Мілдронат^® 500 (Mildronate^® 500) (261878) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Допоміжні речовини: маніт (E421), повідон, крохмаль картопляний, кремнію діоксид, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат.

Мельдоній (у вигляді фосфату) - 500 мг

фармакодинаміка. Мельдоній є попередником карнітину, структурним аналогом γ-бутиробетаїну (ГББ), у якого один атом вуглецю заміщений атомом азоту. Його дію на організм можна пояснити двояко.
1. Вплив на біосинтез карнітину.
Мельдоній, зворотно інгібуючи γ-бутиробетаїнгідроксилазу, знижує біосинтез карнітину і тому перешкоджає транспортуванню довголанцюгових жирних кислот через оболонки клітин, таким чином перешкоджаючи накопиченню в клітинах сильного детергента — активованих форм неокиснених жирних кислот. Таким чином запобігає ушкодженню клітинних мембран.
При зниженні концентрації карнітину в умовах ішемії затримується β-оксидація жирних кислот та оптимізується споживання кисню у клітинах, стимулюється окиснення глюкози та відновлюється транспортування АТФ від місць його біосинтезу (мітохондрії) до місць споживання (цитозоль). По суті клітини забезпечуються поживними речовинами та киснем, а також оптимізується споживання цих речовин.
У свою чергу, при підвищенні біосинтезу попередника карнітину, тобто ГББ, активізується NO-синтетаза, в результаті чого покращуються реологічні властивості крові та знижується периферичний опір судин.
При зниженні концентрації мельдонію біосинтез карнітину знову посилюється і у клітинах поступово збільшується кількість жирних кислот.
Вважається, що в основі ефективності дії мельдонію лежить підвищення толерантності до клітинного навантаження (при зміні кількості жирних кислот).
2. Функція медіатора у гіпотетичній ГББ-ергічній системі.
Висунуто гіпотезу про те, що в організмі існує система перенесення нейрональних сигналів — ГББ-ергічна система, яка забезпечує перенесення нервового імпульсу між клітинами. Медіатором цієї системи є останній попередник карнітину — ГББ-ефір. У результаті дії ГББ-естерази медіатор віддає клітині електрон, таким чином переносячи електричний імпульс, та перетворюється на ГББ. Далі гідролізована форма ГББ активно транспортується в печінку, нирки та яєчники, де перетворюється в карнітин. У соматичних клітинах у відповідь на подразнення знову синтезуються нові молекули ГББ, забезпечуючи поширення сигналу.
При зниженні концентрації карнітину стимулюється синтез ГББ, у результаті чого підвищується концентрація ефіру ГББ.
Мельдоній, як зазначено раніше, є структурним аналогом ГББ та може виконувати функції медіатора. На противагу цьому ГББ-гідроксилаза «не впізнає» мельдоній, тому концентрація карнітину не підвищується, а знижується. Таким чином, мельдоній, замінюючи медіатор і сприяючи приросту концентрації ГББ, приводить до розвитку відповідної реакції організму. У результаті зростає загальна метаболічна активність і в інших системах, наприклад у ЦНС.
Вплив на серцево-судинну систему. У дослідженнях на тваринах встановлено, що мельдоній позитивно впливає на скоротливу активність міокарда, йому притаманна міокардіопротекторна дія (в тому числі проти катехоламінів та алкоголю), він здатний запобігати порушенням ритму серця, зменшувати зону інфаркту міокарда.
ІХС (стабільна стенокардія навантаження). Аналіз клінічних даних про курсове застосування мельдонію при лікуванні стабільної стенокардії навантаження показав, що препарат знижує частоту та інтенсивність нападів стенокардії, а також кількість гліцерилтринітрату, що застосовується. Препарат виявляє виражену антиаритмічну дію у хворих із ІХС та шлуночковими екстрасистолами, менша дія відмічена у пацієнтів із суправентрикулярними екстрасистолами.
Особливо важливою є здатність препарату зменшувати споживання кисню у стані спокою, що вважають ефективним критерієм антиангінальної терапії ІХС.
Мельдоній сприятливо впливає на атеросклеротичні процеси в коронарних і периферичних судинах, знижуючи загальний рівень ХС в сироватці крові та індекс атерогенності.
Хронічна серцева недостатність. У відносно багатьох клінічних дослідженнях аналізувалася роль мельдонію при лікуванні хронічної серцевої недостатності у результаті ІХС та відзначена його здатність підвищувати толерантність до фізичного навантаження, а також до об’єму виконаної роботи пацієнтами із серцевою недостатністю.
В окремому дослідженні в кардіологічних інститутах Латвії та Томська перевірено ефективність мельдонію у випадку серцевої недостатності I–III функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) середнього ступеня тяжкості. Під впливом терапії мельдонієм 59–78% пацієнтів, у яких на початку була діагностована серцева недостатність ІІ функціонального класу, включені у групу І функціонального класу. Встановлено, що застосування мельдонію покращує інотропну функцію міокарда та підвищує толерантність до фізичного навантаження, покращує якість життя пацієнтів, не спричиняючи тяжких побічних ефектів. Проте зазначено, що мельдоній може викликати незначну артеріальну гіпотензію. Інші можливі побічні ефекти мельдонію — алергічні реакції шкіри, головний біль, відчуття дискомфорту в епігастрії.
У разі тяжкої серцевої недостатності мельдоній слід застосовувати в комбінації з іншими традиційними засобами терапії серцевої недостатності.
Вплив на ЦНС. В експериментах на тваринах встановлені антигіпоксична дія мельдонію та дія, що сприяє мозковому кровообігу. Препарат оптимізує перерозподіл об’єму мозкового кровообігу на користь ішемічних осередків, підвищує міцність нейронів в умовах гіпоксії.
Для препарату характерна стимулююча дія на ЦНС — підвищення рухомої активності та фізичної витривалості, стимуляція поведінкових реакцій, а також антистресова дія — стимуляція симпатоадреналової системи, накопичення катехоламінів у головному мозку і надниркових залозах, захист проти змін внутрішніх органів, спричинених стресом.
Ефективність при неврологічних захворюваннях. Доведено, що мельдоній є ефективним засобом у комплексній терапії гострих і хронічних порушень мозкового кровообігу (ішемічний інсульт, хронічна недостатність мозкового кровообігу). Мельдоній нормалізує тонус і опірність капілярів та артеріол головного мозку, відновлює їх реактивність.
Вивчено вплив мельдонію на процес реабілітації пацієнтів з порушеннями неврологічного характеру (після перенесених захворювань кровоносних судин головного мозку, операцій на головному мозку, травм, перенесеного кліщового енцефаліту).
Результати перевірки терапевтичної активності мельдонію свідчать про його дозозалежну позитивну дію на фізичну витривалість і відновлення функціональної незалежності в період одужання.
При аналізі змін окремих і сумарних інтелектуальних функцій після застосування препарату встановлено позитивну дію на відновлюваний процес інтелектуальних функцій в період одужання.
Встановлено, що мельдоній покращує реконвалесцентну якість життя (головним чином за рахунок оновлення фізичної функції організму), до того ж він усуває психологічні порушення.
Мельдонію притаманний позитивний вплив на функцію нервової системи — зменшення порушень у пацієнтів з неврологічним дефіцитом у період одужання.
Покращується загальний неврологічний стан пацієнтів (зменшення пошкодження нервів головного мозку та патології рефлексів, регресія парезів, покращення координації рухів та вегетативних функцій).
Фармакокінетика. Всмоктування. Мілдронат, капсули 500 мг: після застосованої перорально разової дози С_max у плазмі крові становить 2,23–2,43 мкг/мл, а після застосування повторних доз — 2,77 мкг/мл. Час досягнення С_max у плазмі крові становить 1–3 год. Біодоступність при пероральному введенні становить 78%. Їжа трохи затримує всмоктування.
Мілдронат GX, таблетки 500 мг: після разової дози, застосованої перорально, С_max у плазмі крові становить 0,36–19,08 мкг/мл. Час досягнення С_max у плазмі крові становить 1–6 год. AUC після застосування разової пероральної дози залежно від її величини становить 3,15–106,41 мкг/год/л. Біодоступність при пероральному застосуванні — 78%. При застосуванні повторних доз рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 72–96 год після застосування першої дози.
Розподіл. Мельдоній із кровотоку швидко розподіляється в тканинах.
Мілдронат, капсули 500 мг: об’єм розподілу становить 88,07±8,56 л. Зв’язування з білками плазми крові — 78%.
Мілдронат GX, таблетки 500 мг: об’єм розподілу становить 84,1–88,73 л. Зв’язування з білками плазми крові збільшується залежно від часу після застосування дози і становить 61,7%.
Мельдоній і його метаболіти частково проходять через плацентарний бар’єр.
Біотрансформація. При дослідженні метаболізму на експериментальних тваринах встановлено, що мельдоній головним чином метаболізується у печінці.
Виведення. У виведенні мельдонію і його метаболітів з організму має значення ренальна екскреція. Після перорального застосування разової дози ранній Т_½ становить близько 3,5–4 год. При застосуванні повторних доз Т_½ відрізняється. Ці результати свідчать про можливе накопичення мельдонію у плазмі крові.
Після застосування разової пероральної дози 500 мг мельдонію фосфату ранній Т_½ порівняно з мельдонієм становить відповідно 1,75–5,28 год і 4 год. При застосуванні повторних доз Т_½ відрізняється. Остаточний Т_½ мельдонію фосфату порівняно з мельдонієм становить відповідно 50,2 і 44,7 год.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку з порушеннями функції печінки або нирок, у яких підвищується біодоступність, слід знижувати дозу мельдонію.
Порушення функції нирок. Пацієнтам з порушеннями функції нирок, у яких підвищується біодоступність, слід знижувати дозу мельдонію. Неклінічні дослідження показали, що мельдоній, який перорально застосовують у дозах 20, 100 і 500 мг/кг маси тіла, є малотоксичним і не впливає на діяльність нирок. Існує взаємодія ниркової реабсорбції мельдонію або його метаболітів (наприклад 3-гідроксимельдонію) і карнітину, в результаті якого підвищується нирковий кліренс карнітину. Відсутній прямий вплив мельдонію, ГББ і комбінації мельдоній/ГББ на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему.
Порушення функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки, у яких підвищується біодоступність, слід знижувати дозу мельдонію. При дослідженні токсичності на щурах при застосуванні мельдонію в дозі вище 100 мг/кг встановлено забарвлення печінки в жовтий колір і денатурацію жирів. При гістопатологічних дослідженнях на тваринах після застосування високих доз мельдонію (400 і 1600 мг/кг) встановлено накопичення ліпідів у клітинах печінки. Змін показників функції печінки у людей після застосування високих доз 400–800 мг не виявлено. Не можна виключити можливу інфільтрацію жирів у клітини печінки.
Діти. Немає даних про безпеку та ефективність застосування мельдонію у дітей віком до 18 років, тому застосування препарату у такої категорії пацієнтів протипоказане.

у комплексній терапії у наступних випадках:
— захворювання серця та судинної системи: стабільна стенокардія навантаження, хронічна серцева недостатність (NYHA I–III функціональний клас), кардіоміопатія, функціональні порушення діяльності серця та судинної системи;
— гострі та хронічні ішемічні порушення мозкового кровообігу;
— знижена працездатність, фізичне та психоемоційне перенапруження;
— у період одужання після цереброваскулярних порушень, травм голови та енцефаліту.

застосовувати всередину до або після їди. Капсулу ковтають, запиваючи водою. У зв’язку з можливим збуджувальним ефектом препарат рекомендується застосовувати в першій половині дня.
Дорослі. Хвороби серця та кровоносної системи, порушення мозкового кровообігу. Добова доза становить 500–1000 мг, можна застосовувати всю дозу за один прийом або розподілити її на 2 прийоми. Максимальна добова доза становить 1000 мг.
При зниженій працездатності, перенапруженні, у період одужання. Добова доза становить 500 мг. Максимальна добова доза становить 500 мг.
Тривалість курсу лікування становить 4–6 тиж. Курс лікування можна повторити 2–3 рази на рік.
Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку з порушеннями функцій печінки та/або нирок може виникнути необхідність у зниженні дози мельдонію.
Пацієнти з порушеннями функцій нирок. Оскільки препарат виводиться з організму нирками, пацієнтам з порушеннями функції нирок від легкого до середнього ступеня тяжкості слід застосовувати нижчу дозу мельдонію.
Пацієнти з порушеннями функцій печінки. Пацієнтам з порушеннями функцій печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості слід застосовувати нижчу дозу мельдонію.
Діти. Відсутні дані про безпеку та ефективність застосування мельдонію у дітей (віком до 18 років), тому застосування мельдонію у цієї категорії пацієнтів протипоказане.

— підвищена чутливість до мельдонію та/або будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу;
— підвищення внутрішньочерепного тиску (при порушенні венозного відтоку, внутрішньочерепних пухлинах);
— тяжка печінкова та/або ниркова недостатність (немає достатніх даних про безпеку застосування);

побічні ефекти класифіковано за системами органів та частотою виникнення згідно з MedDRA: часто (≥1/100 до <1/10), рідко (≥1/10 000 до <1/1000).
Побічні ефекти, які відмічали в клінічних дослідженнях та у постреєстраційний період

*Побічні ефекти, які виявлені у раніше проведених неконтрольованих клінічних випробуваннях.
У зв’язку із застосуванням мельдонію повідомлялося про біль у верхній частині живота та мігрені.

при застосуванні лікарського засобу у пацієнтів із порушеннями функції печінки та/або нирок легкого або середнього ступеня тяжкості в анамнезі слід бути обережними (необхідно контролювати функції печінки та/або нирок).
Багаторічний досвід лікування гострого інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії в кардіологічних відділеннях показує, що мельдоній не є препаратом першого ряду при гострому коронарному синдромі.
Через можливий розвиток збуджувального ефекту препарат рекомендується застосовувати в першій половині дня.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Для оцінки впливу мельдонію на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та післяпологовий розвиток досліджень на тваринах недостатньо. Потенційний ризик для людей невідомий, тому мельдоній у період вагітності протипоказаний.
Годування грудьми. Доступні дані на тваринах свідчать про проникнення мельдонію в молоко матері. Невідомо, чи проникає мельдоній у грудне молоко людини. Не можна виключити ризику для новонароджених/немовлят, тому у період годування грудьми мельдоній протипоказаний.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Досліджень для оцінки впливу на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати механізми не проводили.

мельдоній можна застосовувати разом з нітратами пролонгованої дії та іншими антиангінальними засобами (стабільна стенокардія навантаження), серцевими глікозидами і діуретичними препаратами (серцева недостатність). Також його можна комбінувати з антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмічними засобами та іншими препаратами, що поліпшують мікроциркуляцію.
Мельдоній може посилювати дію препаратів, що містять гліцерилтринітрат, ніфедипін, блокатори β-адренорецепторів та інші антигіпертензивні засоби і периферичні вазодилататори.
У пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю, які застосовують для зменшення вираженості симптомів мельдоній та лізиноприл, виявлена позитивна дія комбінованої терапії (вазодилатація головних артерій, покращення периферичного кровообігу та якості життя, зменшення психічного та фізичного стресу).
У результаті одночасного застосування препаратів заліза і мельдонію у пацієнтів з анемією, спричиненою дефіцитом заліза, поліпшувався склад жирних кислот в еритроцитах.
При застосуванні мельдонію в комбінації з оротовою кислотою для усунення пошкоджень, спричинених ішемією/реперфузією, відмічається додатковий фармакологічний ефект.
Мельдоній допомагає усунути патологічні зміни серця, спричинені азидотимідином, та опосередковано впливає на реакції оксидативного стресу, спричиненого азидотимідином, які призводять до дисфункції мітохондрій. Застосування мельдонію в комбінації з азидотимідином або іншими препаратами для лікування СНІДу має позитивний вплив при лікуванні набутого імунодефіциту (СНІД).
У дослідах на тваринах у самців щурів з підвищеним рівнем тиреоїдних гормонів та основним метаболізмом при внутрішньочеревному введенні мельдонію в дозі 150 мг/кг протягом 20 діб спостерігали нормалізацію рівня тироксину і показників метаболізму ліпідів.
У тесті втрати рефлексу рівноваги, спричиненої етанолом, мельдоній зменшував тривалість сну. Під час судом, спричинених пентилентетразолом, встановлена виражена протисудомна дія мельдонію. У свою чергу, при застосуванні перед терапією мельдонієм блокатора α₂-адренорецептора йохімбіну в дозі 2 мг/кг маси тіла та інгібітора синтази оксиду азоту N-(G)-нітро-L-аргініну в дозі 10 мг/кг маси тіла повністю блокується протисудомна дія мельдонію.
Передозування мельдонію може посилити кардіотоксичність, спричинену циклофосфамідом.
Дефіцит карнітину, що утворюється при застосуванні мельдонію, може посилити кардіотоксичність, спричинену іфосфамідом.
Мельдоній чинить захисну дію у разі кардіотоксичності, спричиненої індинавіром, і нейротоксичності, викликаної ефавірензом.
Не застосовувати разом з іншими препаратами, що містять мельдоній, оскільки може підвищитися ризик виникнення побічних реакцій.

не повідомлялося про випадки передозування мельдонію. Препарат малотоксичний та не спричиняє загрозливих побічних ефектів.
При зниженому АТ можливі головний біль, запаморочення, тахікардія, загальна слабкість. Лікування симптоматичне.
У разі тяжкого передозування необхідно контролювати функції печінки та нирок.
Гемодіаліз не має суттєвого значення при передозуванні мельдонію у зв’язку з вираженим зв’язуванням з білками крові.

при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи в недоступному для дітей місці.