Сульцеф (Sulcef) (262178) - інструкція із застосування ATC-класифікація

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Сульцеф є комбінацією сульбактаму натрію/цефоперазону натрію. Сульбактам натрію є похідним основного пеніцилінового ядра. Він є необоротним інгібітором бета-лактамази та застосовується тільки парентерально. За хімічною структурою це сульфон натрію пеніцилінату. Містить 92 мг натрію (4 мЕкв) на 1 г. Сульбактам — дуже легкорозчинний у воді кристалічний порошок майже білого кольору. Молекулярна маса становить 255,22.
Цефоперазон натрію — це напівсинтетичний цефалоспориновий антибіотик третього покоління широкого спектра дії, що застосовується лише парентерально. Містить 34 мг натрію (1,5 мЕкв) на 1 г. Цефоперазон — це легкорозчинний у воді кристалічний порошок білого кольору. Молекулярна маса становить 667,65.
Антибактеріальним компонентом сульбактаму/цефоперазону є цефоперазон — цефалоспорин ІІІ покоління, що впливає на чутливі мікроорганізми у стадії активної мультиплікації шляхом пригнічення біосинтезу мукопептиду клітинної мембрани. Сульбактам не має вираженої антибактеріальної активності, за винятком активності проти Neisseriaceae та Acinetobacter. Однак біохімічні дослідження на безклітинних бактеріальних системах показали, що сульбактам є необоротним інгібітором найважливіших бета-лактамаз, що продукуються мікроорганізмами, резистентними до β-лактамних антибіотиків.
Потенціал сульбактаму щодо запобігання деструкції пеніцилінів та цефалоспоринів резистентними мікроорганізмами підтверджений у ході досліджень резистентних штамів на цілісних мікроорганізмах, в яких сульбактам продемонстрував виражений синергізм з пеніцилінами та цефалоспоринами. Оскільки сульбактам також зв’язується з деякими пеніцилінзв’язуючими білками, чутливі штами стають вразливішими до дії препарату Сульцефу, ніж до дії одного цефоперазону.
Комбінація сульбактаму та цефоперазону є активною проти всіх мікроорганізмів, чутливих до цефоперазону. Крім того, спостерігається синергізм дії (зниження мінімальних концентрацій комбінації, що пригнічують мікроорганізми приблизно в 4 рази порівняно з такими концентраціями для кожного компонента окремо) проти різних мікроорганізмів, з найбільш вираженою дією проти таких мікроорганізмів: Haemophilus influenzae, видів Bacteroides, видів Staphylococcus, Acinetabacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.
Сульцеф проявляє активність in vitro щодо широкого спектра клінічно значущих мікроорганізмів:
Грампозитивні мікроорганізми:
– Staphylococcus aureus (штами, що продукують або не продукують пеніциліназу);
– Staphylococcus epidermidis;
– Streptococcus pneumoniae (попередня назва  Diplococcus pneumoniaе);
– Streptococcus pyogenes (β-гемолітичний стрептокок групи А);
– Streptococcus agalactiae (β-гемолітичний стрептокок групи В);
– більшість інших штамів β-гемолітичних стрептококів;
– багато штамів Streptococcus faecalis (ентерококи).
Грамнегативні мікроорганізми:
– Escherichia coli;
– види Klebsiella;
– види Enterobacter;
– види Citrobacter;
– Haemophilus influenzae;
– Proteus mirabilis;
– Proteus vulgaris;
– Morganella morganii (попередня назва Proteus morganii);
– Providencia rettgeri (попередня назва Proteus rettgeri);
– види Providencia;
– види Serratia (включаючи S. marcescens);
– види Salmonella та Shigella;
– Pseudomonas aeruginosa та деякі види Pseudomonas;
– Acinetobacter calcoaceticus;
– Neisseria gonorrhoeae;
– Neisseria meningitidis;
– Bordetella pertussis;
– Yersinia enterocolitica.
Анаеробні мікроорганізми:
– грамнегативні бацили (включаючи Bacteroides fragilis, інші види Bacteroides та види Fusobacterium).
– грампозитивні та грамнегативні коки (включаючи види Peptococcus, Peptostreptococcus та Veillonella).
– грампозитивні бацили (включаючи види Clostridium, Eubacterium та Lactobacillus).
Для препарату Сульцеф встановлені нижчезазначені діапазони ефективних концентрацій:
Мінімальні інгібуючі концентрації (МІК) (мкг/мл, як концентрації цефоперазону):

Розміри диска ділянки чутливості (мм, Кірбі — Бауер)

Для визначення МІК слід застосовувати серійні розведення сульбактаму/цефоперазону за допомогою методу розведення агару чи бульйону. Рекомендоване застосування тесту чутливості диска, що містить 30 мкг сульбактаму та 75 мкг цефоперазону. Лабораторна відповідь «чутливий» означає, що на мікроорганізм — збудник інфекції, ймовірно, буде ефективно впливати терапія препаратом Сульцеф, а відповідь «резистентний» означає, що такий ефективний вплив є малоймовірним. Відповідь «проміжний» означає, що мікроорганізм може бути чутливим до препарату Сульцеф при застосуванні останнього у вищих дозах, або інфекція розвинулась у тих тканинах чи рідинах організму, де очікується досягнення високих концентрацій антибіотика.
Рекомендовані величини діапазону якості для чутливих до сульбактаму/цефоперазону 30 мкг/75 мкг дисків:

Фармакокінетика. Середні значення C_max сульбактаму та цефоперазону після разового в/в введення  протягом 5 хв 2 г (у співвідношенні 1:1) препарату Сульцеф (1 г сульбактаму + 1 г цефоперазону) у здорових добровольців становили 130 та 236,8 мкг/мл відповідно. Це свідчить про більший об’єм розподілу сульбактаму (Vd =18,0–27,6 л) порівняно з розподілом цефоперазону (Vd =10,2–11,3 л).
Середні значення C_max сульбактаму та цефоперазону після разового в/в введення протягом 15  хв 4,5 г (у співвідношенні 1:2) препарату Сульцеф (1,5 г сульбактаму + 3 г цефоперазону) у здорових добровольців становили 88,3 та 416,1 мкг/мл відповідно.
C_max сульбактаму та цефоперазону у плазмі крові після першого в/м введення 1,5 г препарату Сульцеф (0,5 г сульбактаму + 1 г цефоперазону) у здорових добровольців становила 11 і 45,3 мкг/мл та 29,9 і 58,4 мкг/мл відповідно після введення сьомої дози при застосуванні препарату кожні 12 год.
Приблизно 84% дози сульбактаму та 25% дози цефоперазону, отриманих при введенні препарату сульбактам/цефоперазон, виділяється нирками. Більшість дози цефоперазону, що залишилась, виводиться із жовчю. Після введення сульбактаму/цефоперазону середній період напіврозпаду сульбактаму становить 1 год, а цефоперазону — 1,7 год. Концентрації у плазмі крові пропорційні введеній дозі. Ці дані відповідають раніше опублікованим результатам фармакокінетичного дослідження цих компонентів при їх окремому застосуванні.
Після в/м введення 1,5 г препарату Сульцеф (0,5 г сульбактаму і 1 г цефоперазону) C_max сульбактаму і цефоперазону у плазмі крові досягалися у період від 15 хв до 2 год після введення препарату. Середні значення C_max становили 19,0 і 64,2 мкг/мл для сульбактаму та цефоперазону відповідно.
Після багаторазового введення препарату не повідомлялося про будь-які суттєві зміни у фармакокінетиці компонентів препарату Сульцеф та не спостерігалася будь-яка їх кумуляція при застосуванні через кожні 8–12 год.
Застосування при порушеннях функції печінки. Див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
Застосування при порушеннях функції нирок. У пацієнтів із порушенням функції нирок різного ступеня тяжкості, яким вводили цефоперазон/сульбактам, загальний кліренс сульбактаму в організмі високо корелював з визначеним кліренсом креатиніну. У пацієнтів із нефункціонуючою ниркою середній Т_½ сульбактаму був значно довшим (у середньому 6,9 і 9,7 год за даними різних досліджень). Застосування гемодіалізу значно змінює Т_½, загальний кліренс організму та об’єм розподілу сульбактаму. Не спостерігалося значущих відмінностей у фармакокінетиці цефоперазону в пацієнтів із нирковою недостатністю.
Застосування у пацієнтів літнього віку. Фармакокінетика цефоперазону/сульбактаму вивчалася у пацієнтів літнього віку з порушенням функції нирок та порушенням функції печінки. Обидва компоненти препарату — сульбактам і цефоперазон — виявили довший Т_½, нижчий кліренс та більший об’єм розподілу порівняно з відповідними показниками у добровольців. Фармакокінетичні дані для сульбактаму зіставні зі ступенем порушення функції нирок, тоді як дані для цефоперазону зіставні зі ступенем порушення функції печінки.
Застосування у дітей. Дослідження, що проводили за участю дітей, продемонстрували відсутність будь-яких істотних змін у фармакокінетиці цефоперазону/сульбактаму порівняно з даними для дорослих пацієнтів. У дітей середній період напіврозпаду  сульбактаму коливався від 0,91 до 1,42 год, а цефоперазону — від 1,44 до 1,88 год.
Сульбактам та цефоперазон добре розподіляються у тканинах та рідинах організму, включаючи жовч, жовчний міхур, шкіру, апендикс, фаллопієві труби, яєчники, матку.
Немає доказів будь-якої фармакокінетичної взаємодії між сульбактамом і цефоперазоном при їх поєднаному застосуванні у формі препарату Сульцеф.
Цефоперазон не заміщає білірубін у місцях зв’язування з протеїнами плазми крові.

ПОКАЗАННЯ:

препарат застосовувати для лікування таких інфекцій, спричинених чутливими штамами мікроорганізмів:
– інфекції дихальних шляхів (верхніх і нижніх відділів);
– інфекції сечовивідних шляхів (верхніх і нижніх відділів);
– перитоніт, холецистит, холангіт та інші інфекції черевної порожнини;
– септицемія;
– менінгіт;
– інфекції шкіри і м’яких тканин;
– інфекції кісток і суглобів;
– запальні захворювання органів малого таза, ендометрит, гонорея та інші інфекції статевих органів.

ЗАСТОСУВАННЯ:

дорослі. Звичайна доза препарату Сульцеф для дорослих становить 2–4 г/добу (тобто 1–2 г цефоперазону на добу), в/в або в/м в еквівалентно розділених дозах кожні 12 год.
При тяжких або рефрактерних інфекціях добову дозу препарату Сульцеф можна підвищити до 8 г (тобто доза цефоперазону — 4 г) в/в у рівномірно розподілених дозах кожні 12 год. Рекомендована максимальна добова доза сульбактаму становить 4 г (8 г препарату Сульцеф).
Діти. Звичайна доза препарату Сульцеф для дітей становить від 40 до 80 мг/кг/добу (тобто 20–40 мг/кг маси тіла/добу цефоперазону), рівномірно розподілена на 2–4 дози.

При тяжких або рефрактерних інфекціях добову дозу можна підвищити до 160 мг/кг (80 мг/кг/добу цефоперазону), рівномірно розділивши її на 2–4 дози.
Новонароджені. Новонародженим віком до 1 тиж препарат слід вводити кожні 12 год. Максимальна добова доза сульбактаму для дітей не повинна перевищувати 80 мг/кг/добу (160 мг/кг/добу препарату Сульцеф). У разі якщо необхідна доза цефоперазону >80 мг/кг/добу, додаткову дозу цефоперазону слід застосовувати окремо.
Сульцеф ефективно застосовують у дітей, однак всебічних досліджень застосування препарату у недоношених або доношених новонароджених не проводилося. Тому перед початком лікування недоношених або доношених новонароджених слід ретельно оцінити потенційну користь та ризик від застосування препарату.
У новонароджених із білірубіновою енцефалопатією цефоперазон не заміщує білірубін у місцях зв’язування з протеїнами плазми крові.
Порушення функції печінки. Див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
Порушення функції нирок. Режим дозування при застосуванні препарату Сульцеф слід коригувати для пацієнтів зі значним зниженням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) з метою компенсації зниженого кліренсу сульбактаму. Пацієнтам із кліренсом креатиніну 15–30 мл/хв слід призначати сульбактам у максимальній дозі 1 г, яку вводять кожні 12 год (максимальна добова доза сульбактаму — 2 г), а пацієнтам із кліренсом креатиніну <15 мл/хв слід призначати сульбактам у максимальній дозі 500  мг, яку вводити кожні 12 год (максимальна добова доза сульбактаму — 1 г). При тяжких інфекціях може виникнути необхідність додаткового застосування цефоперазону окремо.
Фармакокінетичний профіль сульбактаму суттєво змінюється при проведенні гемодіалізу.
Т_½ цефоперазону із сироватки крові при гемодіалізі дещо зменшується. Отже, режим дозування слід встановити відповідно до періоду діалізу.
Пацієнти літнього віку. Див. Фармакокінетика.
В/в застосування. Для краплинної інфузії вміст кожного флакона препарату Сульцеф слід розчинити у відповідній кількості 5% р-ну глюкози у воді, 0,9% р-ну натрію хлориду для ін’єкцій або стерильної води для ін’єкцій, а потім перед застосуванням розвести до 20 мл тим самим р-ном з подальшим введенням протягом 15–60 хв.
Для в/в ін’єкції вміст флакона розводити, як описано вище, та вводити протягом щонайменше 3 хв.
Р-н Рінгера лактату є прийнятим розчинником для проведення в/в інфузії, але не для первинного розведення (див. Несумісність).
В/м застосування. 2% р-н лідокаїну гідрохлориду є прийнятним розчинником для приготування р-ну для в/м введення, але не для первинного розведення (див. Несумісність). При застосуванні лідокаїну як розчинника слід зробити шкірну пробу на непереносимість та врахувати інформацію щодо безпеки лідокаїну.
Відновлення

Сульцеф є сумісним з водою для ін’єкцій, 5% р-ном глюкози, 0,9% р-ном натрію хлориду, 5% р-ном глюкози в 0,225% р-ні натрію хлориду та 5% глюкозою у 0,9% р-ні натрію хлориду в концентраціях від 10 мг цефоперазону та 5 мг сульбактаму на 1 мл і до 250 мг цефоперазону та 125 мг сульбактаму на 1 мл.
Р-н Рінгера лактату. Для відновлення необхідно використовувати стерильну воду для ін’єкцій (див. Несумісність). Необхідним є двоетапне розведення з використанням води для ін’єкцій (див. таблицю вище); потім отриманий р-н розводити р-ном Рінгера лактату для отримання концентрації сульбактаму 5 мг/мл (до 2 мл або 4 мл початково розведеного р-ну додають 50 або 100 мл р-ну Рінгера лактату відповідно).
Лідокаїн. Для відновлення слід використовувати стерильну воду для ін’єкцій (див. Несумісність).
Будь-який невикористаний продукт або відходи потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Діти. Препарат застосовувати у дітей, як зазначено вище.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

Сульцеф протипоказаний пацієнтам із відомою алергією на пеніциліни, сульбактам, цефоперазон або будь-який цефалоспорин.

ПОБІЧНА ДІЯ:

Сульцеф загалом добре переноситься. Більшість побічних ефектів легкі або помірні за тяжкістю та добре переносяться протягом лікування.

Надходили повідомлення про розвиток такої побічної реакції, як кровотеча.
Довготривале лікування може призводити до росту нечутливих мікроорганізмів, включаючи дріжджові гриби.
При застосуванні у новонароджених із жовтяницею зростає ризик розвитку білірубінової енцефалопатії.
У разі одночасного застосування з аміноглікозидами чи діуретиками може розвинутися ниркова недостатність.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

гіперчутливість. Повідомлялося про розвиток тяжких, а інколи і летальних реакцій гіперчутливості (анафілактичних реакцій) у пацієнтів, які отримували терапію β-лактамними або цефалоспориновими антибіотиками, включаючи цефоперазон/сульбактам. Розвиток таких реакцій частіше спостерігається в осіб з реакціями гіперчутливості до багатьох алергенів в анамнезі.
При розвитку алергічних реакцій застосування препарату слід припинити та призначити відповідне лікування. Тяжкі анафілактичні реакції потребують негайного застосування епінефрину. За призначенням слід провести оксигенотерапію, застосувати стероїдні препарати, забезпечити прохідність дихальних шляхів, включаючи інтубацію.
Застосування при порушеннях функції печінки. Цефоперазон значною мірою виділяється із жовчю. У пацієнтів із захворюваннями печінки та/чи обструкцією жовчовивідних шляхів Т_½ цефоперазону із плазми крові, як правило, подовжується, а виведення із сечею посилюється. Навіть при тяжких порушеннях функції печінки в жовчі спостерігаються терапевтичні концентрації цефоперазону і тільки Т_½ збільшується у 2–4 рази.
Коригування дози може бути необхідним у разі тяжкої обструкції жовчовивідних шляхів, тяжких захворювань печінки або при порушеннях функції нирок, що пов’язані з будь-яким із таких станів.
У пацієнтів із порушеннями функції печінки та супутнім порушенням функції нирок потрібно контролювати концентрацію цефоперазону в сироватці крові та у разі необхідності коригувати дозування. У цих випадках без ретельного контролю концентрацій у сироватці крові доза цефоперазону не повинна перевищувати 2 г/добу.
Загальні попередження. Як і при застосуванні інших антибіотиків, лікування цефоперазоном/сульбактамом у деяких пацієнтів може призводити до розвитку дефіциту вітаміну К. Механізм цього явища, ймовірно, пов’язаний із пригніченням кишкової мікрофлори, що в нормі синтезує цей вітамін. Таким чином, група ризику включає пацієнтів з обмеженим харчуванням, мальабсорбцією (наприклад при муковісцидозі) та осіб, які тривалий час перебувають на парентеральному (в/в) харчуванні. У цих пацієнтів, а також у осіб, які застосовують антикоагулянти, слід контролювати протромбіновий час (або міжнародне нормалізоване співвідношення) та за наявності показань призначати прийом екзогенного вітаміну К.
Як і при застосуванні інших антибіотиків, тривале застосування препарату Сульцеф може призвести до посиленого росту нечутливої мікрофлори. Протягом лікування слід ретельно спостерігати за станом здоров’я пацієнтів. Як і при застосуванні інших сильнодіючих системних засобів, рекомендовано періодично контролювати наявність проявів порушень функцій систем органів, включаючи порушення функції нирок, печінки та кровотворної системи, особливо у недоношених новонароджених та інших немовлят.
Про виникнення діареї, пов’язанної з Clostridium difficile, повідомлялося при застосуванні майже всіх антибактеріальних засобів, включаючи сульбактам натрію/цефоперазон натрію. Тяжкість проявів може бути від помірної діареї до коліту з летальним кінцем. Застосування антибактеріальних препаратів впливає на нормальну флору кишечнику та призводить до підвищеного росту С. difficile.
С. difficile продукує токсини А і В, що, у свою чергу, сприяє розвитку діареї, пов’язаної з Clostridium difficile. Штами С. difficile, що продукують токсини, можуть підвищувати захворюваність та летальність, оскільки такі інфекції є резистентними до антибактеріальної терапії та можуть потребувати колектомії. Важливо розглядати можливість цього діагнозу у пацієнтів із діареєю, що є наслідком антибактеріальної терапії. Необхідний ретельний аналіз анамнезу, оскільки про розвиток діареї, пов’язаної з Clostridium difficile, повідомлялося після 2 міс після завершення антибактеріальної терапії.
Лікарський засіб містить натрій: препарат може бути непридатним для застосування у пацієнтів, яким необхідно обмежити вживання натрію.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми

Вагітність. Вивчення впливу препарату на репродуктивну функцію, що проводилися на щурах у дозах, що у 10 разів перевищували дозу для людини, не виявили доказів погіршення фертильності, а також тератогенного впливу. Сульбактам і цефоперазон проникають крізь плацентарний бар’єр, але всебічних та добре контрольованих досліджень за участю вагітних не проводили. Зважаючи на те що дослідження впливу препарату на репродуктивну функцію у тварин не завжди передбачають реакцію людини, Сульцеф можна застосовувати у період вагітності лише у разі крайньої необхідності.
Період годування грудьми. У грудне молоко проникає тільки невелика частина введеної дози сульбактаму та цефоперазону. Сульцеф слід з обережністю призначати жінкам, які годують грудьми, незважаючи на те що обидві складові препарату проникають у грудне молоко у незначній кількості.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Клінічний досвід застосування сульбактаму/цефоперазону дає підстави вважати, що вплив препарату на здатність пацієнта керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами малоймовірний.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

комбінована терапія. Зважаючи на широкий спектр антибактеріальної активності сульбактаму/цефоперазону, для адекватного лікування більшості інфекцій можна застосовувати Сульцеф як монотерапію. Однак при певних показаннях сульбактам/цефоперазон можна застосовувати разом з іншими антибіотиками. При одночасному застосуванні аміноглікозидів необхідно контролювати функції нирок протягом усього курсу терапії (також див. Несумісність).
Алкоголь. При вживанні алкоголю під час курсу лікування та протягом 5 днів після застосування цефоперазону відзначали такі реакції, як почервоніння обличчя, пітливість, головний біль, тахікардія. Аналогічні реакції спостерігались і при застосуванні інших цефалоспоринів. Пацієнтам слід бути обережними при вживанні алкогольних напоїв під час застосування препарату Сульцеф. При використанні штучного харчування (перорального чи парентального) не слід використовувати р-ни, що містять етанол.
Взаємодія з речовинами, що використовуються при лабораторних аналізах. При застосуванні р-ну Бенедикта або Фелінга може виникнути хибнопозитивна реакція на глюкозу в сечі.
Несумісність

Аміноглікозиди. Р-ни препарату Сульцеф та аміноглікозидів не слід безпосередньо змішувати, оскільки між ними існує фізична несумісність. Якщо необхідна комбінована терапія препаратом Сульцеф та аміноглікозидами, слід застосовувати їх послідовну роздільну краплинну інфузію із застосуванням окремої вторинної в/в трубкової системи, при цьому первинну в/в трубкову систему слід ретельно промити відповідним р-ном у перерві між інфузіями зазначених препаратів. Також доцільно, щоб протягом доби інтервали між введеннями препарату Сульцеф та аміноглікозидів були по можливості максимальними.
Р-н Рінгера лактату. Первинне розведення р-ном Рінгера лактату не рекомендоване, оскільки ця суміш є несумісною. Однак застосування двоетапного процесу розведення, при якому первинним розчинником є вода для ін’єкцій, дає можливість уникнути несумісності при подальшому розведенні р-ном Рінгера лактату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Лідокаїн. Первинне розведення 2% р-ном лідокаїну не рекомендоване, оскільки ця суміш є несумісною. Однак застосування двоетапного процесу розведення, при якому первинним розчинником є вода для ін’єкцій, дає можливість уникнути несумісності при подальшому розведенні 2% р-ном лідокаїну хлориду (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

інформації щодо гострої інтоксикації людей цефоперазоном натрію та сульбактамом натрію недостатньо. Очікується, що передозування препарату може спричиняти прояви, що в основному є посиленням його побічних ефектів. Слід брати до уваги, що високі концентрації β-лактамних антибіотиків у СМР можуть спричиняти неврологічні реакції, зокрема судоми. Оскільки цефоперазон та сульбактам виділяються із циркуляції шляхом гемодіалізу, ця процедура може посилювати виведення препарату з організму у разі передозування у пацієнтів із порушенням функції нирок.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 25 °С. Розведені р-ни придатні для застосування при зберіганні при температурі 2–8 °С.