Есзол таблетки, вкриті оболонкою 100 мг блістер, №10 Лікарський препарат

діюча речовина: іtraconazole;

1 таблетка містить ітраконазолу 100 мг;

допоміжні речовини: цукор сферичний, гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, повідон К 30, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, покриття Opadry II 85G54039 рожевий: частково гідролізований спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, лецитин, заліза оксид червоний (Е 172).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: капсулоподібні таблетки, вкриті оболонкою рожевого кольору, з логотипом «ITR 100» з одного боку.

Протигрибкові препарати для системного застосування. Код АТХ J02А С02.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ітраконазол інгібує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до виснаження ергостеролу та порушення синтезу мембран грибками.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки для ітраконазолу, як і для триазолів загалом, вивчений недостатньо.

Механізми резистентності

Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Описано такі механізми:

• надмірна експресія гена ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень);
• точкові мутації у ERG11, що призводять до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу;
• надмірна експресія переносника, в результаті чого підвищується відтік ітраконазолу з грибкових клітин (тобто видалення ітраконазолу з його мішені);
• перехресна резистентність серед лікарських засобів, представників класу азолів, що спостерігалася у межах різних видів Candida. Однак існування резистентності до одних представників азолів не обов’язково означає її наявність до інших азолів.

Граничні значення

Граничні значення для ітраконазолу були встановлені Європейським комітетом з тестування чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST), версії 10.0, чинної від 2020–02–04

* Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК).

Дотепер недостатньо доказів, щоб встановити клінічні граничні значення для Candida glabrata³, C. krusei³, C. guilliermondi³, Cryptococcus neoformans та для мікроорганізмів, не пов’язаних із Candida.

Наразі також недостатньо доказів, щоб встановити клінічні граничні значення для Aspergillus niger^4,5 та для не пов'язаних з Aspergillus spp.⁵ видів.

¹ Рекомендується моніторинг концентрацій азолів у пацієнтів, які лікуються від грибкової інфекції.

² Зона технічної невизначеності (ATU) — це 2. Повідомити як R з наступним коментарем: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекцій) можна застосовувати ітраконазол за умови забезпечення достатньої експозиції».

³ Епідеміологічні показники відсікання (ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans.

⁴ Епідеміологічні показники відсікання (ECOFF) для цих видів зазвичай у двократному розведенні вище, ніж для A. fumigatus.

⁵ Значення МІК для ізолятів A. niger та A. versicolor загалом вищі, ніж для A. fumigatus. Чи призводить це до гіршої клінічної відповіді, невідомо.

Для видів Candida та нитчастих грибів не було встановлено інтерпретаційних граничних значень для ітраконазолу (у разі використання методів тестування чутливості дріжджів до протигрибкових препаратів).

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно і з часом для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. За необхідності слід звертатися за порадою до експертів, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що корисність ітраконазолу принаймні для деяких типів інфекцій є сумнівною.

Чутливість грибів до ітраконазолу in vitro залежить від розміру посівного матеріалу, температури інкубації, фази росту грибів і використовуваного живильного середовища. З цих причин МІК ітраконазолу може широко варіювати. Чутливість у наведеній нижче таблиці базується на МІК₉₀ < 1 мг ітраконазолу/л. Кореляція між чутливістю in vitro та клінічною ефективністю відсутня.

¹ Ці мікроорганізми можуть зустрічатися у пацієнтів, які повернулися з подорожей за межі Європи.

² Повідомляли про резистентні до ітраконазолу штами Aspergillus fumigatus.

³ Природна проміжна чутливість.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики

Максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) після перорального застосування ітраконазолу досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол кумулюється у плазмі крові після багаторазового застосування. Стан рівноважних концентрацій зазвичай досягається впродовж 15 днів зі значеннями С_max
0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл та 2,0 мкг/мл після застосування 100 мг 1 раз на добу, 200 мг 1 раз на добу та 200 мг 2 рази на добу відповідно. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу варіює від 16 до 28 годин після однократної дози та збільшується до 34–42 годин після застосування декількох доз. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж 7–14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Середній плазмовий кліренс ітраконазолу після внутрішньовенного застосування становить 278 мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих дозах кліренс ітраконазолу знижується.

Абсорбція

Ітраконазол швидко всмоктується після перорального застосування. С_max після прийому внутрішньо досягається впродовж 2–5 годин. Абсолютна біологічна доступність ітраконазолу становить 55%. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при вживанні висококалорійної їжі одразу після прийому препарату.

Абсорбція ітраконазолу в таблетках знижена у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунка, у пацієнтів, які застосовують препарати — супресори виділення шлункової кислоти (антагоністи Н₂-рецепторів, інгібітори протонної помпи), або у пацієнтів з ахлоргідрією, спричиненою певними хворобами (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). Абсорбція ітраконазолу натще у таких пацієнтів збільшується, якщо таблетки Есзол застосовувати з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад, із недієтичною колою). При застосуванні ітраконазолу у разовій дозі 200 мг натще з недієтичною колою після застосування ранітидину, антагоніста Н₂-рецепторів, його абсорбція була зіставною з такою після застосування ітраконазолу окремо (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Експозиція ітраконазолу є нижчою при застосуванні таблеток, ніж при застосуванні перорального розчину у тій самій дозі (див. розділ «Особливості застосування»).

Розподіл

Більша частина ітраконазолу зв’язується з білками плазми крові (99,8%), причому альбумін є головним зв’язувальним компонентом (99,6% для гідроксиметаболіту). Також ітраконазол має високу афінність до жирів. Лише 0,2% ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв’язаної речовини. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний
(> 700 л), з чого можна припустити його обширний розподіл у тканинах: концентрація у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах була у 2−3 рази вища за концентрацію у плазмі крові. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо у шкірі, у 4 рази перевищувало таке у плазмі крові. Концентрація у спинномозковій рідині значно нижча, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність проти інфекцій, що локалізуються у спинномозковій рідині.

Біотрансформація

Ітраконазол екстенсивно метаболізується печінкою з утворенням великої кількості метаболітів. Одним із таких метаболітів є гідроксиітраконазол, що має порівнянну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Концентрація гідроксиітраконазолу у плазмі крові приблизно у 2 рази вища, ніж концентрація ітраконазолу

Виведення

Приблизно 35% ітраконазолу екскретується у вигляді неактивних метаболітів із сечею та приблизно 54% — з калом протягом одного тижня після перорального прийому дози розчину. Ниркова екскреція ітраконазолу та активного метаболіту гідроксиітраконазолу становить менше 1% від внутрішньовенної дози. Виходячи з пероральної радіоактивно міченої дози, екскреція незміненої речовини з калом варіюється від 3% до 18%. Оскільки перерозподіл ітраконазолу з кератинізованих тканин є незначним, виведення ітраконазолу з цих тканин пов’язано з регенерацією епідермісу. На відміну від плазми крові, концентрація в шкірі зберігається протягом 2–4 тижнів після припинення 4-тижневого курсу лікування, а в кератині нігтів, де ітраконазол можна виявити вже через 1 тиждень після початку лікування, — протягом щонайменше 6 місяців після закінчення 3-місячного періоду лікування.

Особливі категорії пацієнтів

Печінкова недостатність

Ітраконазол метаболізується переважно у печінці. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу було проведено з участю 6 здорових та 12 хворих на цироз печінки пацієнтів. У пацієнтів із цирозом спостерігалося клінічно значуще зменшення середньої C_max (47%) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37 ± 17 проти 16 ± 5 годин) порівняно із здоровими добровольцями, хоча загальні концентрації ітраконазолу на основі площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) були зіставними в обох групах.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із цирозом печінки.

Ниркова недостатність

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок обмежені.

Фармакокінетичне дослідження із застосуванням разової дози 200 мг ітраконазолу було проведене у трьох групах пацієнтів з нирковою недостатністю (уремія: n = 7; гемодіаліз:
n = 7; безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз: n = 5). У пацієнтів з уремією із середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м² концентрація на основі AUC була дещо нижчою порівняно з параметрами у здорових добровольців. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або безперервного амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (T_max, C_max, AUC_0–8h). Плазмова концентрація в часових профілях показала суттєву міжсуб’єктну варіабельність у всіх трьох групах.

Після одноразового внутрішньовенного введення середній кінцевий період напіввиведення ітраконазолу у пацієнтів з легкими (визначеними у цьому дослідженні як CrCl 50–79 мл/хв), помірними (визначеними у цьому дослідженні як CrCl 20–49 мл/хв) та тяжкими порушеннями функції нирок (визначеними у цьому дослідженні як CrCl < 20 мл/хв) були подібними до таких у здорових добровольців (діапазон значень 42–49 годин проти 48 годин у пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців відповідно). Загальна експозиція ітраконазолу, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, визначеною на основі AUC, була знижена у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок приблизно на 30% та 40% відповідно.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок. Діаліз не впливає на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідроксиітраконазолу (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дані щодо перорального застосування ітраконазолу дітям обмежені. Клінічні фармакокінетичні дослідження з участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводили із застосуванням ітраконазолу для перорального застосування або для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування — 1 або 2 рази на добу.

При однаковій добовій дозі двократне введення, порівняно з однократним, давало пікові та мінімальні концентрації, порівнянні з однократною добовою дозою у дорослих.

Не було виявлено значної залежності AUC ітраконазолу і загального кліренсу від віку пацієнта, проте був помічений слабкий зв’язок між віком пацієнта, об’ємом розподілу, C_max та кінцевим виведенням ітраконазолу. Уявний кліренс та об’єм розподілу залежали від маси тіла пацієнта.

Безпека та ефективність застосування ітраконазолу дітям та підліткам віком до 18 років не встановлені. Наявні дотепер дані описані у розділах «Фармакокінетика» та «Побічні реакції», але жодні рекомендації щодо застосування не можуть бути надані.

Пацієнти літнього віку

Клінічні дані щодо застосування ітраконазолу пацієнтам літнього віку обмежені. Таким пацієнтам ітраконазол рекомендується застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик. Загалом рекомендується підбирати дозу для пацієнтів літнього віку з урахуванням більшої частоти зниження функції печінки, нирок або серця, а також супутніх захворювань або іншої медикаментозної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок обмежені. Біодоступність препарату при пероральному застосуванні може бути знижена у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам та розглянути питання про коригування дози.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції печінки обмежені. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування препарату дітям не рекомендується.

Безпека застосування капсул ітраконазолу досліджувалася за участю 165 педіатричних пацієнтів віком від 1 до 17 років, які брали участь у 14 клінічних дослідженнях (4 подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідження; 9 відкритих досліджень; 1 дослідження з відкритою фазою, за якою слідувала подвійна сліпа фаза). Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу капсул ітраконазолу для лікування грибкових інфекцій, були зібрані дані з безпеки.

На основі зведених даних з безпеки, отриманих у цих клінічних дослідженнях, побічними реакціями, про які часто повідомлялося, у дітей були: головний біль (3,0%), блювання (3,0%), біль у животі (2,4%), діарея (2,4%), порушення функції печінки (1,2%), артеріальна гіпотензія (1,2%), нудота (1,2%) та кропив’янка (1,2%). Загалом профіль побічних реакцій у дітей подібна до тих, що спостерігаються у дорослих, але з вищою частотою.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

• Вульвовагінальний кандидоз;
• висівкоподібний лишай;
• дерматомікози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), наприклад дерматофітія стоп, паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба, дерматофітія кистей рук;
• орофарингеальний кандидоз;
• оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджами;
• гістоплазмоз;
• системні мікози (у випадках, коли протигрибкова терапія першої лінії не може бути застосована або в разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами, що може бути зумовлено наявною патологією, нечутливістю патогена або токсичністю препарату):
• аспергільоз та кандидоз;
• криптококоз (у тому числі криптококовий менінгіт): лікування імуноослаблених пацієнтів із криптококозом та усіх пацієнтів з криптококозом центральної нервової системи (ЦНС);
• підтримувальна терапія у пацієнтів зі СНІДом з метою запобігання рецидиву наявної грибкової інфекції.

Ітраконазол слід призначати для профілактики грибкової інфекції у пацієнтів із тривалою нейтропенією у випадках, коли стандартна терапія є недостатньою.

Лікарський засіб Есзол протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Протипоказано одночасне застосування лікарського засобу Есзол та субстратів CYP3A4 (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). Вони включають:

Лікарський засіб Есзол не слід призначати пацієнтам із ознаками дисфункції шлуночків, такими як застійна серцева недостатність (наявна або в анамнезі), за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю, чи інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарський засіб Есзол не застосовувати протягом вагітності (за винятком випадків, що загрожують життю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Жінкам дітородного віку, які приймають лікарський засіб Есзол, слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування ітраконазолом, а також до кінця менструального циклу після закінчення лікування.

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та
P-глікопротеїну, а також інгібітором білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Ітраконазол може змінювати фармакокінетику інших субстанцій, які спільно використовують цей метаболічний шлях або шляхи транспортування білка.

Приклади препаратів, які можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі крові, наведені за класами препаратів у таблиці 1.

Приклади препаратів, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати ітраконазол, представлені в таблиці 2. Через кількість взаємодій потенційні зміни безпеки чи ефективності взаємодіючих препаратів не враховуються. Необхідно ознайомитися з інформацією про призначення взаємодіючого препарату для отримання додаткової інформації.

Взаємодії, описані в таблицях 1 і 2, класифікуються як протипоказані, не рекомендовані або такі, які слід застосовувати з обережністю з ітраконазолом, враховуючи ступінь підвищення концентрації та профіль безпеки взаємодіючого препарату (див. також розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування» для отримання додаткової інформації). Потенціал взаємодії перерахованих препаратів оцінювався на основі фармакокінетичних досліджень ітраконазолу та/або фармакокінетичних досліджень людини з іншими сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із кетоконазолом) та/або даних in vitro:

Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно або раніше ніж через 2 тижні після закінчення лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли очікувана користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак або симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендований у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати щодо симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Взаємодії, наведені в цих таблицях, були охарактеризовані в дослідженнях, які проводилися з рекомендованими дозами ітраконазолу. Однак ступінь взаємодії може залежати від введеної дози ітраконазолу. Сильніша взаємодія може виникнути при вищій дозі або при меншому інтервалі дозування. Екстраполяцію результатів на інші сценарії дозування або різні препарати слід проводити з обережністю.

У пацієнтів з цирозом печінки або у здорових добровольців, які отримують інгібітори CYP3A4, зниження концентрації в плазмі крові може бути навіть більш поступовим. Це особливо важливо на початку терапії препаратами, на метаболізм яких впливає ітраконазол (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Таблиця 1

Приклади лікарських засобів, що можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Таблиця 2

Приклади лікарських засобів, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати ітраконазол

Перехресна гіперчутливість

Немає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні ітраконазолу пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серце

У дослідженнях ітраконазолу для внутрішньовенного введення спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, яке минало до наступної інфузії. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.

Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект. Повідомляли про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної з його застосуванням. Серед спонтанних повідомлень частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг на добу, ніж у разі застосування меншої добової дози. Отже, ризик серцевої недостатності може збільшуватися залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

Лікарський засіб Есзол не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з її наявністю в анамнезі, за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати такі фактори як тяжкість діагнозу, режим дозування та тривалість лікування (загальна добова доза), а також індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, зокрема хронічне обструктивне захворювання легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про симптоми застійної серцевої недостатності, лікування слід проводити з обережністю та контролювати симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування препарату необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть виявляти негативний інотропний ефект, що може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на печінку

При застосуванні ітраконазолу дуже рідко повідомляли про тяжку гепатотоксичність, у тому числі гостру печінкову недостатність з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігалися у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, які лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігалися протягом першого місяця лікування, у тому числі протягом першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають ітраконазол. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у разі появи симптомів гепатиту: анорексії, нудоти, блювання, підвищеної втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. При наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження функції печінки.

Дані щодо застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати цей лікарський засіб даній категорії пацієнтів. Рекомендований ретельний моніторинг стану пацієнтів з порушеннями функції печінки, які приймають ітраконазол. При прийнятті рішення про лікування іншими лікарськими засобами, які метаболізуються CYP3A4, рекомендовано брати до уваги подовжений період напіввиведення ітраконазолу, що спостерігався у клінічних дослідженнях з участю пацієнтів, хворих на цироз, яким застосовували одноразові дози таблеток ітраконазолу.

Пацієнтам із підвищеним або аномальним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності внаслідок застосування інших препаратів лікування ітраконазолом категорично не рекомендується, за винятком серйозних або загрозливих для життя ситуацій, тільки за умови, що очікуваний результат перевищує ризик ураження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг функцій печінки у пацієнтів із активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності від застосування інших лікарських засобів (див. також розділ «Фармакокінетика»).

Зниження кислотності шлунка

При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу з таблеток погіршується. Пацієнтам зі зниженою кислотністю шлункового соку внаслідок захворювання (наприклад, ахлоргідрією) або які одночасно з ітраконазолом застосовують препарати, що знижують кислотність шлункового соку, рекомендується приймати ітраконазол, запиваючи його кислим напоєм (наприклад, недієтичною колою). Слід вести моніторинг протигрибкової активності та збільшити дозу ітраконазолу у разі необхідності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дані щодо застосування ітраконазолу пацієнтам літнього віку обмежені. Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам літнього віку, якщо тільки очікувана користь від застосування переважає потенційний ризик. Загалом рекомендується при підборі дози ітраконазолу для пацієнтів літнього віку враховувати наявність у них більшої частоти зниження функції печінки, нирок або серця, а також супутніх захворювань чи терапії іншими лікарськими засобами.

Порушення функції нирок

Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам із порушеннями функції нирок обмежені. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадку слід розглянути питання щодо коригування дози.

Втрата слуху

Повідомляли про випадки тимчасової або стійкої втрати слуху у пацієнтів, які приймали ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії ітраконазолом, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є необоротною.

Пацієнти з імунною недостатністю

У деяких пацієнтів з імунною недостатністю (наприклад, у пацієнтів з нейтропенією, СНІДом або трансплантованими органами) пероральна біодоступність ітраконазолу може бути знижена.

Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожують життю

Через фармакокінетичні властивості (див. розділ «Фармакокінетика») таблетки ітраконазолу не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних станів, спричинених системними грибковими інфекціями.

Пацієнти, хворі на СНІД

Для пацієнтів, хворих на СНІД, які лікували системну грибкову інфекцію, таку як споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз або криптококоз (менінгеальний або неменінгеальний), та у яких існує загроза рецидиву, лікар повинен оцінити необхідність підтримувального лікування.

Нейропатія

При виникненні нейропатії, пов’язаної із застосуванням ітраконазолу, слід припинити прийом лікарського засобу.

Муковісцидоз

У пацієнтів з муковісцидозом при пероральному застосуванні розчину ітраконазолу в дозі 2,5 мг/кг 2 рази на добу спостерігали варіабельність терапевтичних рівнів ітраконазолу при досягненні стану рівноважних концентрацій. Концентрація ітраконазолу > 250 нг/мл у цьому стані була досягнута приблизно у 50% пацієнтів віком від 16 років, але в жодного з пацієнтів віком до 16 років. Якщо пацієнт не має клінічної відповіді на ітраконазол, слід розглянути можливість переходу на альтернативну терапію.

Перехресна резистентність

Якщо при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибків Candida, що спричиняють захворювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування ітраконазолом.

Взаємозамінність

Не рекомендується взаємно замінювати ітраконазол — таблетки та розчин оральний. Це пов’язано з тим, що при прийомі однієї і тієї ж дози препарату експозиція препарату більша при прийомі розчину для перорального застосування, ніж при застосуванні таблеток.

Потенціал взаємодії

Одночасне застосування ітраконазолу та певних лікарських засобів може призвести до зміни ефективності ітраконазолу та/або лікарського засобу, що застосовується одночасно з ним, побічних реакцій, що можуть загрожувати життю, та/або раптового летального наслідку. Лікарські засоби, які протипоказані, не рекомендовано або рекомендовано застосовувати з обережністю одночасно з ітраконазолом, наведені у розділах «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Допоміжні речовини

Препарат містить цукор та лактозу. У разі встановленої непереносимості деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб

Вагітність

Ітраконазол не слід призначати вагітним, окрім станів, що загрожують життю, коли потенційна користь для вагітної перевищує можливий ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»).

У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність.

Є обмежені дані щодо застосування ітраконазолу у період вагітності. Повідомляли про випадки аномалій розвитку (вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку). Однак причинний зв’язок з ітраконазолом не був встановлений. Епідеміологічні дані щодо впливу ітраконазолу у I триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з жінками, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають ітраконазол, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.

Період годування груддю

Незначні кількості ітраконазолу екскретуються у грудне молоко. Тому в період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування препаратом для матері. У разі необхідності жінці слід припинити годування груддю.

Фертильність

У щурів ітраконазол не впливав на фертильність самців або самок у дозах, які виявляли ознаки загальної токсичності. Вплив на людей невідомий.

Досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Слід пам’ятати про можливість виникнення таких побічних реакцій як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»), що може призвести до негативних наслідків під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Таблетки застосовувати перорально одразу після їди для забезпечення максимальної абсорбції препарату. Таблетки слід ковтати цілими.

Таблиця 3

Схеми лікування дорослих для кожного показання

Таблиця 4

Рекомендації щодо дозування залежно від типу інфекції

Симптоми та ознаки

Загалом побічні реакції, про які повідомляли у разі передозування, мали схожий профіль з побічними реакціями, що виникали при прийомі ітраконазолу (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування

У разі передозування слід вжити підтримувальних заходів. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Рекомендується звернутися до токсикологічного центру для визначення останніх рекомендацій щодо лікування передозування.

Короткий опис профілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні ітраконазолу, про які повідомлялося у процесі досліджень та у спонтанних повідомленнях, були головний біль, біль у животі та нудота. Найбільш серйозними побічними реакціями були алергічні реакції, серцева недостатність/застійна серцева недостатність/набряк легенів, панкреатит, тяжка гепатотоксичність (включаючи декілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним наслідком) та тяжкі реакції з боку шкіри. Частота побічних реакції та інші побічні реакції наведені нижче. Додаткову інформацію щодо інших серйозних ефектів див. у розділі «Особливості застосування».

Побічні реакції, наведені нижче, були отримані в результаті відкритих та подвійних сліпих клінічних досліджень із застосуванням капсул референтного лікарського засобу за участю 8499 пацієнтів у лікуванні дерматомікозів або оніхомікозів, а також зі спонтанних повідомлень.

Побічні реакції, наведені нижче, згруповані за системами органів, всередині кожної групи за системами органів вказані за частотою. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не може бути визначена на основі наявних даних).

* Див. розділ «Особливості застосування».

Опис окремих побічних реакцій

Нижче наведено побічні реакції, пов’язані із застосуванням ітраконазолу, про які повідомлялося у процесі клінічних досліджень, розчину орального та розчину для внутрішньовенного застосування, за винятком запалення у місці ін’єкції, оскільки ця побічна реакція є специфічною лише для розчину для внутрішньовенного введення.

З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: периферична нейропатія*, запаморочення, сонливість.

З боку серця: серцева недостатність, недостатність лівого шлуночка, тахікардія.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи та органів середостіння: набряк легенів, дисфонія, кашель.

З боку травної системи: шлунково-кишкові розлади.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність*, гепатит, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: еритематозні висипання, гіпергідроз.

З боку м’язово-скелетної системи: міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок, нетримання сечі.

Загальні розлади та реакції у місці введення: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудній клітці, гарячка, біль, втомленість, озноб.

Лабораторні дослідження: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня лактатдегідрогенази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення в результатах аналізу сечі.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 4 або по 10 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній упаковці.

За рецептом.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

СП-289 (A), РІІКО Індастріал ареа, Чопанкі, Бхіваді, Діст. Алвар (Раджастан), Індія/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.