Клексан^® 300 (Clexane^® 300) (261196) - інструкція із застосування ATC-класифікація

1 мл розчину містить еноксапарину натрію* 10 000 анти-Ха МО, еквівалентно еноксапарину натрію 100 мг;
допоміжні речовини: спирт бензиловий**, вода для ін’єкцій.
*Еноксапарин натрію — це біологічна речовина, яку отримують шляхом лужної деполімеризації бензилового ефіру гепарину, який походить зі слизової оболонки кишечнику свиней.
**Спирт бензиловий — допоміжна речовина з відомим ефектом.

Еноксапарин натрій - 10000 анти-Ха МО/1 мл

фармакодинаміка. Еноксапарин — це низькомолекулярний гепарин (НМГ) із середньою молекулярною масою близько 4500 Да, у якому антитромботична та антикоагулянтна активності стандартного гепарину не пов’язані між собою. Діюча речовина представлена у вигляді натрієвої солі.
В очищеній системі in vitro еноксапарин натрію виявляє високу анти-Xa активність (близько 100 МО/мг) та низьку анти-IIa (або антитромбінову) активність (близько 28 МО/мг), співвідношення яких становить 3,6. Ці антикоагулянтні активності опосередковуються антитромбіном III (ATIII), що зумовлює антитромботичні ефекти у людей.
Окрім анти-Xa/IIa активності, виявлено додаткові антитромботичні та протизапальні властивості еноксапарину у здорових добровольців та у пацієнтів, а також в експериментальних моделях у рамках доклінічних досліджень. До них належать ATIII-залежне інгібування інших факторів згортання крові, таких як фактор VIIa, індукування ендогенного вивільнення інгібітора шляху тканинного фактора (TFPI), а також зменшення вивільнення фактора фон Віллебранда (vWF) із судинного ендотелію у циркуляторне русло. Ці фактори роблять свій внесок у загальний антитромботичний ефект еноксапарину натрію.
При застосуванні з метою профілактики еноксапарин натрію суттєво не впливає на показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). При застосуванні з метою лікування АЧТЧ може подовжуватися у 1,5–2,2 раза порівняно з контрольним часом на фоні максимальної активності препарату.
Клінічна ефективність та безпека
Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень, пов’язаних з хірургічними втручаннями.
Тривала профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) після ортопедичних оперативних втручань. У подвійному сліпому дослідженні тривалої профілактики після оперативного втручання з приводу протезування кульшового суглоба 179 пацієнтів без будь-яких венозних тромбоемболічних ускладнень, які початково отримували під час стаціонарного лікування еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) п/ш, були рандомізовані для отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) (n=90) один раз на добу п/ш, або плацебо (n=89) протягом 3 тиж. Частота виникнення тромбозу глибоких вен (ТГВ) на фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі застосування еноксапарину натрію порівняно з такою у групі плацебо; при цьому не зареєстровано жодного випадку тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Випадків виникнення великих кровотеч не виявлено.
Дані щодо ефективності представлено у табл. 1.
Таблиця 1.

*Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,008.
^#Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,537.
У іншому подвійному сліпому дослідженні 262 пацієнти без будь-яких ВТЕ, яким виконували оперативне втручання з приводу протезування кульшового суглоба та які початково отримували під час стаціонарного лікування еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) п/ш, були рандомізовані для отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) (n=131) 1 раз на добу п/ш, або плацебо (n=131) протягом 3 тиж. Подібно до результатів першого дослідження, частота ВТЕ на фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі застосування еноксапарину натрію порівняно з плацебо як за показником загальної кількості ВТЕ (еноксапарин натрію — 21 (16%), плацебо — 45 (34,4%); p=0,001), так і за показником кількості проксимального ТГВ (еноксапарин натрію — 8 (6,1%), плацебо — 28 (21,4%); p<0,001). Не виявлено відмінностей за частотою розвитку великих кровотеч між групами застосування еноксапарину натрію і плацебо.
Тривала профілактика ТГВ після оперативних втручань з приводу онкологічних захворювань. У подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні порівнювалися за безпекою та ефективністю 4- і 1-тижневий режими профілактичного застосування еноксапарину натрію у 332 пацієнтів, яким виконували планові оперативні втручання з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або таза. Пацієнти отримували еноксапарин натрію (4000 МО (40 мг) п/ш) щодня протягом 6–10 днів, після чого були рандомізовані для отримання або еноксапарину натрію або плацебо протягом ще 21 доби. У проміжку між 25-м і 31-м днями або раніше, якщо виникали симптоми ВТЕ, виконувалася двобічна венографія. Спостереження пацієнтів здійснювалося протягом 3 міс. Профілактичне застосування еноксапарину натрію протягом 4 тиж після оперативних втручань з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або таза статистично значущо знижувало частоту підтверджених результатами венографії тромбозів порівняно з профілактичним застосуванням еноксапарину натрію протягом 1 тиж. Частота ВТЕ в кінці подвійної сліпої фази становила 12,0% (n=20) в групі плацебо і 4,8% (n=8) в групі еноксапарину натрію; p=0,02. Ця різниця зберігалася протягом 3 міс (3,8% vs. 5,5% (n=23 vs. 9), p=0,01). Не виявлено відмінностей між групами за частотою кровотеч або інших ускладнень протягом подвійного сліпого періоду та періоду подальшого спостереження.
Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями, які очікувано спричиняють обмеження рухливості. У подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні в паралельних групах еноксапарин натрію у дозі 2000 МО (20 мг) або 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу п/ш порівнювали з плацебо у рамках профілактики ТГВ у терапевтичних пацієнтів з дуже обмеженою рухливістю (що визначається дистанцією <10 м у межах ≤3 днів) у зв’язку з гострим захворюванням. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з серцевою недостатністю (функціональний клас III або IV за NYHA), гострою дихальною недостатністю або ускладненою хронічною дихальною недостатністю, або гострою інфекцією, або гострим ревматичним захворюванням за умови наявності принаймні одного фактора ризику ВТЕ (вік ≥75 років, онкологічне захворювання, раніше перенесена ВТЕ, ожиріння, варикозне розширення вен, гормональна терапія, хронічна серцева або дихальна недостатність).
В цілому у дослідження включено 1102 пацієнти, а досліджуване лікування отримували 1073 пацієнти. Лікування тривало протягом 6–14 днів (медіана тривалості — 7 днів). При застосуванні у дозі 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу п/ш еноксапарин натрію статистично значущо знижував частоту виникнення ВТЕ порівняно з плацебо. Дані щодо ефективності представлено у табл. 2.
Таблиця 2.

ВТЕ — венозні тромбоемболічні події, що включали випадки ТГВ, ТЕЛА та смерті, яка була розцінена як зумовлена тромбоемболічним явищем.
*Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,0002.
Через близько 3 міс після включення пацієнтів у дослідження частота виникнення ВТЕ в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) залишалася статистично значущо нижчою порівняно з групою плацебо.
Загальна частота виникнення кровотеч та частота великих кровотеч становили відповідно 8,6 і 1,1% в групі плацебо, 11,7 і 0,3% в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) та 12,6 і 1,7% в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг).
Лікування ТГВ, із ТЕЛА чи без неї. У багатоцентровому дослідженні в паралельних групах 900 пацієнтів з гострим ТГВ нижніх кінцівок, з ТЕЛА або без неї, були рандомізовані для стаціонарного лікування або еноксапарином натрію у дозі 150 МО/кг маси тіла (1,5 мг/кг маси тіла) 1 раз на добу п/ш; або еноксапарином натрію у дозі 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) кожні 12 год п/ш; або гепарином у вигляді в/в болюсу (5000 МО) з подальшим безперервним інфузійним введенням (для досягнення АЧТЧ 55–85 с). В цілому у дослідженні рандомізовано 900 пацієнтів, усі вони отримували досліджуване лікування. Усі пацієнти також отримували варфарин натрію (доза коригувалася відповідно до показника протромбінового часу з метою досягнення значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) 2,0–3,0), лікування яким розпочиналося у межах 72 год після початку застосування еноксапарину натрію або стандартної терапії гепарином та продовжувалося протягом 90 днів. Еноксапарин натрію або стандартна терапія гепарином призначалися протягом щонайменше 5 днів та до досягнення цільового МНВ на фоні застосування варфарину натрію. Обидві схеми застосування еноксапарину натрію були еквівалентними стандартній терапії гепарином за зниженням ризику рецидивних ВТЕ (ТГВ та/або ТЕЛА). Дані щодо ефективності представлені у табл. 3.
Таблиця 3.

ВТЕ — ТГВ та/або ТЕЛА.
*95% довірчі інтервали для різниці між групами лікування за загальною частотою ВТЕ становили:
– для еноксапарину натрію 1 раз на добу порівняно з гепарином — від −3,0 до 3,5;
– для еноксапарину натрію кожні 12 год порівняно з гепарином — від −4,2 до 1,7.
Частота великих кровотеч становила відповідно 1,7% в групі застосування еноксапарину натрію 150 МО/кг маси тіла (1,5 мг/кг маси тіла) 1 раз на добу, 1,3% в групі застосування еноксапарину натрію 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) 2 рази на добу і 2,1% в групі застосування гепарину.
Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST. У масштабному багатоцентровому дослідженні 3171 пацієнт, включений під час гострої фази нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, був рандомізований для отримання у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (100–325 мг 1 раз на добу) або еноксапарину натрію у дозі 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) кожні 12 год, або нефракціонованого гепарину (НФГ) в/в з корекцією дози залежно від рівня АЧТЧ. Пацієнти отримували стаціонарне лікування протягом мінімум 2 днів та максимум 8 днів до клінічної стабілізації, проведення процедур реваскуляризації або виписки зі стаціонару. Пацієнтів спостерігали до 30 днів. Порівняно з гепарином еноксапарин натрію статистично значущо знижував сукупну частоту виникнення стенокардії, інфаркту міокарда та смерті з 19,8 до 16,6% (зниження відносного ризику становило 16,2%) на 14-й день. Це зниження сукупної частоти утримувалося і через 30 днів (з 23,3 до 19,8%; зниження відносного ризику становило 15%).
Не виявлено статистично значущих відмінностей за частотою розвитку великих кровотеч, хоча крововиливи у місці п/ш ін’єкції виникали частіше.
Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI). У масштабному багатоцентровому дослідженні 20 479 пацієнтів зі STEMI, придатні для отримання фібринолітичної терапії, були рандомізовані для отримання або еноксапарину натрію у вигляді єдиного в/в болюсу 3000 МО (30 мг) з подальшим введенням у дозі 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) п/ш і подальшим застосуванням у дозі 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) п/ш кожні 12 год, або НФГ протягом 48 год з корекцією дози залежно від рівня АЧТЧ. Усі пацієнти також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом принаймні 30 днів. Схема дозування еноксапарину натрію коригувалася для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок та для пацієнтів літнього віку (≥75 років). П/ш ін’єкції еноксапарину натрію застосовувалися до виписки пацієнта зі стаціонару або протягом максимум 8 днів (залежно від того, що було раніше).
4716 пацієнтам виконували черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) зі здійсненням антитромботичної підтримки досліджуваними препаратами у сліпому режимі. Таким чином, пацієнтам, які отримували еноксапарин натрію, ЧКВ виконували на фоні прийому еноксапарину натрію (без переведення на препарат порівняння) з використанням схеми, вивченої у раніше проведених дослідженнях, тобто без додаткового введення еноксапарину натрію, якщо останнє п/ш введення препарату проводили менш ніж за 8 год до роздування балона, та із застосуванням в/в болюсу еноксапарину натрію у дозі 30 МО/кг маси тіла (0,3 мг/кг маси тіла), якщо останнє п/ш введення препарату проводили більш ніж за 8 год до роздування балона.
Порівняно з НФГ еноксапарин натрію статистично значущо знижував частоту первинної кінцевої точки, яка була комбінацією випадків смерті з будь-якої причини та повторного інфаркту міокарда, протягом перших 30 днів після рандомізації (9,9% в групі застосування еноксапарину натрію порівняно з 12,0% в групі застосування НФГ) зі зниженням відносного ризику на 17% (p<0,001).
Переваги лікування еноксапарином натрію, очевидні для цілого ряду показників ефективності, відмічалися через 48 год, коли спостерігалося зниження відносного ризику повторного інфаркту міокарда на 35% порівняно з лікуванням НФГ (p<0,001).
Позитивний ефект лікування еноксапарином натрію у первинній кінцевій точці був подібним в усіх ключових підгрупах, включаючи підгрупи за віком, статтю, локалізацією інфаркту, анамнезом цукрового діабету, анамнезом раніше перенесеного інфаркту міокарда, типом призначеного фібринолітичного препарату та часом до початку лікування досліджуваним препаратом.
Виявлені статистично значущі переваги лікування еноксапарином натрію порівняно з НФГ у пацієнтів, які перенесли ЧКВ протягом 30 днів після рандомізації (зниження відносного ризику на 23%) або яким застосовували медикаментозне лікування (зниження відносного ризику на 15%, p=0,27 для взаємодії).
Частота подій комбінованої кінцевої точки, яка включала смерть, повторний інфаркт міокарда або внутрішньочерепний крововилив (показник сукупної клінічної користі), через 30 днів була статистично значущо нижчою (p<0,0001) в групі застосування еноксапарину натрію (10,1%) порівняно з групою застосування НФГ (12,2%), що відповідає зниженню відносного ризику на 17% на користь лікування еноксапарином натрію.
Частота виникнення великих кровотеч через 30 днів була статистично значущо вищою (p<0,0001) в групі застосування еноксапарину натрію (2,1%) порівняно з групою застосування гепарину (1,4%). У групі застосування еноксапарину натрію була вища частота шлунково-кишкових кровотеч (0,5%) порівняно з групою застосування гепарину (0,1%), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була подібною (0,8% на фоні прийому еноксапарину натрію порівняно з 0,7% на фоні прийому гепарину).
Позитивний вплив лікування еноксапарином натрію на первинну кінцеву точку, який відмічено протягом перших 30 днів, утримувався протягом 12-місячного періоду подальшого спостереження.
Порушення функції печінки. За даними літератури, застосування еноксапарину натрію 4000 МО (40 мг) для пацієнтів з цирозом печінки (клас B–C за класифікацією Чайлда — П’ю) є безпечним та ефективним для запобігання тромбозу ворітної вени. При цьому слід відмітити, що дослідження, описані у літературі, можуть мати певні обмеження. Необхідно дотримуватися обережності щодо пацієнтів з порушенням функції печінки, оскільки вони більш схильні до виникнення кровотеч (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ) і наразі не виконувалося жодних формальних досліджень з дозування препарату для пацієнтів з цирозом печінки (клас A, B або C за класифікацією Чайлда — П’ю).
Фармакокінетика.
Загальні характеристики. Фармакокінетичні показники еноксапарину натрію досліджувалися переважно з огляду на динаміку анти-Xa активності в плазмі крові, а також за впливом на анти-IIa активність у рекомендованому діапазоні доз після однократного і багатократного п/ш введення та після однократного в/в введення. Кількісне визначення фармакокінетичної анти-Xa і анти-IIa активності виконувалося за допомогою валідованих амідолітичних методів.
Всмоктування. Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію після п/ш ін’єкції за результатами оцінки анти-Xa активності наближається до 100%.
Можуть використовуватися різні дози, лікарські форми та схеми введення препарату.
Середній максимальний рівень анти-Xa активності в плазмі крові відмічається протягом 3–5 год після п/ш ін’єкції і досягає близько 0,2; 0,4; 1,0 і 1,3 МО анти-Xa активності на мл після однократного п/ш введення препарату у дозах 2000 МО, 4000 МО, 100 МО/кг маси тіла і 150 МО/кг маси тіла (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг маси тіла і 1,5 мг/кг маси тіла) відповідно.
Після введення 3000 МО (30 мг) в/в болюсно з подальшим негайним введенням 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) п/ш кожні 12 год початковий максимальний рівень анти-Xa активності в плазмі крові становив 1,16 МО/мл (n=16) і середня експозиція відповідала при цьому 88% рівноважних рівнів. Рівноважний стан досягався на 2-гу добу застосування препарату.
Після багатократного п/ш введення препарату за схемами 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу та 150 МО/кг маси тіла (1,5 мг/кг маси тіла) 1 раз на добу у здорових добровольців рівноважний стан досягався на другу добу застосування препарату, при цьому середнє відношення експозиції було приблизно на 15% вищим порівняно з однократним введенням дози препарату. Після багатократного п/ш введення препарату за схемою 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) 2 рази на добу рівноважний стан досягався у період між 3-ю та 4-ю добою, при цьому середня експозиція була приблизно на 65% вищою порівняно з однократним введенням дози препарату, а середні максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активності становили близько 1,2 та 0,52 МО/мл відповідно.
Об’єм ін’єкції та концентрація дози у межах діапазону 100–200 мг/мл не впливали на фармакокінетичні показники у здорових добровольців.
У рекомендованому діапазоні доз фармакокінетика еноксапарину натрію є лінійною.
Внутрішньо- та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після багатократного п/ш введення препарату кумуляції не виявлено.
Анти-ІІа активність у плазмі крові після п/ш введення приблизно у 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середній максимальний рівень анти-ІІа активності відмічають приблизно через 3–4 год після п/ш ін’єкції, досягаючи 0,13 МО/мл і 0,19 МО/мл після багатократного введення препарату за схемами 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) 2 рази на добу і 150 МО/кг маси тіла (1,5 мг/кг маси тіла) 1 раз на добу відповідно.
Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить близько 4,3 л і наближається до ОЦК.
Біотрансформація. Еноксапарин натрію метаболізується головним чином у печінці шляхом десульфатування та/або деполімеризації з утворенням сполук з меншою молекулярною масою та значно нижчою біологічною активністю.
Виведення. Еноксапарин натрію є лікарським засобом з низьким кліренсом, у якого середній кліренс анти-Ха активності з плазми крові становить 0,74 л/год після 6-годинної інфузії у дозі 150 МО/кг маси тіла (1,5 мг/кг маси тіла).
Елімінація має монофазний характер, при цьому Т_½ становить від близько 5 год після однократного п/ш введення до близько 7 год після багатократного введення.
Нирковий кліренс активних фрагментів охоплює близько 10% введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних фрагментів — 40% дози.
Особливі групи пацієнтів.
Пацієнти літнього віку. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу профіль кінетики еноксапарину натрію у пацієнтів літнього віку не відрізняється від такого у більш молодих пацієнтів, якщо функція нирок не порушена.
Проте з огляду на те, що функція нирок може знижуватися з віком, у літніх пацієнтів можуть відмічати нижчі рівні елімінації еноксапарину натрію (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції печінки. У дослідженні за участю пацієнтів з вираженим цирозом печінки, які отримували еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу, зниження максимального рівня анти-Ха активності асоціювалося зі збільшенням тяжкості порушення функції печінки (яка оцінювалася за класифікацією Чайлда — П’ю). Це зниження пояснювалося головним чином зниженням рівня ATIII, яке було вторинним по відношенню до зниження синтезу ATIII у пацієнтів з порушенням функції печінки.
Порушення функції нирок. Виявлена лінійна залежність між кліренсом анти-Ха активності з плазми крові та кліренсом креатиніну у рівноважному стані, що свідчить про зниження кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів з порушенням функції нирок. Експозиція анти-Xa активності, виражена через показник AUC, у рівноважному стані граничною мірою зростала при легкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) та при помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) після багатократного п/ш введення препарату у дозах 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) рівень AUC у рівноважному стані значущо зростав в середньому на 65% після багатократного п/ш введення препарату у дозі 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Гемодіаліз. Фармакокінетика еноксапарину натрію при гемодіалізі була подібною до такої в контрольній групі після однократного в/в введення препарату у дозах 25 МО, 50 МО або 100 МО/кг маси тіла (0,25, 0,50 або 1,0 мг/кг маси тіла), проте рівень AUC при цьому був удвічі вищим порівняно з контрольною групою.
Маса тіла. Після багатократного п/ш введення препарату у дозі 150 МО/кг маси тіла (1,5 мг/кг маси тіла) 1 раз на добу середній рівень AUC анти-Xa активності був граничною мірою вищий у рівноважному стані у здорових добровольців з ожирінням (індекс маси тіла (ІМТ) 30–48 кг/м²) порівняно з контрольною групою осіб без ожиріння, тоді як максимальний рівень анти-Xa активності в плазмі крові не підвищувався. У осіб з ожирінням при п/ш застосуванні препарату відмічали нижчий кліренс після внесення поправки на масу тіла.
При застосуванні препарату у дозах без поправки на масу тіла виявлено, що після однократного п/ш введення препарату у дозі 4000 МО (40 мг) експозиція анти-Xa активності була на 52% вищою у жінок з низькою масою тіла (<45 кг) і на 27% вищою у чоловіків з низькою масою тіла (<57 кг) порівняно з контрольними особами з нормальною масою тіла (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Фармакокінетичні взаємодії. При одночасному застосуванні еноксапарину натрію та тромболітиків не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ними.
Доклінічні дані з безпеки. Окрім антикоагулянтних ефектів еноксапарину натрію, не відмічено ознак небажаного впливу при застосуванні препарату у дозі 15 мг/кг/добу у 13-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п/ш введення у щурів та собак та у дозі 10 мг/кг/добу у 26-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п/ш і в/в введення у щурів та мавп.
Еноксапарин натрію не продемонстрував мутагенної активності за результатами досліджень in vitro, в тому числі тесту Еймса, аналізу прямих мутацій у клітинах лімфоми мишей, а також кластогенної активності за результатами аналізу аберації хромосом у лімфоцитах людини in vitro та аналізу аберації хромосом у кістковому мозку щурів in vivo.
Дослідження, проведені на вагітних самках щурів та кролів з п/ш введенням еноксапарину у дозах до 30 мг/кг/добу, не виявили доказів тератогенного впливу або фетотоксичності препарату. Показано, що еноксапарин натрію не чинить впливу на фертильність або репродуктивну функцію самців та самок щурів при п/ш введенні у дозах до 20 мг/кг/добу.

препарат показаний для застосування у дорослих:
– для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних пацієнтів з помірним та високим ризиком, особливо у пацієнтів, які підлягають ортопедичним або загальнохірургічним оперативним втручанням, в тому числі оперативним втручання з приводу онкологічних захворювань;
– для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями (такими як гостра серцева недостатність, дихальна недостатність, тяжкі інфекції або ревматичні захворювання) та зниженою рухливістю, які мають підвищений ризик виникнення ВТЕ;
– для лікування ТГВ та ТЕЛА, за винятком випадків ТЕЛА, при яких може бути необхідним проведення тромболітичної терапії або хірургічного втручання;
– для профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.
– при гострому коронарному синдромі:
• для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) у комбінації з пероральним застосуванням ацетилсаліцилової кислоти;
• для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), в тому числі у пацієнтів, яким планується медикаментозне лікування або подальше ЧКВ.

дозування
Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних пацієнтів з помірним та високим ризиком. Індивідуальний тромбоемболічний ризик у пацієнтів може бути оцінений за допомогою валідованої моделі (шкали) стратифікації ризиків.
– Пацієнтам з помірним ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза еноксапарину натрію становить 2000 МО (20 мг) 1 раз на добу, яку вводять шляхом п/ш ін’єкції. Показано, що передопераційне початкове введення (за 2 год до оперативного втручання) еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) є ефективним та безпечним при оперативних втручаннях з помірним ризиком.
У пацієнтів групи помірного ризику профілактичне лікування еноксапарином натрію слід продовжувати протягом періоду тривалістю щонайменше 7–10 днів незалежно від стану відновлення (наприклад рухливості). Профілактику потрібно продовжувати доти, доки у пацієнта більше не буде відмічатися суттєво знижена рухливість.
– Пацієнтам з високим ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу, яку бажано вводити за 12 год до оперативного втручання шляхом п/ш ін’єкції. Якщо є потреба у початку профілактичного застосування еноксапарину натрію за більш ніж 12 год до оперативного втручання (наприклад пацієнт високого ризику, який очікує на відстрочене ортопедичне хірургічне втручання), останню ін’єкцію слід застосовувати не пізніше ніж за 12 год до оперативного втручання і відновити профілактичне застосування через 12 год після оперативного втручання.
– Для пацієнтів, які підлягають великому ортопедичному хірургічному втручанню, рекомендується тривала тромбопрофілактика — до 5 тиж.
– Для пацієнтів з високим ризиком ВТЕ, яким виконують оперативні втручання на органах черевної порожнини або таза з приводу онкологічних захворювань, рекомендується тривала тромбопрофілактика — до 4 тиж.
Профілактика ВТЕ у терапевтичних пацієнтів. Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу, яку вводять шляхом п/ш ін’єкції.
Профілактичне лікування еноксапарином натрію необхідно здійснювати протягом періоду тривалістю щонайменше 6–14 днів залежно від стану відновлення (наприклад рухливості). Користь такого лікування протягом періоду тривалістю більше 14 днів наразі не визначена.
Лікування ТГВ та ТЕЛА. Еноксапарин натрію необхідно вводити п/ш у вигляді ін’єкції 150 МО/кг маси тіла (1,5 мг/кг маси тіла) 1 раз на добу або у вигляді ін’єкцій 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) 2 рази на добу.
Схему дозування обирає лікар з огляду на результати індивідуальної оцінки, яка має включати оцінку ризику тромбоемболічних подій та ризику геморагічних подій. Схему дозування по 150 МО/кг маси тіла (1,5 мг/кг маси тіла) 1 раз на добу слід використовувати у пацієнтів без ускладнень з низьким ризиком рецидиву ВТЕ. Схема дозування по 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) 2 рази на добу слід призначати усім іншим пацієнтам, наприклад з ожирінням, симптомною ТЕЛА, онкологічними захворюваннями, рецидивними ВТЕ або тромбозом проксимальних вен (клубової вени).
Еноксапарин натрію застосовують в середньому протягом 10 днів. За необхідності слід розпочати прийом пероральних антикоагулянтів (див. Перехід із еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти і навпаки у кінці цього розділу).
Профілактика утворення тромбів під час гемодіалізу. Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла). Пацієнтам з високим ризиком геморагічних подій дозу слід знизити до 50 МО/кг маси тіла (0,5 мг/кг маси тіла) за наявності подвійного судинного доступу або до 75 МО/кг маси тіла (0,75 мг/кг маси тіла) за наявності єдиного судинного доступу.
Під час гемодіалізу еноксапарин натрію слід вводити в артеріальну частину контуру на початку сеансу діалізу. Цієї дози, як правило, вистачає для проведення діалізу впродовж 4 год. Однак при виникненні фібринових кілець, наприклад коли сеанс триває довше, ніж зазвичай, можна ввести додаткову дозу 50–100 МО/кг маси тіла (0,5–1 мг/кг маси тіла).
Даних щодо застосування еноксапарину натрію у пацієнтів для профілактики або лікування та під час сеансів гемодіалізу немає.
Гострий коронарний синдром: лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI)
– Для лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла), яку вводять кожні 12 год шляхом п/ш ін’єкції та призначають у комбінації з антитромбоцитарною терапією. Лікування слід застосовувати протягом принаймні 2 днів та продовжувати до клінічної стабілізації пацієнта. Звичайна тривалість лікування становить 2–8 днів.
– Для усіх пацієнтів, які не мають ускладнень, рекомендується застосування ацетилсаліцилової кислоти перорально у початковій навантажувальній дозі 150–300 мг (пацієнти, які ще не отримували ацетилсаліцилову кислоту) та підтримувальній дозі 75–325 мг/добу довгостроково незалежно від стратегії лікування.
– Для лікування гострого STEMI рекомендована доза еноксапарину натрію — однократне в/в введення болюсно 3000 МО (30 мг) плюс доза 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) п/ш з наступним введенням препарату у дозі 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) п/ш кожні 12 год (максимум 10 000 МО (100 мг) для кожної з перших двох доз, що вводяться п/ш). Слід одночасно призначати відповідну антитромбоцитарну терапію, наприклад ацетилсаліцилову кислоту перорально (75–325 мг 1 раз на добу), за відсутності протипоказань. Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару, залежно від того, що відбудеться раніше. При застосуванні разом із тромболітичною терапією (фібринспецифічною або нефібринспецифічною) еноксапарин натрію слід вводити у проміжку від 15 хв до початку фібринолітичної терапії та 30 хв після початку фібринолітичної терапії.
– Особливості дозування препарату для пацієнтів віком ≥75 років наводяться нижче (див. Пацієнти літнього віку).
– Пацієнтам, яким виконують ЧКВ, у разі введення останньої дози еноксапарину натрію п/ш менш ніж за 8 год до роздування балона додаткові дози препарату більше не потрібні. Якщо останнє п/ш введення препарату було більш ніж за 8 год до роздування балона, необхідно ввести в/в болюсно 30 МО/кг маси тіла (0,3 мг/кг маси тіла) еноксапарину натрію.
Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію для педіатричних пацієнтів наразі не встановлені.
Пацієнти літнього віку. При усіх показаннях, окрім інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), пацієнтам літнього віку зниження дози не потрібне, за винятком випадків порушення функції нирок (див. нижче Порушення функції нирок і ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Для лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) пацієнтам літнього віку (≥75 років) не можна вводити початковий в/в болюс препарату. Застосування препарату починають з дози 75 МО/кг маси тіла (0,75 мг/кг маси тіла) п/ш кожні 12 год (максимум 7500 МО (75 мг) для кожної з перших двох п/ш доз, з подальшим застосуванням препарату в дозі 75 МО/кг маси тіла (0,75 мг/кг маси тіла) п/ш для решти доз). Особливості дозування препарату для літніх пацієнтів з порушенням функцій нирок див. нижче у підрозділі Порушення функції нирок та розділі ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
Порушення функції печінки. Наразі доступні лише обмежені дані щодо застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки (див. Фармакодинаміка і Фармакокінетика), тому щодо цієї категорії пацієнтів слід дотримуватися обережності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і Фармакокінетика). Тяжке порушення функції нирок. Еноксапарин натрію не рекомендований до застосування у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну <15 мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.
Таблиця 4.
Дозування для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–30 мл/хв)

Рекомендована корекція дози не стосується застосування препарату для гемодіалізу.
Порушення функції нирок помірного та легкого ступеня тяжкості. Хоча для пацієнтів з порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) та легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не рекомендується, за станом таких пацієнтів необхідно здійснювати ретельне клінічне спостереження.
Спосіб застосування. Препарат Клексан 300 не можна вводити в/м.
Для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень після оперативних втручань, лікування ТГВ і ТЕЛА, лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI еноксапарин натрію слід вводити шляхом п/ш ін’єкцій.
– Для лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократної в/в болюсної ін’єкції з подальшим негайним п/ш введенням.
– Для профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу препарат вводиться у артеріальну лінію діалізного контуру.
Техніка виконання п/ш ін’єкції. Введення препарату бажано здійснювати у положенні пацієнта лежачи. Еноксапарин натрію вводиться шляхом глибокої п/ш ін’єкції.
З метою уникнення втрати препарату при використанні попередньо наповнених шприців не слід видаляти зі шприца пухирці повітря перед ін’єкцією. Якщо необхідно відкоригувати кількість препарату, показану для введення, з огляду на масу тіла пацієнта, потрібно використовувати градуйовані попередньо наповнені шприци, які дають змогу отримати необхідний об’єм шляхом видалення надлишку перед ін’єкцією. Будь ласка, майте на увазі, що у деяких випадках неможливо отримати точну дозу через характер градуювання на шприці, і тоді необхідно округлити величину об’єму до найближчого показника градуювання.
Введення препарату необхідно виконувати поперемінно у ліву та праву передньобічні або задньобічні стінки живота.
Голку необхідно вводити на повну довжину вертикально у складку шкіри, яка м’яко утримується між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри потрібно утримувати, поки ін’єкція не буде завершена. Не слід розтирати місце ін’єкції після введення препарату.
Система безпеки попередньо наповнених шприців із захисною системою голки активується у кінці ін’єкції.
Якщо пацієнт виконує введення препарату собі самостійно, йому слід порадити дотримуватися інструкції щодо самостійного ведення препарату Клексан у шприц-дозі із захисною системою голки.
В/в (болюсна) ін’єкція (лише при застосуванні препарату за показанням гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI)). Для лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократної в/в болюсної ін’єкції, з подальшим негайним п/ш введенням.
Для в/в ін’єкції можна використовувати або багатодозовий флакон, або попередньо наповнений шприц.
Еноксапарин натрію слід вводити через систему для в/в інфузій. Його не можна змішувати або призначати одночасно з іншими лікарськими засобами. Для уникнення можливого змішування еноксапарину натрію з іншими лікарськими засобами обраний в/в доступ необхідно промити достатньою кількістю фізіологічного р-ну хлориду натрію або глюкози до введення в/в болюсу еноксапарину натрію та після нього, щоб очистити порт введення від лікарських засобів. Еноксапарин натрію можна безпечно вводити з фізіологічним р-ном хлориду натрію (0,9%) або з 5% р-ном глюкози.
Початковий болюс 3000 МО (30 мг). Для введення початкового болюсу 3000 МО (30 мг) за допомогою градуйованого попередньо наповненого шприца необхідно видалити зі шприца надлишковий об’єм так, щоб у шприці залишилося лише 3000 МО (30 мг). Після цього дозу 3000 МО (30 мг) можна безпосередньо вводити в/в.
Додатковий болюс при ЧКВ у разі, коли останнє п/ш введення препарату виконували більш ніж за 8 год до роздування балона. Для пацієнтів, яким виконують ЧКВ, необхідне введення додаткового в/в болюсу 30 МО/кг маси тіла (0,3 мг/кг маси тіла), якщо останнє п/ш введення препарату виконували більш ніж за 8 год до роздування балона.
Щоб забезпечити точність введення такого невеликого об’єму, рекомендується розвести препарат до концентрації 300 МО/мл (3 мг/мл).
Відібрати необхідний об’єм розведеного розчину шприцом для введення в систему для в/в інфузій.
Після виконання розведення об’єм для введення можна розрахувати за допомогою такої формули: об’єм розведеного розчину (мл) = маса тіла пацієнта (кг) ∙ 0,1, або використовуючи табл. 5. Рекомендується виконувати розведення безпосередньо перед застосуванням препарату.
Таблиця 5.
Об’єм, який має бути введений через систему для в/в інфузій після розведення препарату до концентрації 300 МО (3 мг)/мл

Введення в артеріальну частину діалізного контуру. Препарат вводять в артеріальну лінію діалізного контуру з метою профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.
Перехід з еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти.
Перехід з еноксапарину натрію на антагоністи вітаміну К (АВК). Слід посилити клінічний моніторинг та контроль лабораторних показників (протромбіновий час, виражений через МНВ) для моніторингу ефекту АВК.
Оскільки існує певний проміжок часу, поки АВК досягне максимуму свого ефекту, слід продовжувати введення еноксапарину натрію у постійній дозі стільки, скільки потрібно для підтримання МНВ у цільовому терапевтичному діапазоні для відповідного показання за результатами двох послідовних аналізів.
Пацієнтам, які отримують на даний час АВК, потрібно відмінити АВК і першу дозу еноксапарину натрію вводити тоді, коли МНВ зменшиться до рівня нижче терапевтичного діапазону.
Перехід з еноксапарину натрію на прямі пероральні антикоагулянти (ППОА) і навпаки. Пацієнтам, які отримують на даний час еноксапарин натрію, еноксапарин натрію слід відмінити і розпочати застосування ППОА за 0–2 год (залежить від інструкції для медичного застосування кожного ППОА) до того часу, коли потрібно вводити наступну заплановану дозу еноксапарину натрію.
Пацієнтам, які отримують на даний час ППОА, першу дозу еноксапарину натрію слід вводити тоді, коли потрібно було вводити наступну дозу ППОА.
Застосування препарату при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції. Якщо лікар прийме рішення про необхідність застосування антикоагулянтів при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції, рекомендується здійснювати ретельне неврологічне спостереження з огляду на ризик розвитку нейроаксіальної гематоми (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Застосування профілактичних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 12 год між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у профілактичній дозі та введенням голки або катетера.
При виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний інтервал тривалістю принаймні 12 год до моменту видалення катетера.
Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 15–30 мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу до виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 24 год.
Початкове введення еноксапарину натрію 2000 МО (20 мг) за 2 год до оперативного втручання не застосовується при виконанні нейроаксіальної анестезії.
Застосування лікувальних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 24 год між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у лікувальній дозі та введенням голки або катетера (див. також ПРОТИПОКАЗАННЯ).
При виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний інтервал тривалістю принаймні 24 год до моменту видалення катетера.
Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 15–30 мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу до виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 48 год.
Пацієнти, які отримують препарат за схемою з введенням двічі на добу (тобто 75 МО/кг маси тіла (0,75 мг/кг маси тіла) 2 рази на добу або 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) 2 рази на добу), повинні пропустити другу дозу еноксапарину натрію, щоб забезпечити достатній проміжок часу до встановлення або видалення катетера.
У цих часових точках все ще виявляються анти-Xa рівні препарату, і дотримання цих інтервалів часу не гарантує, що вони можуть запобігти розвитку нейроаксіальної гематоми.
Відповідно, не слід застосовувати еноксапарин натрію протягом принаймні 4 год після спінальної/епідуральної пункції та після видалення катетера. Такий інтервал часу повинен ґрунтуватися на результатах оцінки співвідношення користь/ризик, яка має враховувати як ризик тромбозу, так і ризик кровотечі для цієї процедури з огляду на фактори ризику, наявні у цього пацієнта.
Діти. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у педіатричних пацієнтів наразі не встановлені.
Препарат Клексан 300 містить бензиловий спирт і не повинен застосовуватися у новонароджених та у недоношених новонароджених (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

еноксапарин натрію протипоказаний до застосування у пацієнтів з такими станами:
– підвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, в тому числі інших НМГ, або до будь-якої з допоміжних речовин (див. СКЛАД);
– наявність в анамнезі імуноопосередкованої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) у межах останніх 100 днів або за наявності циркулюючих антитіл (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);
– активна клінічно значуща кровотеча і стани з високим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі нещодавно перенесений геморагічний інсульт, виразка ШКТ, наявність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному мозку, спинному мозку або очах, відоме або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або серйозні вади розвитку інтраспінальних або інтрацеребральних судин;
– спінальна або епідуральна анестезія або локорегіонарна анестезія, якщо еноксапарин натрію застосовувався для лікування у межах попередніх 24 год (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);
– підвищена чутливість до бензилового спирту;
– з огляду на вміст бензилового спирту (див. СКЛАД) еноксапарин натрію у формі випуску в багатодозових флаконах не повинен призначатися новонародженим та недоношеним новонародженим (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).

загальний опис профілю безпеки препарату. Еноксапарин натрію вивчався у більш ніж 15 000 пацієнтів, які отримували еноксапарин натрію у рамках клінічних досліджень. Серед них відмічено 1776 випадків застосування препарату для профілактики ТГВ після ортопедичних оперативних втручань або оперативних втручань на органах черевної порожнини у пацієнтів з підвищеним ризиком тромбоемболічних ускладнень, 1169 випадків застосування препарату для профілактики ТГВ у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями та дуже обмеженою рухливістю, 559 випадків застосування препарату для лікування ТГВ з ТЕЛА або без неї, 1578 випадків застосування препарату для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q і 10 176 випадків застосування препарату для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST.
Схеми застосування еноксапарину натрію у цих клінічних дослідженнях були різними залежно від показань. Доза еноксапарину натрію для профілактики ТГВ після оперативних втручань або у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями та дуже обмеженою рухливістю становила 4000 МО (40 мг) п/ш 1 раз на добу. Для лікування ТГВ з ТЕЛА або без неї пацієнти отримували еноксапарин натрію або у дозі 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) п/ш кожні 12 год, або у дозі 150 МО/кг маси тіла (1,5 мг/кг маси тіла) п/ш 1 раз на добу. У клінічних дослідженнях, в яких препарат застосовувався для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, дози становили 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) п/ш кожні 12 год, а у клінічному дослідженні, в якому препарат застосовувався для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, схема застосування еноксапарину натрію включала введення 3000 МО (30 мг) в/в болюсно з наступним введенням препарату у дозі 100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) п/ш кожні 12 год.
У клінічних дослідженнях небажаними реакціями, про які повідомлялося найчастіше, були геморагічні явища, тромбоцитопенія та тромбоцитоз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Опис окремих небажаних реакцій нижче).
Табличний перелік побічних реакцій. Інші побічні реакції, що відмічалися в клінічних дослідженнях і про які повідомлялося в період післяреєстраційного застосування препарату (*вказує на побічні реакції в період післяреєстраційного застосування препарату), докладно описані нижче.
Частота визначалася таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). У межах кожної категорії «система — орган — клас» побічні реакції представлено в порядку зниження ступеня їх серйозності.
Розлади з боку крові та лімфатичної системи: часто — геморагічні явища, геморагічна анемія*, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; рідко — еозинофілія*; рідко — випадки імуноалергічної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких з цих випадків тромбоз був ускладнений інфарктом органів або ішемією кінцівок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Розлади з боку імунної системи: часто — алергічна реакція; рідко — анафілактичні/анафілактоїдні реакції, в тому числі шок*.
Розлади з боку нервової системи: часто — головний біль*.
Розлади з боку судин: рідко — спінальна гематома* (або нейроаксіальна гематома). Ці реакції призводили до неврологічних розладів різного ступеня тяжкості, в тому числі до тривалого або незворотного паралічу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Гепатобіліарні розлади: дуже часто — підвищення рівнів печінкових ферментів (головним чином рівнів трансаміназ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми); нечасто — гепатоцелюлярне ураження печінки*; рідко — холестатичне ураження печінки*.
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — кропив’янка, свербіж, еритема; нечасто — бульозний дерматит; рідко — алопеція*, шкірний васкуліт*, некроз шкіри*, який виникає, як правило, у місці ін’єкції (цим явищам зазвичай передують пурпура або еритематозні бляшки, інфільтровані та болісні). Вузлики у місці ін’єкції* (запальні вузлики, які являли собою некістозні «кишені» еноксапарину). Вони розсмоктуються через кілька днів та не потребують відміни препарату.
Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток: рідко — остеопороз* після тривалої терапії (протягом більш ніж 3 міс).
Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: часто — гематома у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, інша реакція у місці ін’єкції (наприклад набряк, крововилив, гіперчутливість, запалення, об’ємне утворення, біль або інші реакції); нечасто — місцеве подразнення, некроз шкіри у місці ін’єкції.
Зміни за результатами обстежень: рідко — гіперкаліємія* (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Опис окремих небажаних реакцій. Геморагічні явища. Відмічалися серйозні геморагічні явища, які зареєстровані не більш ніж у 4,2% пацієнтів (хірургічних пацієнтів). Деякі з цих випадків були летальними. У хірургічних пацієнтів геморагічні ускладнення розцінювалися серйозними у таких випадках: якщо геморагічне явище зумовлювало значущу клінічну подію або якщо воно супроводжувалося зниженням рівня гемоглобіну ≥2 г/дл чи потребувало переливання 2 або більше стандартних одиниць препаратів крові. Ретроперитонеальні та внутрішньочерепні крововиливи завжди розцінювалися як серйозні.
Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, можуть виникати геморагічні явища за наявності супутніх факторів ризику, таких як органічні ураження, для яких існує імовірність виникнення кровотечі, інвазивні процедури або одночасне застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Таблиця 6.

^αТакі як гематома, екхімоз (окрім того, який виявлено у місці ін’єкції), гематома рани, гематурія, носова кровотеча і шлунково-кишкова кровотеча.
Таблиця 7.
Тромбоцитопенія та тромбоцитоз

^βЗбільшення вмісту тромбоцитів >400 г/л.
Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність еноксапарину натрію дітям на сьогодні не вивчені (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

загальні застереження. Еноксапарин натрію не можна призначати як взаємозамінний (одиниця за одиницю) замість інших НМГ. Ці лікарські засоби відрізняються своїми процесами виробництва, молекулярною масою, специфічною анти-Xa і анти-IIa активністю, одиницями активності, дозуванням та клінічною ефективністю і безпекою. Це зумовлює відмінності у фармакокінетиці та біологічній активності (наприклад антитромбіновій активності, взаємодії з тромбоцитами).
У зв’язку з цим необхідно приділяти особливу увагу інструкціям для медичного застосування, специфічним для кожного патентованого лікарського засобу, та дотримуватися їх.
Наявність ГІТ в анамнезі (>100 днів). Застосування еноксапарину натрію у пацієнтів, в анамнезі яких є імуноопосередкована ГІТ у межах останніх 100 днів або у яких наявні циркулюючі антитіла, протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Циркулюючі антитіла можуть залишатися протягом кількох років.
Еноксапарин натрію слід застосовувати з надзвичайною обережністю у пацієнтів, в анамнезі яких (>100 днів) є імуноопосередкована ГІТ, без циркулюючих антитіл. Рішення щодо застосування еноксапарину натрію у такому випадку необхідно приймати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик та після того, як було розглянуто можливість застосування альтернативних негепаринових засобів лікування (наприклад данапароїду натрію або лепірудину).
Моніторинг вмісту тромбоцитів. Також при застосуванні НМГ існує ризик появи ГІТ, опосередкованої антитілами, яка, як правило, розвивається у проміжку між 5-м та 21-м днями після початку лікування еноксапарином натрію.
Ризик ГІТ вищий у пацієнтів, які перенесли оперативне втручання, і спостерігається переважно після кардіохірургічних втручань та у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.
У зв’язку з цим рекомендується визначати вміст тромбоцитів перед початком лікування еноксапарином натрію, а також регулярно у подальшому під час такого лікування.
За наявності клінічної симптоматики, що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної тромбоемболії та/або ВТЕ, будь-яке болісне ураження шкіри у місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактоїдні реакції на фоні лікування), необхідно визначити вміст тромбоцитів. Пацієнти повинні знати, що такі симптоми можуть у них виникнути і що у такому випадку їм потрібно повідомити про це свого лікаря.
У клінічній практиці у разі наявності підтвердженого значного зниження рівня тромбоцитів (30–50% від початкового значення) необхідно негайно відмінити еноксапарин натрію і перевести пацієнта на інший альтернативний негепариновий засіб лікування.
Геморагічні явища. Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, може виникнути кровотеча/крововилив будь-якої локалізації. При кровотечі слід дослідити її походження та розпочати відповідне лікування.
Еноксапарин натрію, які і будь-який інший антикоагулянтний препарат, необхідно застосовувати з обережністю при станах, які зумовлюють підвищення вірогідності кровотечі, таких як:
– порушення гемостазу;
– наявність в анамнезі пептичної виразки;
– нещодавно перенесений ішемічний інсульт;
– тяжка АГ;
– нещодавній розвиток діабетичної ретинопатії;
– оперативне втручання на нервовій системі або очах;
– одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на гемостаз (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Лабораторні аналізи. Еноксапарин натрію у дозах, що застосовуються для профілактики ВТЕ, не чинить суттєвого впливу на час кровотечі, загальні коагуляційні показники, а також не впливає на агрегацію тромбоцитів та зв’язування фібриногену з тромбоцитами.
При застосуванні препарату у вищих дозах може зростати показник АЧТЧ та активованого часу згортання. Оскільки не існує лінійної залежності між зростанням АЧТЧ та активованого часу згортання і підвищенням антитромботичної активності еноксапарину натрію, то ці показники є ненадійними і не можуть застосовуватися для моніторингу активності еноксапарину натрію.
Застосування препарату при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції. Спінальна/епідуральна анестезія або люмбальна пункція не повинні виконуватися у межах 24 год після застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах (див. також ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Повідомлялося про випадки нейроаксіальних гематом при одночасному застосуванні еноксапарину натрію та проведенні процедур спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції, що призводило до довгострокового або незворотного паралічу. Ці випадки є рідкісними при застосуванні еноксапарину натрію за схемою 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу або у нижчих дозах. Ризик виникнення таких подій є вищим при застосуванні післяопераційних постійних епідуральних катетерів, при одночасному застосуванні інших препаратів, які впливають на гемостаз, таких як НПЗП, при виконанні травматичних або повторних епідуральних або спінальних процедур або у пацієнтів, в анамнезі яких є оперативні втручання на хребті або деформації хребта.
Для зниження потенційного ризику розвитку кровотеч, пов’язаних із одночасним застосуванням еноксапарину натрію та проведенням процедур епідуральної чи спінальної анестезії/анальгезії або спінальної пункції, слід брати до уваги фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію (див. Фармакокінетика). Встановлення або видалення епідурального катетера або виконання люмбальної пункції найкраще виконувати тоді, коли антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію є низьким, проте точний час досягнення досить низького антикоагулянтного ефекту у кожного окремого пацієнта невідомий. Слід додатково брати до уваги, що виведення еноксапарину натрію є більш тривалим у пацієнтів з кліренсом креатиніну 15–30 мл/хв (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Якщо лікар прийме рішення застосовувати антикоагулянтну терапію при виконанні епідуральної чи спінальної анестезії/аналгезії або люмбальної пункції, необхідний частий моніторинг з метою виявлення будь-яких симптомів неврологічних розладів, таких як біль по серединній лінії спини, сенсорні та моторні розлади (відчуття оніміння або слабкості у нижніх кінцівках), порушення функції кишечнику та/або сечового міхура. Слід проінструктувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікаря про виникнення будь-яких із зазначених вище симптомів. Якщо підозрюється утворення спінальної гематоми, потрібно негайно розпочати належні заходи із діагностики та лікування, в тому числі розглянути питання щодо проведення декомпресії спинного мозку, навіть якщо таке лікування може не запобігти несприятливим неврологічним наслідкам.
Некроз шкіри/шкірний васкуліт. Повідомлялося про випадки розвитку некрозу шкіри та шкірного васкуліту на фоні застосування НМГ; у таких випадках необхідно негайно відмінити препарат.
Процедури черезшкірної коронарної реваскуляризації. Для зведення до мінімуму ризику кровотечі після інструментальних процедур на судинах у рамках лікування нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) необхідно чітко дотримуватися рекомендованих інтервалів між введенням доз еноксапарину натрію. Важливо досягти гемостазу у місці пункції після ЧКВ. У разі використання пристрою для закриття місця пункції судини інтродьюсер можна видалити одразу ж після процедури. Якщо використовується метод ручного притискання судини, інтродьюсер має бути видалений через 6 год після останньої в/в або п/ш ін’єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрію має бути продовжене, наступну заплановану дозу слід ввести не раніше ніж через 6–8 год після видалення інтродьюсера. За місцем встановлення катетера слід спостерігати для своєчасного виявлення ознак кровотечі або утворення гематоми.
Гострий інфекційний ендокардит. Застосування гепарину у пацієнтів з гострим інфекційним ендокардитом, як правило, не рекомендується з огляду на ризик церебральних крововиливів. Якщо таке застосування розцінено як абсолютно необхідне, рішення слід приймати лише після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.
Механічні штучні клапани серця. Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчено. Повідомлялося про окремі випадки тромбозу штучних клапанів серця у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою тромбопрофілактики. Наявність факторів, які можуть зумовлювати додатковий ризик, в тому числі основне захворювання та недостатні клінічні дані, обмежують оцінку таких випадків. Деякі з таких випадків відмічали у вагітних, у яких тромбоз призводив до смерті матері і плода.
Вагітні з механічними штучними клапанами серця. Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у вагітних з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчено. У клінічному дослідженні, в якому вагітні з механічними штучними клапанами серця отримували еноксапарин натрію (100 МО/кг маси тіла (1 мг/кг маси тіла) 2 рази на добу) з метою зниження ризику тромбоемболій, у 2 з 8 жінок утворилися згустки крові, які призвели до блокування клапану та смерті матері і плода. У післяреєстраційний період надходили окремі повідомлення про тромбоз клапанів у вагітних з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою тромбопрофілактики. У вагітних з механічними штучними клапанами серця можливий підвищений ризик тромбоемболій.
Пацієнти літнього віку. При застосуванні препарату у профілактичному діапазоні доз у пацієнтів літнього віку не виявлено зростання схильності до кровотеч. У пацієнтів літнього віку (особливо пацієнтів віком від 80 років) можливе підвищення ризику геморагічних ускладнень при застосуванні препарату у терапевтичних дозах. Для пацієнтів віком старше 75 років, які отримують лікування препаратом з приводу інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), рекомендується ретельний клінічний моніторинг та може бути розглянута доцільність зниження дози (див. ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок відмічають збільшення експозиції еноксапарину натрію, що підвищує ризик виникнення кровотечі. Для таких пацієнтів рекомендований ретельний клінічний моніторинг, а також може бути розглянута доцільність виконання біологічного моніторингу шляхом визначення анти-Xa активності (див. ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
Еноксапарин натрію не рекомендований до застосування у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну <15 мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.
Для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–30 мл/хв), з огляду на суттєве зростання експозиції еноксапарину натрію, рекомендується корекція дози препарату як при терапевтичному, так і при профілактичному застосуванні (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Пацієнтам з порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) та легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не рекомендується.
Порушення функції печінки. Еноксапарин натрію слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки через підвищення ризику кровотеч. Корекція дози за результатами моніторингу рівнів анти-Xa активності є ненадійною для пацієнтів з цирозом печінки і не рекомендується (див. Фармакокінетика).
Низька маса тіла. У жінок з низькою масою тіла (<45 кг) та у чоловіків з низькою масою тіла (<57 кг) відмічали збільшення експозиції еноксапарину натрію, який застосовувався у профілактичних дозах (без поправки на масу тіла), що може призводити до підвищеного ризику кровотеч. У зв’язку з цим таким пацієнтам рекомендується ретельний клінічний моніторинг (див. Фармакокінетика).
Пацієнти з ожирінням. У пацієнтів з ожирінням відмічається підвищений ризик виникнення тромбоемболій. Безпека та ефективність застосування профілактичних доз препарату у пацієнтів з ожирінням (індекс маси тіла >30 кг/м^²) не вивчені достатньою мірою, і наразі немає єдиної думки щодо доцільності корекції дози у цієї категорії пацієнтів. За станом цих пацієнтів необхідно здійснювати ретельне спостереження щодо можливих симптомів тромбоемболій.
Гіперкаліємія. Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону у надниркових залозах, що призводить до гіперкаліємії (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ), особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, ХНН, вже існуючим метаболічним ацидозом та у пацієнтів, які отримують лікарські засоби з відомою здатністю підвищувати рівні калію (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Необхідно періодично контролювати вміст калію в плазмі крові, особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком.
Відстежуваність. НМГ є біологічними лікарськими засобами. З метою покращення їх відстежуваності рекомендується, щоб медичні працівники записували торгову назву та номер серії введеного препарату у документацію пацієнта.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. У людей відсутні докази того, що еноксапарин проникає через плацентарний бар’єр під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності. Інформація стосовно І триместру наразі відсутня.
Під час досліджень на тваринах жодних ознак фетотоксичності або тератогенності препарату не виявлено (див. Доклінічні дані з безпеки). Дані, отримані для експериментальних тварин, показали, що проникнення еноксапарину через плаценту є мінімальним.
Еноксапарин натрію слід призначати вагітним лише у разі встановлення лікарем чіткої потреби у такому лікуванні.
За вагітними, які отримують еноксапарин натрію, необхідно здійснювати ретельне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі або надмірної антикоагулянтної дії, а також потрібно застерегти таких пацієнток щодо ризику геморагічних явищ. В цілому наявні дані вказують на відсутність будь-яких доказів підвищеного ризику кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у таких пацієнток порівняно з цим ризиком у невагітних, окрім ризику, який виявлено у вагітних зі штучними клапанами серця (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Якщо планується епідуральна анестезія, рекомендується перед її виконанням відмінити лікування еноксапарином натрію (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Годування грудьми. Невідомо, чи екскретується еноксапарин у грудне молоко у людини. У щурів в період лактації проникнення еноксапарину або його метаболітів у молоко є дуже низьким.
Всмоктування еноксапарину натрію при пероральному прийомі є малоймовірним, тому його можна застосовувати під час годування грудьми.
Фертильність. Клінічні дані щодо впливу еноксапарину натрію на фертильність наразі відсутні. Дослідження на тваринах не продемонстрували впливу препарату на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Вплив еноксапарину натрію на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами відсутній або незначний.

не рекомендується одночасне застосування з нижчезазначеними препаратами. Лікарські засоби, які впливають на гемостаз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Деякі засоби, що впливають на гемостаз, рекомендується відміняти до призначення лікування еноксапарином натрію, за винятком випадків, коли такі засоби абсолютно показані. Якщо така комбінація показана, еноксапарин натрію необхідно застосовувати при ретельному клінічному та лабораторному моніторингу.
До таких препаратів належать:
– саліцилати для системного застосування, ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах і НПЗП, в тому числі кеторолак;
– інші тромболітики (наприклад альтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, урокіназа) та антикоагулянти (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Препарати, з якими одночасне застосування необхідно здійснювати з обережністю. Зазначені нижче лікарські засоби можуть застосовуватися одночасно з еноксапарином натрію з обережністю.
Інші лікарські засоби, які впливають на гемостаз, такі як:
– інгібітори агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, що застосовується в антиагрегантній дозі (кардіопротекція), клопідогрель, тиклопідин та антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa, що показані при гострому коронарному синдромі, через ризик виникнення кровотечі;
– декстран 40;
– глюкокортикоїди для системного застосування.
Лікарські засоби, які підвищують рівні калію в плазмі крові, можуть призначатися одночасно з еноксапарином натрію при ретельному клінічному та лабораторному моніторингу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
Несумісність. П/ш ін’єкція. Не змішувати з іншими лікарськими засобами.
В/в (болюсна) ін’єкція (виключно для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST). Еноксапарин натрію можна безпечно вводити з фізіологічним р-ном хлориду натрію (0,9%) або з 5% р-ном глюкози (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

симптоми. Ненавмисне передозування еноксапарину натрію внаслідок в/в, екстракорпорального або п/ш введення може призводити до геморагічних ускладнень. Після перорального застосування навіть досить високих доз всмоктування еноксапарину натрію є малоймовірним.
Лікування. Антикоагулянтні ефекти препарату можуть бути значною мірою нейтралізовані повільним в/в введенням протаміну. Доза протаміну залежить від введеної дози еноксапарину натрію:
– 1 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію був введений у межах попередніх 8 год.
– Можна використовувати інфузійне введення протаміну у дозі 0,5 мг на кожні 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію був введений за більш ніж 8 год до застосування протаміну або якщо було визначено необхідність призначення другої дози протаміну.
– Через 12 год після введення еноксапарину натрію застосування протаміну може бути непотрібним.
Проте навіть при застосуванні високих доз протаміну анти-Xa активність еноксапарину натрію ніколи не нейтралізується повною мірою (максимум приблизно на 60%) (див. інструкції для медичного застосування протамінових солей).

у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.
Термін придатності: 2 роки. 
Термін придатності після відкриття флакона — не більше 28 днів.