ДЕПО-ПРОВЕРА^® (DEPO-PROVERA)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДЕПО-ПРОВЕРА^®

(DEPO-PROVERA^®)

Склад:

діюча речовина: medroxyprogesterone;

1 мл суспензії містить медроксипрогестерону ацетату 150 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80, метилпарагідроксибензоат (E 218), пропілпарагідрокси-бензоат (E 216), макрогол 3350, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Суспензія для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: суспензія білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Гормональні контрацептиви для системного застосування. Гестагени. Код АТХ G03A C06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Медрокcипрогестерону ацетат чинить антиестрогенну, антиандрогенну та антигонадотропну дію.

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини в дорослих жінок

Дослідження, у ході якого порівнювали зміни мінеральної щільності кісткової тканини в жінок, які отримували депо-медроксипрогестерону ацетат (ДМПА) підшкірно (п/ш), та жінок, які отримували ін’єкції медроксипрогестерону ацетату внутрішньом’язово (в/м), продемонструвало схожі рівні втрати мінеральної щільності кісткової тканини у двох групах після двох років лікування. Середні відсоткові значення змін мінеральної щільності кісткової тканини в групі прийому ДМПА п/ш наведені в таблиці 1.

Таблиця 1. Середнє відсоткове значення зміни мінеральної щільності кісткової тканини у дорослих жінок, які застосовували ДМПА, за органами скелетної системи порівняно з початковим рівнем

У ході іншого контрольованого клінічного дослідження з участю дорослих жінок, які застосовували ін’єкції ДМПА в/м протягом періоду до 5 років, було продемонстровано середнє зниження мінеральної щільності кісткової тканини хребта та стегна на 5–6% порівняно з відсутністю значних змін мінеральної щільності кісткової тканини у контрольній групі. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини було більш виражене протягом перших 2-х років застосування та зменшувалося протягом наступних років. У середньому зміни мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта становили -2,9%, -4,1%, -4,9%, -4,9% і -5,4% після 1, 2, 3, 4 і 5 років відповідно. Середні значення зменшення мінеральної щільності кісткової тканини усієї стегнової кістки та її шийки були подібними. Додаткова інформація наведена у таблиці 2.

Після припинення застосування в/м ін’єкцій ДМПА мінеральна щільність кісткової тканини збільшувалася порівняно з початковими значеннями протягом післятерапевтичного періоду. Більш тривале лікування пов’язувалося зі зниженням швидкості відновлення мінеральної щільності кісткової тканини.

У тому ж клінічному дослідженні обмежена кількість жінок, які застосовували ДМПА в/м (внутрішньом’язові ін’єкції депо-медроксипрогестерону ацетату) протягом 5 років, проходили подальше спостереження протягом 2 років після припинення застосування ДМПА в/м. Показник мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) збільшувався в напрямку початкових значень упродовж 2-річного періоду після лікування. Через два роки після припинення ін’єкцій ДМПА середнє значення МЩКТ збільшилось у всіх 3 органах скелетної системи, проте дефіцит зберігався (див. таблицю 2 нижче).

Таблиця 2. Середнє відсоткове значення зміни мінеральної щільності кісткової тканини порівняно з початковим рівнем у дорослих жінок за органами скелетної системи після 5 років проведення терапії медроксипрогестерону ацетатом 150 мг внутрішньом’язово та через 2 роки після припинення застосування або 7 років спостереження (контрольна група)

* Група лікування складалася з жінок, які застосовували в/м ін’єкції ДМПА протягом 5 років, та контрольної групи, що складалася з жінок, які не застосовували засоби гормональної контрацепції протягом цього періоду.

** Група лікування складалася з жінок, які застосовували в/м ін’єкції ДМПА протягом 5 років і проходили подальше спостереження протягом 2 років після закінчення терапії, та контрольної групи, що складалася з жінок, які не застосовували засоби гормональної контрацепції протягом 7 років.

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у дівчат-підлітків (12–18 років)

Результати відкритого нерандомізованого клінічного дослідження в/м ін’єкцій ДМПА (150 мг внутрішньом’язово кожні 12 тижнів протягом періоду до 240 тижнів (4,6 року) та з подальшим післятерапевтичним контролем показників) у дівчат-підлітків (12–18 років) також продемонстрували, що застосування медроксипрогестерону ацетату внутрішньом’язово пов’язане зі значним зниженням мінеральної щільності кісткової тканини відносно початкового рівня. У пацієнток, яким застосовували ≥4 ін’єкцій на 60-тижневий період, середнє зниження мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта становило -2,1% після 240 тижнів (4,6 року); середнє зниження для стегнової кістки та шийки стегна становило -6,4% і -5,4% відповідно (див. таблицю 3). З іншого боку, незіставна група розрізнених пацієнток, які не проходили терапію та мали початкові показники кісткової тканини, що відрізнялися від таких у пацієнток, які застосовували ДМПА, продемонструвала в середньому збільшення мінеральної щільності кісткової тканини через 240 тижнів поперекового відділу хребта, стегнової кістки та шийки стегна, що становило на 6,4%, 1,7% і 1,9% відповідно.

Таблиця 3. Середнє відсоткове значення зміни мінеральної щільності кісткової тканини порівняно з початковим рівнем у дівчат-підлітків, які отримували ≥4 ін’єкцій на 60-тижневий період, за органами скелетної системи

Результати післятерапевтичного подальшого спостереження за дівчатами-підлітками, які у ході дослідження отримали принаймні 1 ін’єкцію ДМПА та у яких принаймні 1 раз вимірювали МЩКТ після припинення застосування ДМПА в/м, надані в таблиці 4. Середня кількість ін’єкцій, отриманих пацієнтами цієї когорти під час лікувальної фази, становила 9. На момент останньої ін’єкції ДМПА відсоткова зміна МЩКТ порівняно з початковим рівнем у цій когорті становила -2,7%, -4,1% та -3,9% у хребті, усьому тазостегновому суглобі та шийці стегнової кістки відповідно. Після припинення ін’єкцій ДМПА в/м середні значення МЩКТ відновилися до початкового рівня: через 1 рік ̶ поперекового відділу хребта, через 4,6 року ̶ всього тазостегновому суглоба та принаймні через 3,4 року ̶ ділянки шийки стегнової кістки. Однак важливо відзначити, що багато пацієнтів достроково вибули з дослідження. Таким чином, ці результати ґрунтуються на даних щодо невеликої кількості пацієнтів, і деякі пацієнти через 240 тижнів все ще мали дефіцит МЩКТ усього тазостегнового суглоба. Більш тривале лікування та паління були асоційовані з повільнішим відновленням (див. таблицю 4).

Таблиця 4. Відсоткове значення зміни мінеральної щільності кісткової тканини порівняно з початковим рівнем у дівчат-підлітків після припинення застосування ДМПА

*Середнє% значення зміни (стандартна помилка середнього) на момент завершення лікування порівняно з початковим рівнем дослідження.

Взаємозв’язок частоти переломів із застосуванням ДМПА в/м (150 мг) у жінок репродуктивного віку

Велике ретроспективне когортне дослідження з використанням даних з бази досліджень загальної лікарської практики (GPRD) включало 41876 жінок, які застосовували ДМПА з метою контрацепції, та містило дані за 6–24 місяці до першого застосування ДМПА та в середньому за період 5,5 року після першої ін’єкції ДМПА. Ризик переломів був вищим загалом у когорті ДМПА у порівнянні з суб’єктами, що не застосовували засіб, як до, так і після застосування ДМПА. Порівнювали ризик переломів у період після першої ін’єкції та період до першої ін’єкції: відносний ризик 1,01 (95% ДІ: 0,92, 1,11), що свідчило про те, що ДМПА не підвищував ризик виникнення переломів кістки.

Максимальний період подальшого спостереження у цьому дослідженні становив 15 років. Тому немає можливості визначити потенційні ефекти ДМПА, що можуть виникнути через більш ніж 15 років подальшого спостереження. Важливо зазначити, що це дослідження не дає змоги визначити, чи впливає ДМПА на частоту виникнення переломів в більш пізньому віці, тобто після менопаузи.

Фармакокінетика.

Парентеральний медроксипрогестерону ацетат — це прогестаційний стероїд довготривалої дії. Довготривала дія відбувається за рахунок повільної абсорбції препарату з місця ін’єкції. Одразу після ін’єкції 150 мг/мл медроксипрогестерону ацетату його рівні у плазмі крові становили 1,7 ± 0,3 нмоль/л. Через 2 тижні рівні становили 6,8 ± 0,8 нмоль/л. Концентрації поверталися до початкових рівнів під кінець 12 тижнів. У разі низьких доз рівні медроксипрогестерону ацетату у плазмі крові вважаються такими, що безпосередньо залежать від застосованої дози. Накопичення в сироватці крові з часом не було продемонстроване. Медроксипрогестерону ацетат виводиться з калом або сечею. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 6 тижнів після однієї внутрішньом’язової ін’єкції. Повідомлялося про щонайменше 11 метаболітів. Усі виводяться з сечею, деякі (проте не всі) — у кон’югованій формі.

Клінічні характеристики.

Показання.

Прогестоген: для контрацепції.

Препарат Депо-Провера^® показаний для довготривалої контрацепції у жінок. Кожна ін’єкція запобігає овуляції і забезпечує контрацепцію протягом щонайменше 12 тижнів (+/- 5 днів). Однак слід враховувати, що відновлення репродуктивної функції (овуляції) може затримуватись на термін до одного року (див. розділ «Особливості застосування»).

Депо-Провера^® є засобом, придатним для застосування жінкам, яких було відповідним чином проінформовано щодо можливості виникнення менструальних розладів і потенційної затримки відновлення повної фертильності.

Препарат Депо-Провера^® можна також застосовувати для короткотривалої контрацепції в таких випадках:

1) для партнерок чоловіків, які перенесли вазектомію, для захисту, доки вазектомія не стане ефективною;

2) жінкам, імунізованим проти краснухи, для запобігання вагітності під час періоду активності вірусу;

3) жінкам, які очікують на стерилізацію.

Діти (12–18 років)

Препарат Депо-Провера^® не призначають для застосування до настання менструального періоду.

Препарат можна застосовувати підліткам, але тільки якщо інші методи контрацепції визнані непридатними або неприйнятними після їх обговорення з пацієнткою.

Доступні дані щодо застосування препарату дівчатами-підлітками (12–18 років) (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо це не стосується втрати мінеральної щільності кісткової тканини, безпека та ефективність застосування препарату Депо-Провера^® для дівчат-підлітків після настання менструального періоду очікуються такими ж, як і для дорослих жінок.

Протипоказання.

Препарат Депо-Провера^® протипоказаний пацієнткам із відомою чутливістю до медроксипрогестерону ацетату або до будь-яких інших компонентів препарату.

Застосування препарату як контрацептива у наведеному нижче дозуванні протипоказане при наявності підтверджених або підозрюваних гормонозалежних злоякісних пухлин молочної залози або статевих органів.

Препарат Депо-Провера^® протипоказаний пацієнткам з наявністю або анамнезом тяжких захворювань печінки, у яких показники функції печінки не повернулися до норми.

При призначенні як монотерапії чи в комбінації з естрогенами препарат Депо-Провера^® не слід застосовувати пацієнткам з патологічною матковою кровотечею, поки не буде з’ясований діагноз і не буде виключена можливість наявності злоякісних пухлин статевих шляхів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Застосування аміноглутетиміду одночасно з препаратом Депо-Провера^® може значно пригнічувати біодоступність останнього.

Про випадки взаємодії з іншими лікарськими засобами повідомлялося рідко (включаючи пероральні антикоагулянти), але причини такої взаємодії не були визначені. Слід взяти до уваги можливість взаємодії у пацієнток, для лікування яких одночасно застосовують інші лікарські засоби.

Кліренс медроксипрогестерону ацетату приблизно дорівнює швидкості печінкового кровообігу. Завдяки цьому факту малоймовірно, що препарати, які індукують ензими печінки, будуть значно впливати на кінетику медроксипрогестерону ацетату. Тому не рекомендується корекція дози для пацієнток, які приймають препарати, відомі своїм впливом на печінкові метаболізуючі ферменти.

Медроксипрогестерону ацетат первинно метаболізується in vitro реакцією гідроксилювання за допомогою CYP3A4. Спеціальних досліджень взаємодії між лікарськими засобами щодо впливу індукторів або інгібіторів CYP3A4 на медроксипрогестерону ацетат не проводилося, а отже, клінічний ефект індукторів або інгібіторів CYP3A4 невідомий.

Особливості застосування.

Обстеження жінок перед початком застосування гормональних контрацептивів (та через регулярні проміжки часу після цього) повинно включати вивчення особистого та сімейного анамнезів кожної жінки. Медичний огляд потрібно проводити з урахуванням цього, а також на підставі протипоказань (розділ «Протипоказання») та застережень (розділ «Особливості застосування») щодо цього засобу. Частота та характер цих обстежень повинні ґрунтуватись на відповідних рекомендаціях та бути адаптованими до потреб кожної окремої жінки, проте мають включати вимірювання кров’яного тиску та, якщо лікар вважатиме за доцільне, обстеження молочних залоз, органів черевної порожнини і малого таза, у тому числі мазок із шийки матки.

Втрата мінеральної щільності кісткової тканини

Застосування ДМПА в/м знижує рівні естрогену в сироватці крові та пов’язується зі значною втратою мінеральної щільності кісткової тканини через відомий вплив недостатності естрогену на систему відновлення кісткової тканини. Втрата кісткової маси збільшується при тривалому застосуванні препарату, проте виявляється, що після припинення застосування препарату мінеральна щільність кісткової тканини збільшується, а також підвищується продукування естрогену в яєчниках.

Втрата мінеральної щільності кісткової тканини являє собою особливу проблему для підлітків та дорослих молодшого віку під час критичного періоду приросту кісткової маси. Невідомо, чи зменшить застосування ДМПА в/м пікову кісткову масу в жінок молодшого віку та чи підвищить ризик переломів у подальшому житті, наприклад після менопаузи.

Дослідження впливу ДМПА в/м на мінеральну щільність кісткової тканини в дівчат-підлітків продемонструвало, що його застосування було пов’язане зі статистично значущим зменшенням мінеральної щільності кісткової тканини порівняно з початковим рівнем. Після припинення застосування ДМПА в/м у дівчат-підлітків повернення середніх значень МЩКТ до початкового рівня потребувало 1,2 року для поперекового відділу хребта, 4,6 року для усього тазостегнового суглоба та принаймні 3,4 року для шийки стегнової кістки. Однак у деяких суб’єктів дослідження значення МЩКТ не повністю повернулися до початкового рівня під час подальшого спостереження, і довгостроковий результат є невідомим в цій групі. Препарат Депо-Провера^® можна застосовувати підліткам, але тільки якщо інші методи контрацепції визнані непридатними або неприйнятними після їх обговорення з пацієнтками.

Велике обсерваційне дослідження переважно дорослих жінок, які застосовують контрацептиви, показало, що застосування ДМПА в/м не підвищувало ризику виникнення переломів кісток. Важливо відзначити, що це дослідження не дає змоги визначити, чи впливає ДМПА на частоту виникнення переломів в більш пізньому віці (див розділ «Фармакодинаміка»).

Для жінок усіх вікових категорій слід ретельно зважити ризики та користь від лікування, якщо їм потрібно застосовувати препарат більше двох років. Зокрема, при наявності значних факторів ризику способу життя та/або медичних факторів ризику, що можуть спричинити остеопороз, для жінок слід розглянути інші засоби контрацепції перед застосуванням препарату Депо-Провера^®.

Значні фактори ризику виникнення остеопорозу включають:

• зловживання алкоголем або паління;
• постійне застосування препаратів, що можуть зменшити кісткову масу, наприклад протисудомних препаратів або кортикостероїдів;
• низький індекс маси тіла або порушення харчування, наприклад нервово-психічна анорексія або булімія;
• попередній перелом у результаті падіння з висоти свого росту;
• остеопороз у сімейному анамнезі.

Додаткову інформацію про зміни мінеральної щільності кісткової тканини як у дорослих, так і в дівчат-підлітків, див. у розділі «Фармакодинаміка». Для здоров’я кісток жінкам будь-якого віку важливо отримувати належну кількість кальцію та вітаміну D (або з добавками, або з відповідною дієтою).

Нерегулярні менструації

Зазвичай застосування препарату Депо-Провера^® спричиняє порушення нормального менструального циклу. Особливості кровотечі включають аменорею (зазнають до 30% жінок протягом перших 3 місяців, частка збільшується до 55% та 68% на 12-му та 24-му місяці відповідно); нерегулярні кровотечі та кровомазання; епізоди довготривалої (більше 10 днів) кровотечі (зазнають до 33% жінок протягом перших 3 місяців застосування, частка зменшується до 12% на 12-му місяці). У поодиноких випадках можливі тяжкі довготривалі кровотечі. Свідчення дають змогу припустити, що довготривалі або тяжкі кровотечі, які потребують лікування, можуть виникнути в 0,5–4 випадках на 100 пацієнто-років застосування. Якщо аномальні кровотечі продовжуються або набувають тяжкої форми, слід провести відповідне обстеження на можливість патології органів у разі необхідності розпочати відповідне лікування. Надмірну або довготривалу кровотечу можна контролювати одночасним застосуванням низької дози естрогену (30 мікрограм) разом з пероральними контрацептивами або замісною терапією естрогеном, наприклад кон’югованим кінським естрогеном (0,625–1,25 мг на добу). У разі необхідності терапію естрогеном слід повторити ще протягом 1–2 циклів. Довготривале супутнє застосування естрогену не рекомендується.

Відновлення репродуктивної функції

Немає свідчень про те, що Депо-Провера^® спричиняє необоротну безплідність. Вагітність виникала на 14-му тижні після попередньої ін’єкції, проте у клінічних дослідженнях середній час відновлення овуляції становив 5,3 місяця після попередньої ін’єкції. Жінкам слід повідомити, що існує імовірність затримки повного відновлення репродуктивної функції після застосування цього засобу незалежно від тривалості застосування, проте 83% жінок можуть очікувати зачаття протягом 12 місяців після першої «пропущеної» ін’єкції (тобто через 15 місяців після останньої проведеної ін’єкції). Середній термін настання зачаття становив 10 місяців (у діапазоні від 4 до 31) після останньої ін’єкції.

Ризик виникнення раку

Довготривалі спостереження контрольованого застосування препарату Депо-Провера^® виявили незначний ризик або відсутність загального збільшення ризику виникнення раку молочної залози і не показали загального збільшення ризику виникнення раку яєчників, печінки або шийки матки; водночас ці спостереження виявили довготривалий захисний ефект, що полягає у зменшенні ризику виникнення раку ендометрія у популяції пацієнток, які застосовували препарат.

Рак молочної залози рідко виникає у жінок віком до 40 років, незалежно від того, користуються вони гормональними контрацептивами чи ні.

Результати деяких епідеміологічних досліджень дають змогу припустити наявність невеликої різниці у ризику виникнення захворюваності між пацієнтками, які ніколи не застосовували цей засіб контрацепції, і тими, які застосовують або нещодавно застосовували його. Будь-яке збільшення ризику для пацієнток, які застосовують або нещодавно застосовували медроксипрогестерону ацетат, невелике порівняно із загальним ризиком виникнення раку молочної залози, особливо серед молодих жінок (див. нижче), і підвищений ризик поступово зникає через 10 років після застосування останньої дози препарату. Тривалість застосування не вважається важливою.

Можлива кількість додаткових випадків виникнення раку молочної залози, діагностованих протягом періоду до 10 років після припинення застосування ін’єкцій прогестогенів*

* На основі застосування протягом 5 років.

Збільшення маси тіла

Існує тенденція до збільшення маси тіла в жінок під час терапії препаратом Депо-Провера^®. Дослідження вказують на те, що протягом перших 1–2 років застосування середнє збільшення маси тіла становило 5–8 фунтів (приблизно 2–4 кг). У жінок після терапії протягом 4–6 років середнє збільшення маси тіла становило 14–16,5 фунта (приблизно 6–7,5 кг). Існують докази, що збільшення маси тіла відбувається в результаті збільшення маси жирової тканини і не є вторинним проявом анаболічного ефекту або затримки рідини.

Анафілаксія

Були отримані звіти про анафілактичні відповіді (анафілактичні реакції, анафілактичний шок, анафілактоїдні реакції).

Тромбоемболічні порушення

Якщо під час застосування препарату Депо-Провера^® в пацієнток виникла легенева емболія, цереброваскулярна хвороба або тромбоз сітківки, препарат не слід застосовувати повторно.

Психічні порушення

Пацієнткам із випадками ендогенної депресії в анамнезі слід знаходитися під ретельним наглядом. Під час терапії препаратом Депо-Провера^® деякі пацієнтки можуть скаржитися на депресію передменструального типу.

Пригнічений настрій і депресія є добре відомими побічними ефектами застосування гормональних контрацептивів (див. розділ «Побічні реакції»). Депресія може ставати серйозною і є відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та суїциду. Жінкам слід рекомендувати звернутися до лікаря у разі виникнення змін настрою та симптомів депресії, у тому числі незабаром після початку лікування.

Утворення абсцесу

Як і для будь-якої внутрішньом’язової ін’єкції, особливо якщо вона була виконана неправильно, існує ризик утворення абсцесу у місці проведення ін’єкції, що може потребувати медичного та/або хірургічного втручання.

Застереження

Наявність в анамнезі або виникнення таких станів потребує особливої уваги та відповідних обстежень: мігрень або незвичний сильний головний біль, гострі порушення зору будь-якого виду, патологічні зміни функції печінки або гормонального балансу.

Пацієнток з тромбоемболічним захворюванням або захворюванням коронарних судин слід ретельно обстежити перед застосуванням препарату Депо-Провера^®.

Зниження толерантності до глюкози може спостерігатися у деяких пацієнток під час лікування прогестогенами. Механізм цього зниження незрозумілий. З цієї причини за пацієнтами, хворими на цукровий діабет, слід ретельно спостерігати під час отримання терапії прогестогенами.

Повідомлялося про поодинокі випадки тромбоемболії при застосуванні препарату Депо-Провера^®, але причинний зв’язок не був встановлений.

Вивчення впливу медроксипрогестерону ацетату на метаболізм ліпідів не виявило чіткої взаємодії. Під час досліджень спостерігалося як збільшення, так і зменшення рівня загального холестерину, тригліцеридів та холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).

Застосування препарату Депо-Провера^® пов’язано зі зменшенням на 15–20% рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності у сироватці крові (ЛПВЩ), що може захистити жінку від кардіоваскулярних порушень. Клінічні наслідки цього спостереження невідомі. До застосування препарату необхідно розглянути можливість підвищеного ризику виникнення ішемічної хвороби серця.

Лікарям необхідно ретельно обміркувати застосування препарату Депо-Провера^® пацієнткам, у яких нещодавно виникла трофобластична хвороба, поки рівні хоріонічного гонадотропіну людини не повернулися до норми.

Лікарі повинні бути проінформовані про те, що необхідно попередити патогістолога про застосування пацієнткою препарату Депо-Провера^®, якщо ендометріальна або ендоцервікальна тканина надається для дослідження.

Застосування препарату Депо-Провера^® може впливати на результати деяких лабораторних тестів, включаючи рівень гонадотропінів (знижений), рівень прогестерону у плазмі крові (знижений), рівень прегнандіолу в сечі (знижений), рівень естрогенів у плазмі крові (знижений), рівень кортизолу в плазмі крові (знижений), тест толерантності до глюкози, тест з метирапоном, функціональні печінкові тести (можуть бути підвищені), тести на функцію щитовидної залози (рівень зв’язування йоду протеїнами може бути підвищеним та рівень поглинання Т3 може зменшуватися). Показники коагулограми для протромбіну (фактор ІІ) і фактори VII, VIII, IX і X можуть зростати.

У зв’язку з тим, що втрата мінеральної щільності кісток може виникнути у жінок будь-якого віку, які тривалий час застосовують ін’єкції препарату Депо-Провера^® (див. розділ «Особливості застосування»), при призначенні цього лікарського засобу необхідно розглянути співвідношення ризик/користь з урахуванням зменшення мінеральної щільності кісток, що відбувається протягом періоду вагітності та/або годування груддю.

Дуже важливо надати потенційним пацієнткам адекватні пояснення стосовно довготривалої дії препарату, можливих побічних ефектів і неможливості негайного усунення наслідків дії кожної ін’єкції, а також докласти усіх зусиль для того, щоб переконатися, що кожна пацієнтка одержала необхідні рекомендації, які дають їй можливість повністю зрозуміти ці пояснення.

Жінок слід поінформувати, що Депо-Провера^® не захищає від інфекцій, які передаються статевим шляхом (ІПСШ), у тому числі від ВІЛ-інфекції (СНІДу). Заходи для забезпечення безпечного сексу, включаючи правильне застосування презервативів в усіх випадках, зменшують ризик передачі ІПСШ, включаючи ВІЛ, через статеві контакти. Переваги різних методів контрацепції та їх ризики необхідно оцінювати індивідуально для кожної жінки.

Інформація про допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Лікарський засіб містить метилпарагідроксибензоат (Е 218) та пропілпарагідроксибензоат (Е 216), що можуть спричинити алергічні реакції (можливо уповільнені), а в окремих випадках — бронхоспазм.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат Депо-Провера^® не слід застосовувати у період вагітності ні для діагностики, ні для лікування. Препарат протипоказаний вагітним жінкам.

Лікарям необхідно перевірити пацієнток на наявність вагітності перед проведенням першої ін’єкції препарату Депо-Провера^®, а також те, чи не було затримане будь-яке наступне застосування ін’єкції понад 89 днів (12 тижнів та 5 днів).

Діти, народжені внаслідок випадкової вагітності, що наставала через 1–2 місяці після ін’єкції препарату Депо-Провера^®, мали вищий ризик народження з низькою масою тіла, що у свою чергу пов’язано з більш високим ризиком неонатальної летальності. Відповідний ризик низький, тому що такі вагітності є рідкісними.

У дітей, які зазнали впливу медроксипрогестерону ацетату in utero та за якими проводили спостереження до підліткового віку, не було відзначено жодного побічного впливу на здоров’я, у тому числі на фізичний, інтелектуальний, статевий або соціальний розвиток.

Медроксипрогестерону ацетат та/або його метаболіти проникають у грудне молоко, але немає даних, які дають змогу вважати, що це становить небезпеку для дитини. Проводилося дослідження немовлят, які зазнали впливу медроксипрогестерону ацетату в період годування грудним молоком, щодо впливу на розвиток і поведінку до пубертатного періоду. Побічні реакції не відзначені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Застосування препарату Депо-Провера^® може спричинити головний біль та запаморочення. При наявності таких ефектів пацієнткам рекомендується уникати керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Щоб упевнитися, що доза, яка застосовується, являє собою однорідну суспензію препарату Депо-Провера^®, суспензію для ін’єкцій слід ретельно збовтати безпосередньо перед застосуванням.

Дози потрібно вводити шляхом глибокої внутрішньом’язової ін’єкції. Слід бути впевненими у тому, що депо-ін’єкція проведена у м’язову тканину, бажано у великий сідничний м’яз, але також можна використати інші м’язи, наприклад дельтоподібний.

Перед проведенням ін’єкції слід очистити місце ін’єкції, використовуючи для цього стандартні методи.

Дорослі

Перша ін’єкція: для забезпечення контрацептивного ефекту протягом першого циклу застосування слід провести ін’єкцію 150 мг препарату внутрішньом’язово протягом перших 5 діб нормального менструального циклу. Якщо ін’єкція була проведена згідно з цією інструкцією, застосування додаткових контрацептивних засобів не потрібне.

Після пологів: для збільшення впевненості, що пацієнтка не є вагітною на час першого застосування препарату, ін’єкцію слід здійснити протягом 5 днів після пологів, якщо жінка не годує груддю.

Існують дані, які вказують на те, що у жінок, які застосовують Депо-Провера^® безпосередньо у післяпологовий період, може виникнути тривала і тяжка кровотеча. З цієї причини у післяпологовий період препарат слід застосовувати з обережністю. Жінок, які вирішили застосовувати препарат безпосередньо після пологів або після переривання вагітності, слід проінформувати про підвищений ризик виникнення тяжкої або тривалої кровотечі. Лікарям потрібно нагадати, що у жінок, які не годують груддю, овуляція може відбуватися вже на 4 тиждень після пологів.

Якщо жінка після пологів буде годувати дитину груддю, першу ін’єкцію слід проводити не раніше ніж через 6 тижнів після пологів, коли ферментативна система новонародженого повніше розвинута. Подальші ін’єкції слід проводити з інтервалами у 12 тижнів.

Подальші дози: слід застосовувати з інтервалом у 12 тижнів, однак якщо ін’єкцію вводити не пізніше ніж через 5 днів після цього часу, додаткові заходи контрацепції (наприклад бар’єрні) не потрібні. (Примітка: для партнерок чоловіків, які перенесли вазектомію, може бути необхідна друга ін’єкція 150 мг препарату внутрішньом’язово через 12 тижнів після першої. Це може бути необхідним для невеликої кількості пацієнток, у партнерів яких кількість сперматозоїдів не впала до нуля). Якщо з будь-якої причини час від проведення попередньої ін’єкції перевищує 89 днів (12 тижнів і 5 днів), перед наступною ін’єкцією слід виключити вагітність, а пацієнтці слід застосовувати додаткові заходи контрацепції (наприклад бар’єрні) протягом 14 днів після проведення цієї наступної ін’єкції.

Пацієнти літнього віку: не застосовується.

Перехід з інших засобів контрацепції

Препарат Депо-Провера^® слід застосовувати так, щоб забезпечити безперервну контрацептивну дію. Для цього слід зважати на механізм дії інших засобів (наприклад, пацієнткам, які переходять з пероральних контрацептивів, слід ввести першу ін’єкцію препарату протягом 7 днів після застосування останньої активної таблетки).

Печінкова недостатність

Вплив захворювання печінки на фармакокінетику препарату Депо-Провера^® невідомий. Оскільки препарат здебільшого виводиться через печінку, його метаболізм може бути слабким у пацієнток з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Ефект захворювання нирок на фармакокінетику препарату Депо-Провера^® невідомий. Жінкам з нирковою недостатністю коригування дози не потрібне, оскільки препарат Депо-Провера^® майже повністю виводиться через метаболізм у печінці.

Діти.

Препарат Депо-Провера^® не призначати для застосування до настання менструального періоду (див. розділ «Показання»).

Доступні дані щодо внутрішньом’язового застосування медроксипрогестерону ацетату дівчатами-підлітками (12–18 років) (див. розділ «Особливості застосування» та розділ «Фармакодинаміка»). Якщо це не стосується втрати мінеральної щільності кісткової тканини, безпека та ефективність застосування препарату Депо-Провера^® для дівчат-підлітків після настання менструального періоду очікуються такими ж, як і для дорослих жінок.

Передозування.

Не вимагаються ніякі спеціальні заходи, окрім припинення терапії.

Побічні реакції.

Під час проведення великого клінічного дослідження з участю понад 4200 жінок, які застосовували препарат Депо-Провера^® протягом 7 років, повідомлялося про наведені нижче побічні ефекти.

Побічні реакції, які виникали найбільш часто (більше ніж у 5% пацієнток): підвищення маси тіла (69%), зниження маси тіла (25%), головний біль (16%), нервозність (11%), біль або дискомфорт у животі (11%), запаморочення (6%), зниження лібідо (6%).

Побічні реакції зазначено за вказаними нижче категоріями частоти:

дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити на підставі наявних даних).

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Рідко: рак молочної залози.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи. Рідко: анемія, розлади з боку системи крові.

Порушення з боку імунної системи. Нечасто: гіперчутливість до препарату. Рідко: анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

Порушення, пов’язані з метаболізмом та харчуванням. Нечасто: підвищення апетиту, зниження апетиту.

Психічні розлади. Дуже часто: нервозність. Часто: депресія, зниження лібідо. Нечасто: безсоння. Рідко: аноргазмія, емоційний розлад, розлад настрою, дратівливість, тривога.

Порушення з боку нервової системи. Дуже часто: головний біль. Часто: запаморочення. Нечасто: судоми, сонливість, парестезія. Рідко: мігрень, параліч, синкопе.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату. Рідко: вертиго.

З боку серцево-судинної системи. Рідко: тахікардія.

Порушення з боку судин. Нечасто: припливи. Рідко: емболія та тромбоз, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт, артеріальна гіпертензія, варикозне розширення вен.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Нечасто: диспное. Рідко: емболія легеневої артерії.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: біль у животі, відчуття дискомфорту в животі. Часто: нудота, здуття живота. Рідко: ректальна кровотеча, шлунково-кишковий розлад.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Нечасто: порушення функції печінки. Рідко: жовтяниця, патологічний рівень печінкових ферментів.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин. Часто: алопеція, акне, висип. Нечасто: гірсутизм, кропив’янка, свербіж, хлоазма. Рідко: набута ліподистрофія*, дерматит, екхімоз, склеродермія, стриї.

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини. Часто: біль у спині, біль у кінцівках. Рідко: артралгія, спазми м’язів, остеопороз, включаючи остеопоротичні переломи.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз. Часто: виділення з піхви, болісність молочних залоз, інфекції сечостатевих шляхів. Нечасто: аномальні маткові кровотечі (нерегулярні, значні, незначні, кровомазання), галакторея, тазовий біль, диспареунія, пригнічення лактації. Рідко: вагініт, аменорея, біль у грудях, маткова кровотеча, менорагія, вульвовагінальна сухість, масталгія, кіста яєчника, передменструальний синдром, ендометріальна гіперплазія, зміни розміру молочних залоз, кров’янисті виділення з сосків, вагінальна кіста, збільшення грудей, відсутність відновлення репродуктивної функції, відчуття симптомів як при вагітності.

Загальні розлади та реакції в місці введення. Часто: набряк/затримка рідини, астенія. Нечасто: біль у грудній клітці. Рідко: пропасниця, підвищена втомлюваність, реакції в місці ін’єкції*, персистенція атрофії/вдавлення/втягнення в місці ін’єкції*, вузли/ущільнення в місці ін’єкції*, біль/болісність у місці ін’єкції*, відчуття спраги, дисфонія, параліч лицевого нерва, припухлість в пахвовій западині.

Результати лабораторних досліджень. Дуже часто: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла. Рідко: зниження щільності кісткової маси, зниження толерантності до глюкози, відхилення показників мазка з шийки матки.

*Побічна реакція, яку було ідентифіковано у післяреєстраційний період.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користі і ризиків, пов’язаних із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до локальної системи звітності.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Упаковка.

По 1 мл суспензії у флаконі або заповненому шприці, по 1 флакону або 1 шприцу в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгія НВ/Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Рейксвег 12, Пуурс, 2870, Бельгія/Rijksweg 12, Puurs, 2870, Belgium.

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить медроксипрогестерону ацетату 500 мг;

1 мл суспензії містить медроксипрогестерону ацетату 150 мг;

допомiжнi речовини: полісорбат 80, метилпарабен (E 218), пропілпарабен (E 216), поліетиленгліколь 3350, натрію хлорид, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Суспензія для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: суспензія білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Гестагени. Код АТХ G03DA02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Медроксипрогестерону ацетат — це синтетичний прогестин, який за своєю структурою нагадує ендогенний гормон прогестерон. Спостерігалася така його фармакологічна дія на ендокринну систему:

• пригнічення синтезу гіпофізарних гонадотропних гормонів (фолікулостимулюючого гормону та лютеїнізуючого гормону);
• зниження рівнів адренокортикотропного гормону та гідрокортизону в крові;
• зниження рівня циркулюючого тестостерону;
• зниження рівнів циркулюючого естрогену (внаслідок пригнічення синтезу фолікулостимулюючого гормону і ферментної індукції редуктази у печінці, що призводить до збільшення кліренсу тестостерону і, як наслідок, до зниження перетворення андрогенів в естрогени).

Усе це призводить до низки фармакологічних ефектів, описаних нижче.

Контрацепція.

Медроксипрогестерону ацетат при його парентеральному застосуванні жінками у рекомендованій дозі пригнічує секрецію гонадотропних гормонів, що, зі свого боку, запобігає дозріванню фолікула та настанню овуляції і спричиняє згущення цервікального слизу, що перешкоджає попаданню сперми в матку.

Гінекологія.

Медроксипрогестерону ацетат при його пероральному або парентеральному застосуванні у рекомендованих дозах жінками з достатнім рівнем ендогенного естрогену призводить до перетворення проліферативного ендометрія у секреторний. Відмічено його андрогенні та анаболічні ефекти, але очевидно, що цей лікарський засіб не має значної естрогенної активності. Тоді як при парентеральному застосуванні медроксипрогестерону ацетат пригнічує утворення гонадотропних гормонів, що, зі свого боку, запобігає дозріванню фолікула та настанню овуляції. Доступні на сьогоднішній день дані свідчать про те, що цього не відбувається при щоденному одноразовому прийомі звичайної рекомендованої пероральної добової дози.

Онкологія.

Медроксипрогестерону ацетат має протипухлинну активність. При застосуванні пацієнтами медроксипрогестерону ацетату у високих дозах (за допомогою перорального або внутрішньом’язового шляху введення), він є ефективним при паліативному лікуванні злоякісних гормонозалежних новоутворень.

Клінічні дослідження.

• Дослідження мінеральної щільності кісткової тканини.

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у дорослих жінок.

У ході нерандомізованого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дані дорослих жінок, які отримували ін’єкції препарату Депо-Провера^® (внутрішньом’язово у дозі 150 мг) з метою контрацепції протягом періоду до 5 років, з відповідними даними жінок, які не застосовували методи гормональної контрацепції, 42 учасниці, які застосовували ін’єкції препарату Депо-Провера^®, завершили 5 років лікування та надали результати щонайменше одного вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини протягом подальшого періоду спостереження після припинення застосування препарату Депо-Провера^®. Серед учасниць, які застосовували Депо-Провера^®, зниження мінеральної щільності кісткової тканини спостерігалося протягом перших двох років застосування, у наступні роки зниження було незначним. Через 1, 2, 3, 4 і 5 років застосування середні значення змін мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта становили відповідно -2,86%, -4,11%, -4,89%, -4,93% і -5,38%. Середнє зменшення мінеральної щільності кісткової тканини стегна у цілому та шийки стегна було приблизно однаковим. У жінок контрольної групи не спостерігалося значних змін мінеральної щільності кісткової тканини протягом того ж періоду часу.

Відновлення мінеральної щільності кісткової тканини після припинення лікування у дорослих жінок.

У тому ж дослідженні спостерігалося часткове відновлення мінеральної щільності кісткової тканини до показників початкового рівня протягом 2-річного періоду після завершення застосування ін’єкцій препарату Депо-Провера^® (внутрішньом’язово у дозі 150 мг).

Після 5 років лікування із застосуванням ін’єкцій препарату Депо-Провера^® (внутрішньом’язово у дозі 150 мг) у порівнянні з початковим рівнем середній відсоток змін мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна склав -5,4%, -5,2% та -6,1% відповідно. В той час, відповідні показники у жінок контрольної групи, які не одержували лікування протягом того самого проміжку часу, показали середні відхилення від початкового рівня +/- 0,5% або менше у тих самих відділах скелету. Через два роки після припинення застосування ін’єкцій препарату Депо-Провера^® середні показники мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна підвищилися у всіх трьох ділянках скелету, але недостатність зберігалася: -3,1%, -1,3% та -5,4% відповідно. У той самий проміжок часу у жінок контрольної групи спостерігалися такі середні зміни показника мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна у порівнянні з початковим рівнем 0,5%, 0,9% та -0,1% відповідно.

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у дівчаток-підлітків (12–18 років).

Ефект застосування препарату Депо-Провера^® (внутрішньом’язово у дозі 150 мг) на мінеральну щільність кісткової тканини оцінювали протягом 240 тижнів (4,6 роки) у відкритому непорівняльному клінічному дослідженні за участю 159 дівчаток-підлітків (віком 12–18 років), які були відібрані для лікування препаратом Депо-Провера^®; 114 з 159 учасниць застосовували препарат Депо-Провера^® постійно (4 ін’єкції протягом кожного 60-тижневого періоду) та вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини було проведене на 60 тижні. Мінеральна щільність кісткової тканини знижувалась протягом перших 2 років застосування та з незначними змінами протягом наступних років. Після 60 тижнів застосування препарату Депо-Провера^® середній відсоток змін мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна у порівнянні з початковим рівнем склав -2,5%, -2,8% та -3,0% відповідно. Всього 73 учасниці продовжили застосування препарату Депо-Провера^® протягом 120 тижнів; середній відсоток змін мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна у порівнянні з початковим рівнем склав -2,7%, -5,4% та -5,3% відповідно. Всього 28 учасниць продовжили застосування препарату Депо-Провера^® протягом 240 тижнів; середній відсоток змін мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна у порівнянні з початковим рівнем склав -2,1%, -6,4% та -5,4% відповідно.

Відновлення мінеральної щільності кісткової тканини після припинення лікування у підлітків.

У тому ж самому дослідженні 98 підлітків-учасниць отримали щонайменше 1 ін’єкцію препарату Депо-Провера^® та надали результат щонайменше одного вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини протягом подальшого періоду спостереження після припинення застосування препарату Депо-Провера^®, за умови лікування препаратом Депо-Провера^® протягом періоду до 240 тижнів (еквівалент 20 ін’єкцій препарату Депо-Провера^®) та протягом подальшого періоду спостереження після завершення лікування до 240 тижнів після введення останньої ін’єкції препарату Депо-Провера^®. Медіана кількості ін’єкцій, отриманих протягом фази лікування, складала 9. На момент введення останньої ін’єкції препарату Депо-Провера^® відсоток змін мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна у порівнянні з початковим рівнем склав -2,7%, -4,1% та -3,9% відповідно. З часом ці середні показники недостатності мінеральної щільності кісткової тканини повністю відновилися після припинення застосування препарату Депо-Провера^®. Для повного відновлення поперекового відділу хребта знадобився 1 рік, для тазостегнового суглоба —

4,6 роки, шийки стегна — 3,4 роки. Із більш повільним відновленням пов’язували довшу тривалість лікування та паління (Див. розділ «Особливості застосування»).

Частота випадків переломів у жінок при застосуванні препарату Депо-Провера^® для ін’єкцій (150 мг в/м) або без застосування препарату жінками репродуктивного віку.

У Великій Британії було проведено ретроспективне когортне дослідження за участю 312 395 жінок, які користуються засобами контрацепції. Метою дослідження було оцінити зв’язок між ін’єкціями препарату Депо-Провера^® та частотою випадків переломів. Частоту випадків переломів порівнювали до та після початку застосування препарату Депо-Провера^®, а також між тими жінками, які застосовували препарат Депо-Провера^®, і тими, які застосовували інші методи контрацепції при відсутності підтвердженого застосування препарату Депо-Провера^®. Серед жінок, які застосовували препарат Депо-Провера^®, використання препарату не пов’язували з підвищенням ризику виникнення переломів (співвідношення числа випадків = 1,01, 95% ДІ (довірчий інтервал) 0,92–1,11, у порівнянні з періодом спостереження до 2 років, що передував застосуванню препарату Депо-Провера^®). Однак, жінки, які застосовували препарат Депо-Провера^®, мали більшу кількість переломів у порівнянні з тими, які не застосовували даний препарат, як після першого застосування зазначеного контрацептиву (співвідношення числа випадків = 1,23, 95% ДІ 1,16–1,30), також і до нього (співвідношення числа випадків = 1,28, 95% ДІ 1,07–1,53).

Окрім того, переломи специфічних ділянок кісток, які є характерними для остеопоротичних переломів (хребет, стегно, таз), не були більш частими у жінок, які застосовували Депо-Провера^®, у порівнянні з тими жінками, які не застосовували даний препарат (співвідношення числа випадків = 0,95, 95% ДІ 0,74–1,23), також не було виявлено жодних доказів того, що більш тривале застосування препарату Депо-Провера^® (протягом 2 років або довше) спричиняє більш високий ризик переломів у порівнянні із застосуванням протягом періоду менше ніж 2 роки.

Дані демонструють, що жінки, які застосовують препарат Депо-Провера^®, мають завідомо різні профілі ризику розвитку переломів у порівнянні з тими жінками, які не застосовують даний препарат, з причин, які не пов’язані із застосуванням препарату Депо-Провера^®.

Максимальний період спостереження у цьому дослідженні становив 15 років, таким чином, можливі ефекти препарату Депо-Провера^®, що можуть виходити за межі 15 років періоду спостереження, не можуть бути встановлені.

• Дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок».

Дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» з вивчення комбінованих кон’югованих естрогенів (0,625 мг)/медроксипрогестерону ацетату (2,5 мг) для оцінки ризиків і переваг цієї комбінованої терапії порівняно з плацебо щодо запобігання розвитку певних хронічних захворювань проводилося за участю 16608 жінок у періоді постменопаузи віком 50–79 років з інтактною маткою на вихідному рівні. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку ішемічної хвороби серця (нелетальний інфаркт міокарда і летальний наслідок, пов’язаний з ішемічною хворобою серця), а інвазивний рак молочної залози розглядався як первинний небажаний наслідок. Дослідження припинили достроково у періоді подальшого спостереження, який у середньому становив 5,2 року (запланована тривалість 8,5 року), оскільки, відповідно до заздалегідь встановленого критерію припинення дослідження, підвищений ризик розвитку раку молочної залози і серцево-судинних подій переважив зазначену користь, включену до «загального показника» (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія кон’югованими естрогенами/медроксипрогестерону ацетатом спричиняла значне зменшення частоти переломів внаслідок остеопорозу (23%) і загальної частоти переломів (24%).

• Дослідження «Мільйон жінок».

Дослідження «Мільйон жінок» було проспективним когортним дослідженням, яке проводилося у Великобританії за участю 1 084 110 жінок віком 50–64 роки, з яких 828 923 через якийсь час після настання менопаузи були включені до основного аналізу ризику розвитку раку молочної залози у зв’язку з проведенням гормональної терапії. У цілому 50% досліджуваної популяції у певний момент часу застосовували гормональну терапію. Жінки, які отримували гормональну терапію на вихідному рівні, застосовували лікарські засоби, що містили лише естроген (41%) або комбінацію естрогену та прогестину (50%). Середня тривалість періоду подальшого спостереження становила 2,6 року для аналізу частоти розвитку раку і 4,1 року для аналізу смертності (див. розділ «Особливості застосування»).

• Дослідження «Серце та замісна терапія естрогеном/прогестином» (Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies)

Дослідження впливу замісної терапії естрогеном/прогестином на серце (дослідження HERS і HERS II) являли собою 2 рандомізованих проспективних дослідження з вторинної профілактики, які вивчали довготривалі ефекти пероральної безперервної комбінованої терапії кон’югованими естрогенами/медроксипрогестерону ацетатом (0,625 мг кон’югованих естрогенів і 2,5 мг медроксипрогестерону ацетату) у жінок з ішемічною хворобою серця в період постменопаузи (див. розділ «Особливості застосування»). У це дослідження було включено 2763 жінки з інтактною маткою з середнім віком 66,7 року у періоді постменопаузи. Середня тривалість періоду подальшого спостереження становила 4,1 року для дослідження HERS і 2,7 року додатково (усього 6,8 року) для дослідження HERS ІІ (див. розділ «Особливості застосування»).

• Дослідження пам’яті у рамках «Ініціативи щодо здоров’я жінок».

Дослідження пам’яті у рамках «Ініціативи щодо здоров’я жінок», яке було піддослідженням «Ініціативи щодо здоров’я жінок», включало 4532 переважно здорових жінки віком від 65 до 79 років у періоді постменопаузи та оцінювало вплив терапії кон’югованими естрогенами/медроксипрогестерону ацетатом (0,625 мг кон’югованих естрогенів і 2,5 мг медроксипрогестерону ацетату) або лише кон’югованими естрогенами (0,625 мг) на частоту можливого розвитку деменції порівняно з плацебо. Середня тривалість періоду подальшого спостереження становила 4,05 року для групи застосування кон’югованих естрогенів/медроксипрогестерону ацетату (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після внутрішньом’язового введення медроксипрогестерону ацетат повільно вивільняється, що забезпечує низькі, але постійні рівні в крові. Одразу після внутрішньом’язового введення медроксипрогестерону ацетату в дозі 150 мг/мл його рівні в плазмі крові становили 1,7±0,3 нмоль/л. Через 2 тижні ці рівні становили 6,8 ± 0,8 нмоль/л. Після внутрішньом’язового введення середній час досягнення пікової концентрації становив приблизно 4–20 діб. Концентрація медроксипрогестерону ацетату в сироватці крові поступово знижується і залишається на відносно постійному рівні (приблизно 1 нг/мл) впродовж 2–3 місяців. Рівні лікарського засобу в крові можуть визначатися протягом 7–9 місяців після внутрішньом’язового введення препарату.

Розподіл. Медроксипрогестерону ацетат приблизно на 90–95% зв’язується з білком. Об’єм розподілу становить 20±3 літри. Медроксипрогестерону ацетат проникає крізь гематоенцефалічний і плацентарний бар’єри (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). У грудному молоці жінок, які годували груддю і отримували внутрішньом’язові ін’єкції медроксипрогестерону ацетату в дозі 150 мг, визначалися низькі рівні медроксипрогестерону ацетату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Біотрансформація. Медроксипрогестерону ацетат метаболізується в печінці.

Виведення. Період напіввиведення після одноразового внутрішньом’язового введення препарату становить приблизно 6 тижнів. Медроксипрогестерону ацетат переважно виводиться з калом шляхом біліарної секреції. Близько 30% внутрішньом’язово введеної дози виводиться з сечею через 4 доби.

Клінічні характеристики.

Показання.

Контрацепція.

Гінекологія:

• лікування ендометріозу;
• лікування вазомоторних симптомів у період менопаузи.

Онкологія:

• рецидивуючий та/або метастатичний рак молочної залози;
• рецидивуючий та/або метастатичний рак ендометрія;
• рецидивуючий та/або метастатичний рак нирок;
• метастатичний рак передміхурової залози.

Протипоказання.

Застосування медроксипрогестерону ацетату протипоказано пацієнтам з такими станами:

• встановлена або ймовірна вагітність;
• недіагностована вагінальна кровотеча;
• тяжке порушення функції печінки;
• відома гіперчутливість до діючої речовини (медроксипрогестерону ацетату) або інших компонентів лікарського засобу.
• активний тромбофлебіт, тромбоемболічні розлади наявні на даний час або в анамнезі, цереброваскулярне захворювання.

Додаткове протипоказання при застосуванні препарату в гінекології:

• відоме або підозрюване злоякісне новоутворення молочної залози;

Додаткове протипоказання при застосуванні препарату з метою контрацепції:

• відоме або підозрюване гормонозалежне злоякісне новоутворення молочної залози або статевих органів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Аміноглютетимід при його одночасному застосуванні з високими дозами медроксипрогестерону ацетату перорально може значно знижувати концентрації медроксипрогестерону ацетату в сироватці крові. Пацієнтів, які приймають високі дози медроксипрогестерону ацетату перорально, слід попередити про можливість зниження його ефективності при одночасному застосуванні аміноглютетиміду.

Медроксипрогестерону ацетат може потенціювати або зменшувати ефекти похідних кумарину. Медроксипрогестерону ацетат є антагоністом антикоагулянтної активності феніндіону.

Медроксипрогестерону ацетат в умовах in vitro метаболізується переважно шляхом гідроксилювання за допомогою CYP3A4. Досліджень специфічної взаємодії з іншими лікарськими засобами для оцінки клінічних ефектів індукторів або інгібіторів CYP3A4 на медроксипрогестерону ацетат не проводилися, тому клінічні ефекти індукторів або інгібіторів CYP3A4 невідомі.

Особливості застосування.

У разі неочікуваної вагінальної кровотечі під час терапії медроксипрогестерону ацетатом слід визначити причину кровотечі.

Застосування медроксипрогестерону ацетату може призвести до деякої затримки рідини в організмі, тому застосовувати препарат пацієнтам із супутніми захворюваннями, що можуть загостритись внаслідок такої затримки рідини, слід з обережністю.

Під час застосування медроксипрогестерону ацетату слід уважно спостерігати за станом пацієнтів, які в минулому отримували лікування з приводу клінічної депресії.

Застосування медроксипрогестерону ацетату у деяких пацієнтів супроводжується зниженням толерантності до глюкози, тому протягом застосування препарату необхідно уважно спостерігати за станом пацієнтів з цукровим діабетом.

При направленні зразків ендометріальної або ендоцервікальної тканини на дослідження слід попередити лаборанта про те, що пацієнт застосовував медроксипрогестерону ацетат.

Лікаря/лаборанта необхідно повідомити, що застосування медроксипрогестерону ацетату може призвести до зниження рівня таких ендокринних біомаркерів:

• cтероїдів у плазмі крові/сечі (наприклад кортизолу, естрогену, прегнанедіолу, прогестерону, тестостерону);
• гонадотропних гормонів у плазмі крові/сечі (наприклад лютеїнізуючого гормону та фолікулостимулюючого гормону);
• глобуліну, що зв’язує статеві гормони.

При раптовій частковій або повній втраті зору або раптовій появі проптозу, диплопії чи мігрені не слід застосовувати препарат повторно до проведення огляду пацієнта. Якщо під час огляду будуть виявлені ураження судин сітківки ока або набряк диска зорового нерва, застосування препарату слід припинити.

Хоча не встановлено, що застосування медроксипрогестерону ацетату спричиняє розвиток тромботичних або тромбоемболічних ускладнень, не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам з венозною тромбоемболією в анамнезі. Слід припинити застосування медроксипрогестерону ацетату у разі розвитку венозної тромбоемболії під час його застосування.

Контрацепція/ендометріоз.

Втрата мінеральної щільності кісткової тканини.

Оскільки у період пременопаузи в жінок, які застосовують препарат Депо-Провера^® тривалий час (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»), може спостерігатися втрата мінеральної щільності кісткової тканини, слід розглянути можливість проведення оцінки співвідношення ризик/користь, яка також включає оцінку втрати мінеральної щільності кісткової тканини, що спостерігається під час вагітності та/або в період годування груддю.

Застосування ін’єкцій медроксипрогестерону ацетату зменшує рівень естрогенів у сироватці крові у жінок у пременопаузі та пов’язане зі статистично значущою втратою мінеральної щільності кісткової тканини внаслідок пристосування метаболізму цієї тканини до зниженого рівня естрогенів. При збільшенні тривалості застосування препарату втрата кісткової тканини може бути більшою та може бути не повністю оборотною у деяких жінок.

Невідомо, чи використання ін’єкцій препарату Депо-Провера^® в пубертатному періоді та в підлітковому віці, критичному періоді для нарощування кісток, знижуватиме пікову кісткову масу. Як у дорослих жінок, так і у дівчат-підлітків зниження мінеральної щільності кісткової тканини під час лікування є в значній мірі зворотним після припинення ін’єкцій препарату та посилення вироблення естрогену в яєчниках. Після припинення ін’єкцій препарату Депо-Провера^® у підлітків повне відновлення мінеральної щільності кісткової тканини триває 1 рік для поперекового відділу хребта, 4,6 років для тазостегнового суглобу та 3,4 роки для шийки стегнової кістки (див. розділ «Фармакодинаміка»).

За мінеральною щільністю кісткової тканини у дорослих спостерігали протягом 2 років після припинення ін’єкцій препарату Депо-Провера^®, і було відмічене часткове відновлення середньої мінеральної щільності кісткової тканини тазостегнового суглобу, шийки стегнової кістки та поперекового відділу хребта (див. розділ «Фармакодинаміка»). Масштабне обсерваційне дослідження жінок які використовували контрацептиви показало, що ін’єкції препарату Депо-Провера^® не впливають на ризик остеопоротичних або неостеопоротичних переломів у жінок (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у дорослих жінок після 6 місяців лікування ендометріозу.

У ході 2 клінічних досліджень за участю 573 дорослих жінок з ендометріозом порівнювали вплив на мінеральну щільність кісткової тканини 6-місячного застосування медроксипрогестерону ацетату підшкірно з впливом 6-місячного застосування лейпроліду. Після закінчення лікування за пацієнтками далі спостерігали протягом наступних 12 місяців.

Частка пацієнток зі зниженням мінеральної щільності кісткової тканини на рівні 5% або вище була статистично значущо більшою у групі застосування лейпроліду порівняно з групою застосування медроксипрогестерону ацетату підшкірно у кожному часовому відрізку (див. табл. 1).

Таблиця 1. Частка пацієнток зі зниженням мінеральної щільності кісткової тканини на рівні 5% або вище від вихідного рівня після 6-місячного застосування медроксипрогестерону ацетату підшкірно або лейпроліду та через 6 місяців після припинення лікування (дослідження 268 та 270, об’єднані).

Показник мінеральної щільності кісткової тканиниМедроксипрогестерону ацетат підшкірно

n/N* (%)Лейпролід

n/N* (%)p-значення**

* n — кількість пацієнток зі зменшенням мінеральної щільності кісткової тканини на рівні ³ 5%; N — загальна кількість пацієнток.

** хі-квадрат.

За результатами аналізу співвідношення ризик/користь застосування ін’єкцій медроксипрогестерону ацетату слід розглянути можливість застосування інших методів контролю народжуваності або лікування ендометрія жінкам, які мають наступні фактори ризику розвитку остеопорозу:

• хронічне вживання алкоголю та/або паління;
• хронічне застосування лікарських засобів, що можуть зменшувати кісткову масу, таких як протисудомні засоби або кортикостероїди;
• низький індекс маси тіла або харчові розлади, наприклад нервова анорексія або булімія;
• захворювання, пов’язане з порушенням метаболізму кісткової тканини;
• численні випадки остеопорозу в сімейному анамнезі.

Усім пацієнткам рекомендується вживати кальцій і вітамін D у достатній кількості.

Контрацепція.

У більшості жінок, які застосовують суспензію медроксипрогестерону ацетату для ін’єкцій, спостерігаються порушення характеру менструальної кровотечі (наприклад нерегулярні або непрогнозовані кровотечі/кровомазання, рідко — інтенсивні або тривалі кровотечі). При продовженні застосування суспензії медроксипрогестерону ацетату для ін’єкцій у все меншої кількості жінок спостерігаються нерегулярні кровотечі та у все більшої кількості жінок — аменорея.

У рамках довготривалого спостереження типу випадок-контроль при застосуванні суспензії медроксипрогестерону ацетату для ін’єкцій відмічалося незначне підвищення або відсутність підвищення загального ризику розвитку раку молочної залози і відсутність підвищення загального ризику розвитку раку яєчників, печінки або шийки матки, а також тривалий захисний ефект — зниження ризику розвитку раку ендометрія.

Суспензія медроксипрогестерону ацетату для внутрішньом’язових ін’єкцій має тривалий контрацептивний ефект. Медіана періоду контрацепції після останньої ін’єкції препарату для тих, хто завагітнів, становить 10 місяців з діапазоном 4–31 місяць і не залежить від тривалості застосування.

Під час лікування медроксипрогестерону ацетатом жінки були схильні до збільшення маси тіла.

У разі розвитку жовтяниці слід розглянути можливість не застосовувати повторно даний лікарський засіб.

Пацієнток необхідно проінформувати про те, що суспензія медроксипрогестерону ацетату не захищає від ВІЛ-інфекції (СНІДу) або інших захворювань, що передаються статевим шляхом.

Гінекологія.

Лікування вазомоторних симптомів у період менопаузи/Протидія ендометріальним ефектам естрогену в жінок у період менопаузи, які лікуються естрогеном (гормональна терапія)

Інші дози пероральних кон’югованих естрогенів з медроксипрогестерону ацетатом та інші комбінації і лікарські форми при проведенні гормональної терапії (ГТ) не досліджувались у ході клінічного дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» (див. розділ «Фармакологічні властивості») і, за відсутності порівнянних даних, такі ризики слід оцінювати як подібні.

Рак молочної залози.

Під час декількох епідеміологічних досліджень у жінок, які отримували ін’єкції депо-прогестогенів, не спостерігалося підвищення загального ризику розвитку раку молочної залози порівняно з жінками, які їх не отримували. Однак у жінок, які на цей час отримували ін’єкції депо-прогестогенів або отримували їх лише кілька років тому, спостерігалося підвищення відносного ризику (наприклад 2,0 у рамках одного дослідження). Ґрунтуючись на цих даних, неможливо зробити висновок, чи є підвищення частоти діагностування раку молочної залози у жінок, які у цей час отримують таке лікування, наслідком більш уважного спостереження за такими жінками, біологічного ефекту ін’єкційних прогестогенів або комбінації цих факторів.

Серцево-судинні розлади.

Естрогени у комбінації з прогестинами або без них не слід застосовувати для профілактики серцево-судинних захворювань. У рамках декількох рандомізованих проспективних досліджень довготривалих ефектів (див. розділ «Спосіб застосування та дози») комбінованих схем лікування естрогеном/прогестином у жінок у період постменопаузи повідомлялося про підвищення ризику розвитку серцево-судинних подій, таких як інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, інсульт і венозна тромбоемболія.

— Захворювання коронарних артерій.

Рандомізовані контрольовані дослідження не свідчать про вигоду безперервного комбінованого застосування кон’югованого естрогену і медроксипрогестерону ацетату для серцево-судинної системи. 2 великі клінічні дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» з вивчення кон’югованих естрогенів і медроксипрогестерону ацетату і дослідження впливу замісної терапії естрогеном/прогестином на серце (див. розділ «Фармакодинаміка») продемонстрували можливість підвищення ризику розвитку серцево-судинних захворювань у перший рік лікування і відсутність загальних переваг цієї терапії.

У рамках дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» з вивчення кон’югованих естрогенів і медроксипрогестерону ацетату у жінок, які застосовували кон’юговані естрогени/медроксипрогестерону ацетат, спостерігалося підвищення ризику розвитку ускладнень ішемічної хвороби серця (які визначалися як нелетальний інфаркт міокарда та смерть, пов’язана з ішемічною хворобою серця) порівняно з жінками, які отримували плацебо (37 порівняно з 30 на 10000 пацієнто-років). Підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії спостерігався у перший рік і зберігався протягом усього періоду спостереження (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

• Інсульт.

У ході клінічного дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» з вивчення кон’югованих естрогенів і медроксипрогестерону ацетату у жінок, які застосовували кон’юговані естрогени/медроксипрогестерону ацетат, спостерігалося підвищення ризику розвитку інсульту порівняно з таким у жінок, які отримували плацебо (29 порівняно з 21 на 10000 пацієнто-років). Підвищений ризик спостерігався у перший рік і зберігався протягом усього періоду спостереження (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

• Венозна тромбоемболія/емболія легеневої артерії.

Гормональна терапія пов’язана з вищим відносним ризиком розвитку венозної тромбоемболії, тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. У ході клінічного дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» з вивчення кон’югованих естрогенів і медроксипрогестерону ацетату у жінок, які застосовували кон’юговані естрогени/медроксипрогестерону ацетат, спостерігалася вдвічі більша частота розвитку венозної тромбоемболії, включаючи тромбоз глибоких вен та емболію легеневої артерії, порівняно з жінками, які отримували плацебо. Підвищений ризик спостерігався у перший рік і зберігався протягом усього періоду спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Деменція.

Дослідження пам’яті у рамках «Ініціативи щодо здоров’я жінок» (див. розділ «Фармакологічні властивості»), яке було додатковим дослідженням «Ініціативи щодо здоров’я жінок» з вивчення кон’югованих естрогенів і медроксипрогестерону ацетату, продемонструвало підвищення ризику можливого розвитку деменції у жінок віком від 65 років у період постменопаузи. Окрім того, застосування кон’югованих естрогенів/медроксипрогестерону ацетату не запобігало розвитку когнітивних порушень легкого ступеня у цих жінок. Не рекомендується застосовувати гормональну терапію для профілактики деменції або когнітивних порушень легкого ступеня жінкам віком від 65 років.

Рак яєчників.

У ході деяких епідеміологічних досліджень поточне застосування лише естрогенів або естрогенів у комбінації з прогестинами жінками в період постменопаузи впродовж п’яти років або більше було пов’язане з підвищеним ризиком розвитку раку яєчників. Застосування лише естрогенів або естрогенів у комбінації з прогестинами у минулому не супроводжувалося підвищенням ризику розвитку раку яєчників. Інші дослідження не продемонстрували наявності значущого зв’язку між цими факторами. У рамках дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» з вивчення кон’югованих естрогенів і медроксипрогестерону ацетату повідомлялося, що естроген у комбінації з прогестином підвищував ризик розвитку раку яєчників, але цей ризик не був статистично значущим. У ході одного дослідження жінки, які отримували замісну гормональну терапію, мали підвищений ризик розвитку летального раку яєчників.

Рекомендації щодо збору анамнезу та медичного огляду.

Перед початком будь-якої гормональної терапії слід зібрати повний медичний і сімейний анамнез. Під час медичних оглядів у рамках підготовки до лікування і періодичних медичних оглядів потрібно приділяти особливу увагу вимірюванню артеріального тиску, обстеженню грудей, живота і органів таза (з цитологічним дослідженням шийки матки).

Після застосування одноразової або багаторазових доз медроксипрогестерону ацетату у вигляді ін’єкцій може спостерігатися тривала ановуляція з аменореєю та/або нерегулярними менструаціями.

Онкологія.

Медроксипрогестерону ацетат може спричиняти розвиток кушингоїдних симптомів.

У деяких пацієнтів, які застосовують медроксипрогестерону ацетат, можливе пригнічення функції надниркових залоз. Медроксипрогестерону ацетат може знижувати рівні адренокортикотропного гормону та гідрокортизону в крові.

Лікаря/персонал лабораторії необхідно проінформувати про те, що, окрім ендокринних біомаркерів, перелік яких надається в розділі «Особливості застосування», застосування медроксипрогестерону ацетату за онкологічними показаннями може також спричиняти розвиток часткової недостатності надниркових залоз (зниження реакції гіпофізарно-адреналової системи) під час проведення проби з метирапоном. Таким чином, оцінку здатності кори надниркових залоз реагувати на адренокортикотропний гормон слід провести до застосування метирапону.

Після застосування одноразової або багаторазових доз медроксипрогестерону ацетату у вигляді ін’єкцій може спостерігатися тривала ановуляція з аменореєю та/або нерегулярними менструаціями.

Зниження мінеральної щільності кісткової тканини.

Досліджень впливу на мінеральну щільність кісткової тканини пероральних форм медроксипрогестерону ацетату або парентеральних форм медроксипрогестерону ацетату у високих дозах (наприклад при застосуванні за онкологічними показаннями) не проводилося. Проведення оцінки мінеральної щільності кісткової тканини може бути доцільним у деяких пацієнтів, які застосовують медроксипрогестерону ацетат впродовж тривалого часу (див. вище «Втрата мінеральної щільності кісткової тканини»).

Інформація про допоміжні речовини.

У 1 мл препарату Депо-Провера^® міститься менше 1 ммоль натрію (23 мг) — по суті, це препарат, який не містить натрію.

Препарат Депо-Провера^® містить допоміжні речовини пропілпарагідроксибензоат і метилпарагідроксибензоат, що можуть викликати легке подразнення шкіри, очей і слизових оболонок.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Медроксипрогестерону ацетат протипоказаний вагітним жінкам.

Деякі повідомлення дають змогу припустити за певних умов наявність зв’язку між експозицією прогестагенів у матці в першому триместрі вагітності та патологією статевих органів у плода.

Діти, народжені в результаті незапланованих вагітностей, що настали через 1–2 місяці після ін’єкції медроксипрогестерону ацетату, можуть мати підвищений ризик народження з низькою масою тіла, що, в свою чергу, пов’язане з підвищеним ризиком летального наслідку в неонатальному періоді. Такий ризик є низьким, оскільки вагітність під час застосування медроксипрогестерону ацетату настає нечасто. Повна інформація стосовно інших лікарських форм медроксипрогестерону ацетату відсутня.

Якщо пацієнтка завагітніла під час застосування цього лікарського засобу, її слід проінформувати про існування можливої загрози для плода.

Застосування у період годування груддю.

Медроксипрогестерону ацетат і його метаболіти проникають у грудне молоко. Докази на користь того, що це може становити будь-яку загрозу для немовляти, відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Системного вивчення впливу медроксипрогестерону ацетату на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами не проводилося.

Спосіб застосування та дози.

 

Перед застосуванням суспензію для ін’єкцій необхідно добре збовтати.

Контрацепція.

Безпосередньо перед застосуванням суспензію для внутрішньом’язової ін’єкції слід енергійно збовтати, щоб забезпечити введення дози препарату у вигляді однорідної суспензії.

• Внутрішньом’язове застосування.

Рекомендована доза суспензії для ін’єкцій становить 150 мг 1 раз на 3 місяці (12–13 тижнів). Препарат вводять внутрішньом’язово у сідничний або дельтоподібний м’яз. Суспензія для внутрішньом’язового введення не призначена для підшкірного введення.

• Перша ін’єкція.

Початкову внутрішньом’язову ін’єкцію слід здійснювати протягом перших 5 днів після початку звичайного менструального циклу, протягом перших 5 днів після пологів, якщо пацієнтка не годує дитину груддю; якщо пацієнтка годує дитину груддю — через 6 тижнів після пологів або пізніше.

• Друга та наступні ін’єкції.

Якщо інтервал між внутрішньом’язовими ін’єкціями становить більше 13 тижнів, слід виключити можливість вагітності перед здійсненням наступної внутрішньом’язової ін’єкції.

• Перехід з інших методів контрацепції.

При переході з інших методів контрацепції внутрішньом’язову ін’єкцію препарату слід здійснювати таким чином, щоб забезпечити безперервну контрацепцію на основі механізму дії обох методів (наприклад пацієнтам, які переходять з пероральних контрацептивів, слід зробити першу ін’єкцію препарату протягом 7 днів після прийому останньої таблетки з активною речовиною).

Гінекологія.

У разі комбінованої естроген/прогестинової терапії для лікування жінок у постменопаузному періоді препарат слід застосовувати у найменшій ефективній дозі та протягом якомога коротшого періоду відповідно до мети лікування та ризиків для здоров’я окремої пацієнтки; слід періодично проводити оцінку доцільності такої терапії.

Рекомендується проводити періодичні обстеження, що за частотою та характером повинні бути підібрані для кожної жінки індивідуально.

Не рекомендується додавати прогестин у схему лікування жінкам без інтактної матки, за винятком випадків, коли попередньо був діагностований ендометріоз.

Ендометріоз.

Ін’єкції препарату застосовують внутрішньом’язово у дозі 50 мг 1 раз на тиждень або у дозі 100 мг 1 раз на 2 тижні протягом щонайменше 6 місяців.

Вазомоторні симптоми у період менопаузи.

Ін’єкції препарату застосовують внутрішньом’язово у дозі 150 мг кожні 12 тижнів.

Онкологія.

• Рецидивуючий та/або метастатичний рак молочної залози.

Початкова доза медроксипрогестерону ацетату становить 500–1000 мг на добу внутрішньом’язово протягом 28 днів. Після цього пацієнтку слід перевести на підтримуючий графік застосування дози 500 мг двічі на тиждень доти, доки спостерігається відповідь на лікування.

• Рецидивуючий та/або метастатичний рак ендометрія або нирок.

Рекомендована початкова доза препарату становить 400–1000 мг на тиждень внутрішньом’язово. Якщо протягом декількох тижнів або місяців спостерігається покращення і захворювання стабілізувалося, підтримування покращення може бути можливим при застосуванні меншої дози, що становить 400 мг 1 раз на місяць.

• Метастатичний рак передміхурової залози.

Початкова доза препарату становить 500 мг внутрішньом’язово двічі на тиждень протягом 3 місяців. Підтримуюча доза препарату становить 500 мг 1 раз на тиждень.

Печінкова недостатність.

Не проводилося жодних клінічних досліджень з оцінювання впливу захворювань печінки на фармакокінетику медроксипрогестерону ацетату. Однак слід враховувати, що медроксипрогестерону ацетат майже повністю виводиться печінкою, а стероїдні гормони можуть погано метаболізуватися у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Ниркова недостатність.

Не проводилося жодних клінічних досліджень з оцінювання впливу захворювань нирок на фармакокінетику медроксипрогестерону ацетату. Однак, оскільки медроксипрогестерону ацетат майже повністю виводиться печінкою, пацієнтам з нирковою недостатністю немає необхідності коригувати дози препарату.

Діти.

Препарат Депо-Провера^® не показаний для застосування до настання менструального періоду. Доступні дані досліджень у дівчаток-підлітків (12–18 років) (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»). Безпека та ефективність препарату Депо-Провера^® у дівчаток-підлітків у постменархальному періоді очікуються такими ж, як і в дорослих жінок.

Передозування.

Лікування передозування має бути симптоматичним і підтримуючим.

Побічні реакції.

Дуже часто: ≥ 1/10, часто: від ≥1/100 до < 1/10, нечасто: від ≥1/1000 до < 1/100, рідко: від ≥1/10000 до < 1/1000, невідомо (не можна оцінити з доступних даних).

Контрацепція.

Нижче наведено перелік небажаних побічних реакцій, які спостерігалися у клінічних дослідженнях, що включали понад 4200 жінок, які застосовували препарат Депо-Провера^® з метою контрацепції протягом періоду до 7 років. Реакції наведені залежно від частоти виникнення. Найчастіше (> 5%) повідомлялося про такі небажані побічні реакції, як збільшення маси тіла (69%), зменшення маси тіла (25%), головний біль (16%), нервозність (11%), біль чи відчуття дискомфорту в животі (11%), запаморочення (6%) та зниження лібідо (6%).

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Рідко: рак молочної залози.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи. Рідко: анемія, розлади з боку системи крові.

Порушення з боку імунної системи. Нечасто: гіперчутливість до препарату. Рідко: анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

Порушення, пов’язані з метаболізмом та харчуванням. Нечасто: підвищення апетиту, зниження апетиту.

Порушення з боку ендокринної системи. Рідко: тривала ановуляція.

Психічні розлади. Дуже часто: нервозність. Часто: депресія, зниження лібідо. Нечасто: безсоння. Рідко: аноргазмія.

Порушення з боку нервової системи. Дуже часто: головний біль. Часто: запаморочення. Нечасто: судоми, сонливість. Рідко: мігрень, параліч, синкопе.

Порушення з боку судин. Нечасто: припливи. Рідко: емболія та тромбоз.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Нечасто: диспное. Рідко: емболія легеневої артерії.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: біль у животі, відчуття дискомфорту в животі. Часто: нудота, здуття живота. Рідко: ректальна кровотеча.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Нечасто: порушення функції печінки. Рідко: жовтяниця.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин. Часто: алопеція, акне, висип. Нечасто: гірсутизм, кропивниця, свербіж, хлоазма. Рідко: набута ліподистрофія*, склеродермія, дерматит, екхімоз, стриї.

Порушення з боку скелетно-м‘язової та сполучної тканини. Часто: біль у спині, біль у кінцівках. Рідко: артралгія, спазми м’язів.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз. Часто: виділення з піхви, болісність молочних залоз, інфекції сечостатевих шляхів. Нечасто: аномальні маткові кровотечі (нерегулярні, значні, незначні, кровомазання), галакторея, тазовий біль, диспареунія, пригнічення лактації. Рідко: вульвовагінальна сухість, кіста яєчника, передменструальний синдром, вагініт, аменорея, масталгія, кров’янисті виділення з сосків, відсутність відновлення репродуктивної функції, відчуття симптомів як при вагітності.

Загальні розлади та реакції в місці введення. Часто: затримка рідини, астенія. Рідко: пропасниця, підвищена втомлюваність, реакції в місці ін’єкції*, персистенція атрофії/вдавлення/втягнення в місці ін’єкції*, вузли/ущільнення в місці ін’єкції*, біль/болісність у місці ін’єкції*.

Результати лабораторних досліджень. Дуже часто: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла. Рідко: зниження щільності кісткової маси, зниження толерантності до глюкози.

*Побічна реакція, яку було ідентифіковано у післяреєстраційний період.

Гінекологія.

Нижче наведено перелік небажаних побічних реакцій, що виникали під час фази 3 клінічних досліджень, у яких оцінювали ефективність та безпеку застосування препарату Депо-Провера^® в гінекології. Найчастіше (> 5%) повідомлялося про такі небажані побічні реакції, як аномальна маткова кровотеча (19%), головний біль (12%) та нудота (10%).

Порушення з боку імунної системи. Часто: гіперчутливість до препарату. Частота невідома: анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку ендокринної системи. Невідомо: тривала ановуляція.

Психічні розлади. Часто: депресія, безсоння, нервозність.

Порушення з боку нервової системи. Дуже часто: головний біль. Часто: запаморочення. Невідомо: сонливість.

Порушення з боку судин. Невідомо: емболія та тромбоз.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: нудота.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Невідомо: жовтяниця, холестатична жовтяниця.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин. Часто: алопеція, акне, кропивниця, свербіж. Нечасто: гірсутизм. Невідомо: набута ліподистрофія*, висип.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз. Дуже часто: аномальні маткові кровотечі (нерегулярні, значні, незначні, кровомазання). Часто: виділення з шийки матки, масталгія, болісність молочних залоз. Нечасто: галакторея. Невідомо: аменорея, ерозія шийки матки.

Загальні розлади та реакції в місці введення. Часто: пропасниця, втомлюваність, реакції в місці ін’єкції*, персистенція атрофії/вдавлення/втягнення в місці ін’єкції*. Нечасто: набряк, затримка рідини, вузли/ущільнення в місці ін’єкції*, біль/болісність у місці ін’єкції*.

Результати лабораторних досліджень. Часто: збільшення маси тіла. Невідомо: зниження толерантності до глюкози, зменшення маси тіла.

*Побічна реакція, яку було ідентифіковано у післяреєстраційний період.

Онкологія.

Нижче наведено перелік небажаних побічних реакцій, що виникали у ході проведення 4 основних досліджень, що вивчали ефективність і безпеку препарату Депо-Провера^® при застосуванні за онкологічними показаннями за участю 1337 жінок.

Порушення з боку імунної системи. Нечасто: ангіоневротичний набряк. Рідко: гіперчутливість до препарату. Частота невідома: анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція.

Порушення з боку ендокринної системи. Нечасто: кортикоїдоподібні ефекти. Невідомо: тривала ановуляція.

Порушення, пов‘язані з метаболізмом та харчуванням. Часто: зміна маси тіла. Нечасто: загострення цукрового діабету, гіперкальціємія.

Психічні розлади. Часто: безсоння. Нечасто: депресія, ейфорія, зміни лібідо. Рідко: нервозність. Невідомо: сплутаність свідомості.

Порушення з боку нервової системи. Часто: головний біль, запаморочення, тремор. Рідко: інфаркт головного мозку, сонливість. Невідомо: втрата концентрації, адреноподібні ефекти.

Порушення з боку органів зору. Невідомо: емболія та тромбоз судин сітківки, діабетична катаракта, порушення зору.

Порушення з боку серця. Нечасто: застійна серцева недостатність. Рідко: інфаркт міокарда. Невідомо: тахікардія, посилене серцебиття.

Порушення з боку судин. Нечасто: тромбофлебіт. Рідко: емболія та тромбоз.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Нечасто: емболія легеневої артерії.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Часто: нудота, запор, блювання. Нечасто: діарея, сухість у роті.

Порушення з боку печінки. Рідко: жовтяниця.

Порушення з боку шкіри і підшкірної жирової клітковини. Часто: гіпергідроз. Нечасто: акне, гірсутизм. Рідко: алопеція, висипання. Невідомо: набута ліподистрофія*, кропив’янка, свербіж.

Порушення з боку скелетно-м‘язової та сполучної тканини. Рідко: спазми м’язів.

Порушення з боку нирок і сечовидільної системи. Невідомо: глюкозурія.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз. Часто: еректильна дисфункція. Нечасто: аномальні маткові кровотечі (нерегулярні, значні, незначні кровомазання), масталгія. Невідомо: аменорея, ерозія шийки матки, виділення з шийки матки, галакторея.

Загальні розлади та зміни у місці введення. Часто: набряк/затримка рідини, підвищена втомлюваність, реакції у місці введення*. Нечасто: біль/болісність у місці ін’єкції*. Рідко: погане самопочуття, підвищення температури тіла. Невідомо: персистенція атрофії/вдавлення/втягнення в місці ін’єкції*, вузли/ущільнення в місці ін’єкції*.

Дослідження. Рідко: зниження толерантності до глюкози, підвищення артеріального тиску. Невідомо: відхилення показників функціональних печінкових проб, збільшення кількості лейкоцитів і тромбоцитів.

*Побічна реакція, яку було ідентифіковано в післяреєстраційний період.

Післяреєстраційний період.

Внутрішньом’язове застосування.

У післяреєстраційний період були відмічені рідкісні випадки остеопорозу, включаючи остеопоротичні переломи, у пацієнток, які приймали препарат Депо-Провера^® внутрішньом’язово.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Важливо звітувати про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє і далі контролювати співвідношення користь/ризик для лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у сфері охорони здоровя просять повідомляти про всі підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність.

Невідома.

Упаковка.

По 3,3 мл суспензії у скляному флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгія НВ/Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Рейксвег 12, Пуурс, В-2870, Бельгія/Rijksweg 12, Puurs, В-2870, Belgium.