МЕТОТРЕКСАТ «ЕБЕВЕ» (METHOTREXAT «EBEWE»)

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

таблетки 2,5 мг контейнер у коробці, № 50В аптеку
Метотрексат
2,5 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний.
№ UA/0513/01/01 від 24.06.2019
B За рецептом
таблетки 5 мг контейнер у коробці, № 50В аптеку
Метотрексат
5 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний.
№ UA/0513/01/02 від 24.06.2019
B За рецептом
таблетки 10 мг контейнер у коробці, № 50В аптеку
Метотрексат
10 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний.
№ UA/0513/01/03 від 24.06.2019
B За рецептом
розчин для ін'єкцій 50 мг флакон 5 мл, № 1В аптеку
Метотрексат
10 мг/1мл
Допоміжні речовини: натрію гідроксид, натрію хлорид, вода для ін'єкцій.
№ UA/0513/02/01 від 08.05.2019
B За рецептом
концентрат для розчину для інфузій 5000 мг флакон 50 мл, № 1В аптеку
Метотрексат
100 мг/1мл
№ UA/1209/02/01 від 08.05.2019
B За рецептом
розчин для ін'єкцій 50 мг ампула 5 мл, № 5В аптеку
B За рецептом
розчин для ін'єкцій 15 мг шприц 1.5 мл + голки, № 1В аптеку
Метотрексат
10 мг/1мл
№ UA/0513/02/01 від 08.05.2019
B За рецептом

ДІАГНОЗИ

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

МЕТОТРЕКСАТ «ЕБЕВЕ» (METHOTREXAT «EBEWE»)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Затверджено МОЗ Украiни від 2019-06-24 р. № 1438. Р.п. № UA/0513/01/01, UA/0513/01/02, UA/0513/01/03

Склад

діюча речовина: methotrexate;

1 таблетка містить 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг метотрексату;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; целюлоза мікрокристалічна; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості.

Метотрексат «Ебеве» 2,5 мг: круглі плоскі таблетки зі скошеними краями, світло-жовтого кольору, допускається наявність вкраплень від жовтого до оранжевого кольору або білуватих вкраплень;

Метотрексат «Ебеве» 5 мг: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для поділу з одного боку, допускається наявність вкраплень від жовтого до оранжевого кольору або білуватих вкраплень;

Метотрексат «Ебеве» 10 мг: капсулоподібні двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для поділу з одного боку, допускається наявність вкраплень від жовтого до оранжевого кольору або білуватих вкраплень.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТХ

L01B A01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Метотрексат — похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини і кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай більш чутливі до метотрексату. Оскільки проліферація злоякісних тканин швидша за нормальну, метотрексат може порушувати їхній розвиток, не завдаючи необоротної шкоди здоровим тканинам.

Механізм дії метотрексату при захворюванні на ревматоїдний артрит невідомий, можливо, він впливає на імунні функції. Необхідне подальше вивчення дії метотрексату на імунну систему у зв’язку з ревматоїдним імунопатогенезом.

При псоріазі швидкість реплікації епітеліальних клітин у шкірі значно вища за норму. Ця різниця у швидкості проліферації є підставою для застосування метотрексату для контролю псоріатичного процесу.

Фармакокінетика.

При пероральному застосуванні Метотрексат «Ебеве» швидко абсорбується. Після приймання дози 2 ‘ 2,5 мг максимальна концентрація метотрексату у сироватці крові досягається через 0,83 години і становить у середньому 170 нг/мл.

Близько 50% метотрексату зв’язується з білками плазми крові. Після розподілення метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватися протягом тижнів та місяців. При застосуванні у низьких дозах у цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює від 3 до 17 годин і в середньому становить 6–7 годин. У пацієнтів із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більшим.

Приблизно 10% від прийнятої дози метаболізується у печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.

Метотрексат екскретується переважно у незміненому вигляді нирками (шляхом фільтрації у клубочках і активної секреції у проксимальних канальцях).

Приблизно 5–20% метотрексату і 1–5% 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю. Наявна виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.

У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.

Клінічні характеристики

Показання

Протиревматична терапія. Ревматоїдний артрит в активній формі у дорослих пацієнтів, яким показане лікування хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами (ХМПРП).

Лікування псоріазу. Тяжкі та поширені форми псоріазу вульгарного, особливо бляшкового типу, у дорослих пацієнтів при неефективності традиційної терапії, наприклад, фотолікування, PUVA-терапії та застосування ретиноїдів.

Як цитостатичний препарат. Підтримуюча терапія гострого лімфолейкозу.

Протипоказання

  • Гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату.
  • Значні порушення функції печінки (рівень білірубіну > 85,5 мкмоль/л).
  • Зловживання алкоголем.
  • Порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв).
  • Наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
  • Імунодефіцит.
  • Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).
  • Виразки ротової порожнини або шлунково-кишкового тракту.
  • Період вагітності та годування груддю.
  • Вакцинація живими вакцинами у період лікування метотрексатом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій

Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичні препарати

Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів. Слід уникати вживання алкоголю під час лікування метотрексатом. При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають інші гепато- і гематотоксичні препарати (наприклад лефлуномід, метамізол), необхідна особлива обережність. Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.

При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномідом частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів збільшується.

Пероральні антибіотики

Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.

Антибіотики

Такі антибіотики як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація у сироватці крові та посилюватися токсична дія на систему кровотворення і травний тракт.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли та нестероїдні протизапальні препарати

Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, петльові діуретики) та піразоли (фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого може зростати його концентрація в сироватці крові та посилюватися гематологічна токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає у разі комбінованого застосування метотрексату в низьких дозах і нестероїдних протизапальних препаратів або саліцилатів. З обережністю слід ставитись до прийому нестероїдних протизапальних препаратів та метотрексату протягом 24 годин після прийому препарату, коли рівень метотрексату у плазмі крові може підвищитись та спричинити підвищення токсичності препарату.

Дослідження на тваринах показали, що нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), у тому числі саліцилова кислота, викликають зниження канальцевої секреції метотрексату й відповідно посилюють його токсичні ефекти. Проте під час клінічних досліджень, у яких НПЗП та саліцилову кислоту застосовували як препарати супутньої терапії для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом, не відзначено збільшення частоти побічних реакцій. Згадані препарати дозволяється продовжувати застосовувати у складі комплексної терапії ревматоїдного артриту одночасно з метотрексатом, але лише під ретельним медичним наглядом.

Обережність потрібна при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) та метотрексату, оскільки при одночасному застосуванні метотрексату (у високих дозах) та НПЗП повідомлялося про серйозні побічні явища, такі як раптове тяжке пригнічення кісткового мозку, апластична анемія та шлунково-кишкова токсичність, та навіть окремі летальні випадки.

Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок

При супутній терапії препаратами, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, сульфонамід, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень.

Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів

При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватись. Особлива обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів із наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. З іншої сторони, супутній прийом препаратів, що містять фолієву кислоту або вітаміни, може порушити дію метотрексату.

Інші протиревматичні препарати

При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

Сульфасалазин

Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (у результаті чого може зростати частота побічних ефектів), однак під час кількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише у поодиноких випадках.

Інгібітори протонного насоса

При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонного насоса (наприклад, омепразол або пантопразол) можлива їх взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс метотрексату, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гідроксиметотрексату, що в одному випадку супроводжувалося розвитком міалгії та тремору.

Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і флуклоксациліном (при цьому знижується площа під фармакокінетичною кривою для метотрексату), антиконвульсантами (знижується концентрація метотрексату в крові) і 5-фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу). Після застосування метотрексату разом з оксациліном і омепразолом в окремих випадках спостерігалося значне підвищення концентрації метотрексату в сироватці крові. Повідомлялося про взаємодію між лефлуномідом і метотрексатом (з розвитком цирозу печінки, м’язово-скелетних інфекцій та зниженням кількості тромбоцитів). Необхідно з обережністю застосовувати метотрексат у комбінації з імуномодуляторами при проведенні ортопедичних операцій, коли вразливість до інфікування збільшується. Супутнє застосування меркаптопурину та метотрексату може підвищити біодоступність меркаптопурину, імовірно, за рахунок сповільнення метаболізації меркаптопурину.

Супутнє застосування метотрексату та теофіліну може зменшити кліренс теофіліну. Слід забезпечити регулярне визначення рівню теофіліну у плазмі крові.

Саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн, барбітурати, транквілізатори, пероральні контрацептиви, тетрацикліни, похідні амідопірину, сульфаміди та параамінобензойна кислота заміщають метотрексат у процесі зв’язування з сироватковим альбуміном, унаслідок чого підвищується його біодоступність (опосередковане збільшення дози).

Засоби для анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є не прогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості та стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію.

Копестирамін може підсилювати позаниркове виведення метотрексату за рахунок втручання в процес ентерогепатичної циркуляції. При проведенні променевої терапії в період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м’яких тканин та кісток.

У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватися.

Вітамінні комплекси і препарати заліза для перорального застосування, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на терапію метотрексатом.

З огляду на можливий вплив на імунну систему метотрексат може змінювати реакцію на вакцинацію та результати досліджень (імунологічні процедури для визначення імунної реакції). Під час терапії метотрексатом не слід проводити супутню вакцинацію живими вакцинами.

Напої, які містять кофеїн і теофілін

Слід уникнути надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, холодні кофеїн-вмісні напої, чорний чай) під час лікування метотрексатом, оскільки це може зменшити ефективність метотрексату через взаємодію метотрексату та метиксантину аденозинових рецепторів.

Цитарабін

Випадки тяжких невротичних розладів від головного болю до паралічу, коми та інсультоподібних епізодів спостерігалися переважно у дітей та підлітків на фоні лікування метотрексатом в комбінації з цитарабіном.

Під час супутнього застосування із метотрексатом L-аспарагіназа блокує дію останнього.

В окремих випадках кортикостероїди призводили до генералізованого оперізувального лишаю у пацієнтів з оперізувальним лишаєм або постгерпетичною невралгією та при супутньому прийомі метотрексату.

Супутнє застосування меркаптопурину та метотрексату може підвищити концентрацію меркаптопурину в плазмі крові, імовірно, за рахунок сповільнення метаболізації меркаптопурину.

Таким чином, супутнє застосування може вимагати коригування дози.

Піриметамін або ко-трімоксазол, що застосовуються у комбінації з метотрексатом, можуть спричиняти панцитопенію, імовірно, за рахунок додаткового пригнічення редуктази дигідрофолієвої кислоти внаслідок впливу цих речовин та метотрексату (про взаємодії між сульфонамідами та метотрексатом див. вище).

Пацієнти, які одночасно приймають ретиноїди, наприклад етретинат, та метотрексат мають перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливого підвищеного рівня печінкової токсичності.

Ципрофлоксацин

Знижує канальцеву секрецію; слід бути обережним при застосуванні цього лікарського засобу разом із метотрексатом.

Особливості застосування

Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онкологів, дерматологів або ревматологів, які мають досвід застосування хіміотерапевтичних засобів.

Метотрексат слід приймати раз на тиждень. У рецепті слід вказати день прийому.

Під час терапії метотрексатом необхідний пильний нагляд за пацієнтами з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів потрібно детально проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих застережних заходів. Проте прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися значним підвищенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку.

Повідомлялося, що метотрексат може негативно впливати на репродуктивну функцію, спричиняти олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею під час терапії та протягом нетривалого періоду після її припинення. Окрім цього, метотрексат спричиняє ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології. Відповідно, лікар має попередити пацієнтів репродуктивного віку про всі можливі ризики, пов’язані з прийомом препарату.

Рекомендовані дослідження та застережні заходи

Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки крові і показників функції нирок, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітини. При наявності клінічних показань слід призначити дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.

Під час терапії (протягом перших 6 місяців — принаймні 1 раз на місяць, у подальшому — принаймні 1 раз на 3 місяці) проводити наступні дослідження:

Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.

Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів лікування метотрексатом слід негайно припинити і призначити симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад, лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові.

Дослідження функції печінки. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки.

Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено.

Функціональні печінкові проби. Необхідно провести додаткові дослідження, щоб встановити, чи можна за допомогою печінкових проб із серії біохімічних аналізів крові або шляхом визначення рівня пропептиду колагену III типу виявити гепатотоксичність із достатньою точністю. Такий аналіз дозволить диференціювати пацієнтів без жодних факторів ризику і хворих із факторами ризику, зокрема таких, що зловживали алкоголем до початку лікування; у яких відзначається стійке підвищення рівня печінкових ферментів; які мають захворювання печінки в анамнезі або сімейний анамнез спадкових захворювань печінки; які хворі на цукровий діабет, ожиріння; які мали раніше контакт з гепатотоксичними препаратами або хімічними речовинами, проходили тривале лікування метотрексатом або отримали його у сумарній дозі 1,5 г або більше.

Контроль печінкових ферментів у сироватці крові.

Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2–3 разів понад верхню межу норми) у деяких пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значно обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно потрібно контролювати рівні печінкових ферментів у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).

Біопсія печінки. Достатніх доказів у підтримку проведення біопсії печінки з метою контролю гепатотоксичності у пацієнтів із ревматологічними захворюваннями немає. У випадку більш тривалого лікування тяжких форм псоріазу за допомогою метотрексату, у зв’язку з можливістю розвитку гепатотоксичності слід проводити біопсію печінки. Слід розрізняти пацієнтів із нормальним та підвищеним ризиком гепатотоксичності.

Якщо результат біопсії печінки свідчить тільки про незначні зміни (I, II, IIIa за шкалою Роуніка), терапію метотрексатом можна продовжувати при ретельному моніторингу стану пацієнтів. Якщо у пацієнтів спостерігаються завищені показники печінкових проб, які унеможливлюють біопсію печінки або у яких дані біопсії печінки підтверджують помірні або тяжкі зміни (IIIb або IV за шкалою Роуніка, таким пацієнтам прийом метотрексату слід припинити.

Пацієнти без факторів ризику. Згідно з сучасними медичними знаннями, у проведенні біопсії печінки немає необхідності до досягнення накопиченої дози 1,0–1,5 г.

Пацієнти, які мають фактори ризику. Фактори ризику в першу чергу включають: зловживання алкоголем в анамнезі; стійке збільшення кількості ферментів печінки; анамнестична гепатопатія, що включає хронічний гепатит B або C; спадкова гепатопатія у родинному анамнезі та в другу чергу (з можливою нижчою значимістю): цукровий діабет; ожиріння; лікування гепатотоксичними препаратами або хіміопрепаратами. Таким пацієнтам рекомендується проведення біопсії печінки під час або одразу після початку лікування метотрексатом. Оскільки незначний відсоток пацієнтів припиняє лікування з різних причин протягом 2–4 місяців, перша біопсія може бути проведена після першої фази. Біопсію слід проводити, коли передбачено довготривале лікування. Повторні біопсії печінки рекомендуються після досягнення накопиченої дози 1,0–1,5 г.

У проведенні біопсії печінки немає необхідності у наступних випадках: пацієнти літнього віку; пацієнти з гострими захворюваннями; пацієнти, яким протипоказане проведення біопсії печінки (такі як порушення серцевої діяльності, зміни параметрів коагуляції крові); пацієнти з невеликою тривалістю життя.

Може виникнути необхідність у регулярному проведенні обстежень: на початку лікування; при підвищенні дози; при високому ризику підвищення рівня метотрексату у крові (наприклад, зневоднення, порушення функції печінки, додаткова або підвищена доза препаратів, які вводяться супутньо, таких як нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ)).

Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. Оскільки метотрексат виводиться переважно з сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату. Рекомендовано провести процедури з олужнення сечі та збільшення діурезу.

Дослідження дихальної системи. Можливий розвиток гострого або хронічного інтерстиціального пневмоніту, що часто супроводжується еозинофілією в крові, також повідомлялося про летальні випадки. До типових симптомів, наявність яких необхідно перевіряти при кожному контрольному візиті, належать задишка, кашель (особливо сухий, непродуктивний кашель) та підвищення температури тіла. Пацієнти мають бути повідомлені про ризик розвитку пневмоніту та попереджені про необхідність негайного звернення до свого лікаря при появі у них стійкого кашлю чи задишки. Для пацієнтів із симптомами ураження легенів застосування метотрексату слід припинити і провести ретельне обстеження (у тому числі флюорографічне дослідження) з метою вилучення можливості інфекції. При підозрі на наявність захворювання легень, спричинене метотрексатом, слід розпочати лікування кортикостероїдами без відновлення терапії метотрексатом. Легеневі симптоми вимагають проведення швидкої діагностики та припинення лікування метотрексатом. Пневмоніт може виникнути на тлі будь-яких доз.

Потенційно летальні опортуністичні інфекції, зокрема пневмонія Pneumocystis-carinii, можуть виникати на фоні лікування метотрексатом. При наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід брати до уваги можливість наявності пневмонії Pneumocystis-carinii.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із неактивними хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

У пацієнтів, які отримують метотрексат у низьких дозах, може розвиватися злоякісна лімфома; у таких випадках лікування метотрексатом слід припинити. При відсутності спонтанної регресії лімфоми необхідно розпочати терапію цитотоксичними лікарськими засобами.

До початку лікування метотрексатом слід усунути плевральні випоти та асцити.

Діарея та виразковий стоматит можуть бути ознаками токсичної дії та вимагають припинення лікування через ризик розвитку геморагічного ентериту та летальних випадків внаслідок перфорації кишечнику.

Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їхні похідні, можуть знижувати ефективність метотрексату.

Застосування дітям віком до 3 років не рекомендоване через відсутність достатніх даних стосовно ефективності та безпеки застосування препарату цій категорії пацієнтів.

При лікуванні метотрексатом можливе поновлення дерматиту, індукованого опроміненням, та сонячних опіків (ремісія побічних ефектів). Під час УФ-опромінення з одночасним застосуванням метотрексату можуть загострюватися прояви псоріазу.

Після терапії лікарськими засобами, що посилюють мієлотоксичну дію, а також після опромінення, у т.ч кісткового мозку знижується резерв кісткового мозку. На фоні терапії метотрексатом це може призвести до підвищеної чутливості кісткового мозку, та пригнічення гематопоетичної функції кісткового мозку. При проведенні довготривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку.

При одночасному застосуванні з променевою терапією метотрексат може збільшувати ризик некрозу м’яких тканин.

У разі гострого лімфобластного лейкозу, метотрексат може спричинити біль в епігастральній ділянці з лівого боку (запалення капсули селезінки через розпад лейкемічних клітин).

Таблетки Метотрексат «Ебеве» містять лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.

Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів із мієлосупресією, порушеннями функції нирок, пептичною виразкою, виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні маленьких дітей і людей літнього віку.

При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призначати.

При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом має бути призупинено, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, що становлять загрозу для життя пацієнта. Стани, що призводять до зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит можуть підвищити токсичність метотрексату за рахунок підвищення рівня препарату в організмі. У цих випадках слід припинити застосування метотрексату до зникнення симптомів.

У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах тіла («третій простір») такі як асцити та плевральний випіт, період напіввиведення метотрексату з плазми крові довший.

З особливою обережністю слід приймати метотрексат при інсулінозалежному цукровому діабеті та порушенні функції легенів.

Повідомлялося про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансаміназ.

Як і інші цитотоксичні препарати, метотрексат може спричинити синдром лізису пухлини у хворих зі швидко прогресуючими пухлинами. Для запобігання або зменшення проявів цього стану слід вжити відповідних підтримуючих та фармакологічних заходів.

Серйозні, іноді з летальним наслідком, шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), в окремих випадках відмічалися навіть після разового або тривалого прийому метотрексату.

Захисну терапію фолінатом кальцію (невідкладна терапія) слід проводити після терапії метотрексатом, починаючи з дози 100 мг/м2 площі поверхні тіла. Залежно від дози метотрексату та тривалості інфузії необхідно вводити різні дози фолінату кальцію для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату.

Належну невідкладну терапію фолінатом кальцію слід розпочинати протягом 42–48 годин після введення метотрексату. Тому концентрацію метотрексату слід контролювати через 24, 48 та 72 годин та продовжувати контроль у разі необхідності з метою визначення тривалості періоду проведення невідкладної терапії фолінатом кальцію.

А при лікуванні псоріазу та псоріазного артриту проводити контроль концентрації метотрексату потрібно протягом двох перших тижнів — один раз на тиждень, протягом наступного місяця — кожні два тижні, потім — залежно від кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта, принаймні один раз на місяць.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування метотрексату у період вагітності протипоказане. Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату (препарат спричиняв загибель плода та/або уроджені вади розвитку, особливо при застосуванні у І триместрі вагітності), тому його не слід застосовувати у період вагітності. При застосуванні препарату у обмеженої групи вагітних жінок (42) відзначено збільшення частоти (1:14) вад розвитку (краніальних, серцево-судинних та дистальних). У разі відміни метотрексату до зачаття випадки відхилень від нормального перебігу вагітності не зареєстровані. До початку терапії препаратом слід напевне вилучити можливість наявності вагітності у жінок репродуктивного віку із застосуванням належних заходів (як тести на вагітність).

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) та їхні партнери мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Метотрексат «Ебеве». Якщо пацієнтка або партнерша чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки завагітніє, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику несприятливого впливу метотрексату на плід. З огляду на можливу генотоксичну дію метотрексату всім жінкам, які бажають завагітніти, рекомендується звернутися за консультацією до спеціалістів з генетики при можливості перед лікуванням препаратом, а чоловікам — порадитися з фахівцями стосовно можливості консервації сперми до початку терапії.

Оскільки метотрексат проникає у материнське молоко і може виявляти токсичну дію на немовлят, лікування препаратом протипоказане у період грудного годування. При необхідності застосування препарату годування слід припинити до початку терапії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Метотрексат чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку ЦНС як втомлюваність, сплутаність свідомості, сонливість; здатність керувати машинами та механізмами може порушуватись у поодиноких випадках. Ці порушення проявляються більшою мірою при поєднанні з алкоголем.

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Метотрексат «Ебеве» має здійснюватися під наглядом лікаря-онколога, дерматолога або ревматолога, а також терапевта. Препарат приймати 1 раз на тиждень.

Лікар, який виписує рецепт, може позначити на рецепті день прийому препарату.

Таблетки ковтати не розжовуючи, за 1 годину до або через 1,5–2 години після прийняття їжі.

Дози при ревматоїдному артриті та псоріазі

Псоріаз. Рекомендована початкова доза дорослим становить 2,5 мг тричі на тиждень з 12-годинними інтервалами або 7,5 мг 1 раз на тиждень.

Ревматоїдний артрит. Початкова доза дорослим становить 7,5 мг на тиждень одноразово. Зазвичай терапевтичний ефект досягається упродовж 6 тижнів з подальшим поліпшенням стану пацієнта протягом наступних 12 тижнів чи більше. При відсутності терапевтичного ефекту та ознак токсичності через 6–8 тижнів лікування тижневу дозу препарату можна поступово збільшувати на 2,5 мг.

Звичайна оптимальна доза знаходиться в діапазоні від 7,5 до 15 мг й не повинна перевищувати 20 мг на тиждень. В разі відсутності терапевтичного ефекту через 8 тижнів лікування із застосуванням максимальної дози прийом метотрексату припиняють. При досягненні терапевтичного ефекту підтримуюча доза препарату має бути знижена до найнижчого можливого рівня. Оптимальна тривалість лікування метотрексатом наразі не встановлена, проте попередні дані свідчать про збереження початкового ефекту щонайменше протягом 2 років при застосуванні підтримуючих доз. Після припинення лікування препаратом симптоми хвороби можуть проявитися знову через 3–6 тижнів.

Як цитостатичний препарат.

Метотрексат можна застосовувати перорально у дозах до 30 мг/м2, вищі дози необхідно вводити парентерально.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок

Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції нирок. Дози слід коригувати залежно від кліренсу креатиніну (при кліренсі > 50 мл/хв знижувати дозу немає потреби, при кліренсі 20–50 мл/хв дозу знижувати на 50%, а при кліренсі < 20 мл/хв метотрексат не призначати).

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій печінки

Метотрексат «Ебеве» призначати з великою обережністю (якщо це конче потрібно) пацієнтам зі значними порушеннями функцій печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л.

Лікування пацієнтів літнього віку

Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів літнього віку.

Діти.

Препарат застосовувати дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз (як підтримуюча терапія). Не рекомендується застосовувати для дітям до 3 років, оскільки немає достатньої інформації щодо ефективності та безпеки препарату для цієї групи пацієнтів.

Передозування

Симптоми передозування. Спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням системи кровотворення. Симптоми включають лейкоцитопенію, тромбоцитопенію, анемію, панцитопенію, нейтропенію, пригнічення кісткового мозку, запалення слизових оболонок, стоматит, утворення виразок у ротовій порожнині, нудоту, блювання, утворення виразок та кровотечі у шлунково-кишковому тракті. У деяких пацієнтів симптоми передозування були відсутні.

Повідомлялося про летальні випадки внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії. Також повідомлялося про випадки передозування, що іноді мали летальні наслідки, при помилковому пероральному прийомі метотрексату щодня замість 1 разу на тиждень. Симптоми, що відзначались у таких випадках, у більшості стосувалися гематологічних чи шлунково-кишкових реакцій.

Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.

У разі випадкового передозування кальцію фолінат слід вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово у дозі, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату, не пізніше, ніж через годину після застосування метотрексату. Потім вводити ще кілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату у сироватці крові не стане нижчою за 10–7 моль. При зниженні рівня лейкоцитів при прийомі низьких доз метотрексату, наприклад, 6–12 мг, внутрішньовенну або внутрішньом’язову терапію кальцію фолінатом слід розпочинати якнайшвидше, з подальшим кількаразовим прийому препарату (мінімум 4 рази) у таких же дозах з інтервалом 3–6 годин. У разі значного передозування може виникнути необхідність у гідратації організму та підлужування сечі для запобігання випаданню осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату дозволяє інтенсивний інтермітуючий гемодіаліз з використанням діалізаторів із високою проникністю («high-flux»).

Побічні реакції

Найсерйознішими побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є пригнічення системи кровотворення та небажані реакції з боку травного тракту. У більшості випадків побічні реакції мають зворотний характер у разі їх раннього виявлення. При їх появі необхідно зменшити дозу препарату або припинити терапію і вжити необхідних заходів. Повторне застосування терапії метотрексатом проводять з обережністю, після ретельної оцінки необхідності в такому лікуванні та з посиленим контролем через можливе відновлення токсичності.

З боку серцевої системи

Випіт у порожнину перикарда, тампонада перикарда, перикардит.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Пригнічення функції кісткового мозку (проявляється переважно у вигляді лейкопенії, хоча можливі тромбоцитопенія, анемія або їхні комбінації); панцитопенія, мегалобластна анемія.

У поодиноких випадках повідомлялося про тяжке прогресуюче пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз, апластична анемія. Лімфаденопатія, лімфопроліферативні захворювання (частково оборотні), еозинофілія та нейтропенія. Першими ознаками небезпечних для життя ускладнень можуть бути: підвищення температури, біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, скарги, подібні до таких, що виникають при грипі, сильна втомлюваність, носова кровотеча та крововиливи у шкіру. Слід негайно припинити прийом метотрексату при значному зниженні кількості еритроцитів.

З боку нервової системи

Сонливість, головний біль, стомлюваність. При терапії низькими дозами метотрексату можливі незначні транзиторні порушення когнітивних функцій, незвичні відчуття у ділянці черепа.

У деяких випадках відзначені порушення зору, біль, міастенія або парестезії у кінцівках, зміни смаку (металічний присмак у роті), епілептичні напади, гострий асептичний менінгіт, що супроводжується паралічем, блюванням.

З боку органів зору

Затуманення зору, подразнення очей, кон’юнктивіт, ретинопатія. втрата зору, періорбітальний набряк, блефарит, епіфора та фотофобія, скороминуща сліпота.

З боку дихальної системи, органів грудної клітини та середостіння

Хронічний інтерстиціальний пневмоніт (симптоми, що свідчать про потенційно серйозне ураження легенів при інтерстиціальному пневмоніті: сухий непродуктивний кашель, задишка, підвищення температури тіла). Повідомлялося про гострий набряк легенів після перорального та інтратекального застосування метотрексату.

Повідомлялося про носові кровотечі, альвеоліт, плевральний випіт. У деяких випадках відзначалися легеневий фіброз, пневмоцистна пневмонія, задишка, бронхіальна астма, фарингіт, апное; реакції як при бронхіальній астмі, що супроводжуються кашлем.

Були окремі повідомлення про синдром, що проявляється плевральним болем та потовщенням плеври (при лікуванні метотрексатом у високих дозах).

З боку травного тракту

Втрата апетиту, нудота, блювання, болі у животі, запалення та утворення виразок ротової порожнини та горла (особливо впродовж перших 24–48 годин після застосування метотрексату). Стоматит, диспепсія. Спостерігалась діарея (особливо впродовж перших 24–48 годин після застосування метотрексату). Виразки травного тракту і кровотечі. У окремих випадках відзначалися ентерит, мелена, гінгівіт. Дія метотрексату на слизову оболонку кишечнику може спричинити розвиток синдрому мальабсорбції або токсичного мегаколону.

Панкреатит, неінфекційний перитоніт.

З боку нирок та сечовидільної системи

Запалення та виразки сечового міхура, порушення функції нирок, порушення сечовипускання. Повідомлялося про випадки ниркової недостатності, олігурії, анурії, порушення електролітного балансу, азотемії. У окремих випадках відзначалася протеїнурія.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Екзантема, еритема, свербіж. Спостерігалися світлочутливість, алопеція, оперізувальний лишай, васкуліт, герпетиформні висипи на шкірі, кропив’янка, випадання волосся, порушення загоєння ран, збільшення ревматичних вузлів, синдром Стівенса-Джонсона та епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), болючість псоріатичних уражень. При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичні ураження можуть посилюватися. Зафіксовані випадки посилення пігментації шкіри та нігтів, акне, крововиливи у шкіру, екхімоз, мультиформна еритема, еритематозні шкірні висипання. Були поодинокі повідомлення про гостру пароніхію, фурункульоз, телеангіектазію, гідраденіт.

Повідомлялося про утворення виразок на шкірі у хворих на псоріаз. Можливі посилення пігментації нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз та гідраденіт.

З боку м’язово-скелетної системи та м’яких тканин

Артралгія, міалгія, остеопороз, стресові переломи.

Інфекції та інвазії

Зниження резистентності до інфекцій, фарингіт; пропасниця. Відзначалися сепсис, опортуністичні інфекції (у деяких випадках можуть бути летальними), інфекції, спричинені цитомегаловірусом. Можливі випадки нокардіозу, гістоплазми, криптококового мікозу та розсіяного простого герпесу.

Травми та отруєння

Були окремі повідомлення повторна поява симптомів при радіаційних або сонячних опіках шкіри в анамнезі.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)

Повідомлялося про розвиток лімфом, які в деяких випадках регресували після відміни метотрексату. Згідно з останніми даними не встановлено, чи збільшується частота розвитку лімфом при лікуванні метотрексатом.

З боку судинної системи

Васкуліт, кровотечі різної локалізації, гіпотензія, тромбоемболічні явища (у тому числі тромбоз артерій та судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз ретинальних вен, легенева емболія).

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Гарячка, загальне нездужання, некроз.

З боку імунної системи

Гіпогамаглобулінемія, алергічні реакції. У поодиноких випадках відзначені імуносупресія, анафілактичні реакції (анафілактичний шок), алергічний васкуліт.

З боку гепатобіліарної системи

Значне підвищення рівнів печінкових трансаміназ. Повідомлялося про жирове переродження печінки, фіброз та цироз печінки (часто зустрічається, незважаючи на нормальні показники печінкових ферментів за даними регулярного контролю); діабетоподібний метаболізм; зниження рівня сироваткового альбуміну. Гострий гепатит та гепатотоксичність, інколи реактивація хронічного гепатиту, гостра дистрофія печінки, гострий гепатичний некроз, Тяжка форма нефропатії, ниркова недостатність, запалення та утворення виразок сечового міхура, порушення сечовипускання, дизурія, олігурія, анурія, гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові, азотемія, гематурія, протеїнурія.

Крім цього, спостерігалися герпетичний гепатит та печінкова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Виразки та запалення піхви. Зафіксовані окремі випадки втрати лібідо, імпотенції, олігоспермії, розладів менструального циклу, виділення з піхви, безпліддя, гінекомастії.

З боку психічної сфери

Депресія, сплутаність свідомості, зміни настрою, інколи безсоння, минуще порушення сприйняття.

Інші побічні реакції: вертиго, судоми, лейкопатія, патологічні зміни легеневих функціональних тестів, легеневі ускладнення внаслідок інтерстиціального альвеоліту, пневмоніту та летальні випадки (симптоми можуть включати: погане самопочуття, ускладнення дихання що переходить до задишки у стані спокою, біль у грудях), хронічні обструктивні захворювання легень, гематамезис, збільшення білірубіну, АСТ, АЛТ, лужної фосфатази, гематурія, тяжкі токсичні реакції з боку шкіри, порушення загоювання ран.

Частота та ступінь тяжкості побічних ефектів залежать від доз та частоти прийому метотрексату. Однак серйозні побічні ефекти можуть спостерігатися навіть при лікуванні низькими дозами, тому важливо регулярно, через короткі інтервали часу контролювати стан пацієнта.

Спостерігалися такі побічні реакції як ексфоліативний дерматит, висипання, цитомегаловірусна інфекція, зменшення рівня альбумінів сироватки крові, дихальна недостатність, лімфопроліферативні захворювання, порушення сперматогенезу, аменорея, аборт, внутрішньоутробна загибель плода, вроджені вади розвитку.

Також повідомлялося про такі побічні реакції, що асоціювалися із застосуванням метотрексату, як остеопороз, розвиток цукрового діабету, інші метаболічні порушення та раптовий летальний наслідок.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 50 таблеток у поліпропіленовому контейнері, закритому поліетиленовою пробкою; по 1 контейнеру разом з інструкцією для медичного застосування у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробники

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

або

Салютас Фарма ГмбХ/Salutas Pharma GmbH.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

Місцезнаходження виробників та його адреса місця провадження діяльності

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія / Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Німеччина/ Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.

Або

Отто-вон-Гюріке-Алеє 1, 39179, Барлебен, Німеччина / Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Німеччина/ Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.

МЕТОТРЕКСАТ «ЕБЕВЕ» (METHOTREXAT «EBEWE»)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Затверджено МОЗ Украiни від 2019-05-08 р. № 1030. Р.п. № UA/0513/02/01

Склад

діюча речовина: methotrexate;

1 мл розчину містить 10 мг метотрексату;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін`єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТХ

L01B A01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Протиревматичний препарат для лікування хронічних, запальних ревматичних хвороб і поліартритних форм ювенільного ідіопатичного артриту.

Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти, як антиметаболіт належить до класу цитотоксичних речовин. Він діє шляхом конкурентного пригнічення ферменту дигідрофолатредуктази, тим самим пригнічуючи синтез ДНК. Дотепер немає чітких даних щодо того, чи пов’язана ефективність метотрексату в лікуванні псоріазу, псоріатичного артриту та хронічного поліартриту з протизапальним або імунодепресивним ефектом, а також як позаклітинні концентрації аденозину сприяють цим ефектам.

Фармакокінетика. Приблизно 50% метотрексату зв’язується в сироватці з білками плазми. Після розподілу метотрексат накопичується переважно в печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть зберігатися протягом тижнів та місяців. При застосуванні в низьких дозах у цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Кінцевий період напіввиведення в середньому становить 6–7 годин і залежно від дози та стану пацієнта може значно коливатися (3–17 годин). У пацієнтів із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більшим.

Приблизно 10% прийнятої дози метотрексату метаболізується в печінці. Основний метаболіт — 7-гідроксиметотрексат.

Виведення відбувається головним чином у незміненому стані, в основному нирками шляхом клубочкової фільтрації і активної канальцевої секреції у проксимальних канальцях.

Приблизно 5–20% метотрексату і 1–5% 7-гідроксиметотрексату виводяться з жовчю. Спостерігається добре виражена ентерогепатична циркуляція.

У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення препарату.

Клінічні характеристики

Показання

Метотрексат «Ебеве» призначається для лікування:

  • активного ревматоїдного артриту у тяжкій формі у дорослих;
  • поліартритних форм активного ювенільного ідіопатичного артриту у тяжкій формі у випадку неадекватної реакції на нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЛЗ);
  • псоріазу вульгарного генералізованого у тяжкій формі, особливо бляшкового типу, та псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів у разі недостатньої ефективності традиційних видів терапії.

Протипоказання

  • Гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату.
  • Значні порушення функції печінки (рівень білірубіну > 85,5 мкмоль/л).
  • Зловживання алкоголем.
  • Порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв).
  • Наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
  • Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад туберкульоз або ВІЛ).
  • Виразки слизової оболонки ротової порожнини або травного тракту.
  • Вагітність і період годування груддю.
  • Вакцинація живими вакцинами в період лікування метотрексатом.

Особливі заходи безпеки

При маніпуляціях із препаратом необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходів для запобігання попаданню розчинів метотрексату на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку негайно промивають великою кількістю води. Для усунення тимчасового відчуття печіння можна користуватись пом’якшувальним кремом для рук. При наявності загрози абсорбції великої кількості метотрексату, незалежно від шляху абсорбції, необхідне лікування із застосуванням лейковорину. Вагітним медичним працівникам не можна працювати з препаратом.

У разі амбулаторного застосування не слід виливати залишки препарату в каналізацію або викидати їх з іншими відходами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичні препарати.

Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього застосування інших гепатотоксичних препаратів. При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають інші гепато- і гематотоксичні препарати (наприклад лефлуномід, метамізол), необхідна особлива обережність. При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномідом частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів збільшується. Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.

Пероральні антибіотики

Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.

Антибіотики.

Такі антибіотики, як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин, у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватись його концентрація в сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення і травний тракт. Ципрофлоксацин також знижує канальцеву секрецію у нирках, тому застосування метотрексату з цим антибіотиком має проходити під ретельним наглядом.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли та НПЗП

Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, петльові діуретики) та піразоли (фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого може зростати його концентрація в сироватці крові і посилюватися гематологічна токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає у разі комбінованого застосування метотрексату в низьких дозах і НПЗП або саліцилатів.

Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок

При супутній терапії препаратами, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (такими як сульфонамід, триметроприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень.

Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів

При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад сульфонамідами, триметропримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватись. Особлива обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі.

Інші протиревматичні препарати

При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

Сульфасалазин

Хоча при комбінованому застосуванні із сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (у результаті чого може зростати частота побічних ефектів), однак під час кількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігатися лише в поодиноких випадках.

Інгібітори протонного насоса

При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу, пантопразолу або лансопразолу) може спостерігатися зниження чи затримка ниркового кліренсу метотрексату. Пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гідроксиметотрексату, що в одному випадку супроводжувалося розвитком міалгії та тремору. Слід, по можливості, уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи з метотрексатом у високих дозах. Ці препарати слід з обережністю застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю.

Напої, які містять кофеїн, теофілін

Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн (кави, солодких напоїв, які містять кофеїн, чорного чаю), а також теофілін, оскільки ефективність метотрексату може знижуватись.

Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і флуклоксациліном (при цьому знижується площа під фармакокінетичною кривою для метотрексату), антиконвульсантами (знижується концентрація метотрексату в крові) і 5-фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу). Після застосування метотрексату разом з оксациліном і омепразолом в окремих випадках було відмічено значне підвищення концентрації метотрексату в сироватці крові. Повідомлялося про взаємодію між лефлуномідом і метотрексатом (з розвитком цирозу печінки, скелетно-м’язових інфекцій та зниженням кількості тромбоцитів). Одночасне застосування з лефлуномідом може збільшити ризик розвитку панцитопенії. Метотрексат призводить до збільшення рівню меркаптопуринів у плазмі. Відповідно, при даних комбінаціях можлива необхідність корекції дози. Необхідно з обережністю застосовувати метотрексат у комбінації з імуномодуляторами при проведенні ортопедичних операцій, коли вразливість до інфікування збільшується. Саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн, барбітурати, транквілізатори, протизаплідні засоби для перорального застосування, тетрацикліни, похідні амідопірину, сульфонаміди та р-амінобензоєва кислота витісняють метотрексат зі зв’язків з альбуміном сироватки крові, внаслідок чого зростає біологічна доступність останнього (опосередковане збільшення дози).

У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватись.

Вітамінні комплекси і препарати заліза для перорального застосування, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на терапію метотрексатом.

Засоби для анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є не прогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості та стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію.

Колестирамін може підсилювати позаниркове виведення метотрексату за рахунок втручання в процес ентерогепатичної циркуляції.

При застосуванні метотрексату в комбінації з іншими лікарськими засобами цитостатичної дії слід враховувати уповільнене виведення метотрексату.

При проведенні променевої терапії в період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м’яких тканин та кісток.

Особливості застосування

Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів із мієлосупресією, порушеннями функції нирок, пептичною виразкою, виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні дітей і пацієнтів літнього віку. Серед пацієнтів літнього віку були зареєстровані випадки летальних наслідків при випадковому введенні протягом дня тижневої дози препарату.

При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призначають.

При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом слід призупинити, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, які становлять загрозу для життя пацієнта.

Під час терапії метотрексатом пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів необхідно детально проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих запобіжних заходів.

Введення дозами, що перевищують 20 мг на тиждень, асоціюється зі значним зростанням токсичного впливу, особливо з пригніченням функцій кісткового мозку.

Слід не допускати потрапляння метотрексату на шкіру та слизові оболонки. У разі контакту забруднену ділянку слід промити великою кількістю води.

Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи

Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно провести аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.

Під час лікування метотрексатом (протягом двох перших тижнів — один раз на тиждень, протягом наступного місяця — кожні два тижні, потім, залежно від кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта, — принаймні один раз на місяць протягом наступних 6 місяців і не рідше, ніж кожні 3 місяці надалі; при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводять нижчезазначені дослідження:

Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.

Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів лікування метотрексатом негайно припиняють і призначають симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові. При проведенні довготривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку.

Функціональні печінкові проби. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено. При застосуванні метотрексату за ревматологічними показаннями немає підстав для проведення біопсії печінки з метою моніторингу гепатотоксичної дії препарату. При лікуванні хворих на псоріаз необхідно оцінювати доцільність проведення біопсії печінки до або в процесі лікування метотрексатом, виходячи із сучасних наукових рекомендацій. При такій оцінці необхідно диференціювати пацієнтів без факторів ризику і пацієнтів групи ризику (наприклад тих, які раніше зловживали алкоголем, у яких стійко підвищений рівень активності печінкових ферментів, наявні захворювання печінки в анамнезі, спадкові захворювання печінки в сімейному анамнезі, хворих на цукровий діабет, пацієнтів з надмірною масою тіла, а також тих, які раніше приймали гепатотоксичні препарати або контактували з гепатотоксичними хімічними речовинами).

Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2–3 разів вище верхньої межі норми) у 13–20% пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.

Проби для визначення активності ферментів не дають змоги надійно прогнозувати морфологічні зміни внаслідок гепатотоксичного впливу, тобто навіть при нормальних рівнях трансміназ наявний фіброз можна визначити лише за результатами гістологічного аналізу або, рідше, — наявний цироз печінки.

Необхідні подальші дослідження для визначення того, чи є серійні біохімічні тести печінки або тести на визначення вмісту пропептиду колагену ІІІ типу достатніми для своєчасного виявлення гепатотоксичного впливу. Подібні оцінки повинні бути диференційованими, із урахуванням відсутності або наявності факторів ризику у пацієнта, таких, наприклад, як зловживання в минулому алкоголем, стійке підвищення вмісту печінкових ферментів, захворювання печінки в анамнезі, наявність спадкових захворювань печінки у членів сім’ї, цукровий діабет, ожиріння та попереднє лікування гепатотоксичними лікарськими засобами або контакт із гепатотоксичними хімікатами, або тривала терапія із застосуванням метотрексату, або отримання цих препаратів сукупними дозами 1,5 г та більше. При стійкому збільшенні активності печінкових ферментів слід розглянути доцільність зменшення дози або відміни подальшої терапії.

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, в період лікування препаратом не слід без нагальної потреби призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значною мірою обмежити вживання алкоголю. Особливо ретельно контролювати рівні печінкових ферментів потрібно у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).

Метотрексат може спричинити реактивацію інфекції гепатиту В або її ускладнення, в деяких випадках з летальними наслідками. Деякі випадки реактивації гепатиту В мали місце після відміни метотрексату.

Особлива обережність потрібна при проведенні терапії пацієнтам із інсулінозалежним цукровим діабетом, оскільки є повідомлення про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансаміназ.

Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. У разі підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові необхідно зменшити дозу препарату. У разі підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові до рівня понад 2 мг/мл подальшу терапію із застосуванням метотрексату проводити не слід. Оскільки метотрексат виводиться переважно із сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад літніх хворих). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема НПЛЗ) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату. Рекомендовано збільшення лужності сечі та форсований діурез.

Дослідження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і у разі потреби призначати відповідні дослідження. Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики і відміни метотрексату. Поява в період лікування метотрексатом відповідної симптоматики (особливо сухого непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексат відміняють і ретельно обстежують хворого. Хоча клінічна картина може варіювати, у типового пацієнта з легеневим захворюванням, спричиненим застосуванням метотрексату, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із ядухою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. При диференціальній діагностиці необхідно виключати інфекційні захворювання. Ураження легень може розвиватися при лікуванні метотрексатом у будь-яких дозах. Захворювання легень, спричинені метотрексатом, не завжди є повністю оборотними. Захворювання легень, спричинені метотрексатом, такі як пневмоніт, можуть починатись раптово та на будь-якому етапі терапії, не завжди минають повністю та спостерігались при застосуванні метотрексату в усіх терапевтичних дозах (у тому числі в низьких дозах по 7,5 мг/тиждень). У разі захворювання легень, спричиненого метотрексатом, слід почати кортикостероїдну терапію. У подальшому терапія із застосуванням метотрексату не поновлюється.

У період терапії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, в тому числі плазмоклітинна пневмонія, що може призвести до летального наслідку. При наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід брати до уваги можливість наявності плазмоклітинної пневмонії.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних текстів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і в пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. В таких випадках препарат відміняють. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, призначають терапію цитотоксичними препаратами.

У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини в порожнинах організму («третій простір»), таким як асцит або плевральний випіт, тривалість періоду напіввиведення метотрексату із плазми крові збільшується.

Необхідне усунення плеврального випоту або асциту до початку терапії із застосуванням метотрексату. Порушення, що є причиною зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть підвищувати токсичний вплив метотрексату внаслідок збільшення його концентрації. В таких випадках подальше проведення терапії слід тимчасово перервати до усунення таких симптомів. Дуже важливо виявити пацієнтів із можливим збільшенням концентрації метотрексату протягом 48 годин після введення, оскільки токсичний вплив метотрексату може бути необоротним. Діарея та виразковий стоматит можуть бути проявами токсичного впливу та вимагають тимчасового припинення подальшої терапії, інакше можливий геморагічний ентерит та летальний наслідок через перфорацію стінки кишечнику.

У разі кривавої блювоти, чорного кольору випорожнень або наявності в випорожненнях крові подальшу терапію слід відмінити.

Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати ефективність терапії із застосуванням метотрексату.

До початку лікування Метотрексатом «Ебеве» необхідно виключити вагітність. Метотрексат чинить ембріотоксичну і тератогенну дію, а також може спричинити аборт. У період лікування метотрексатом порушується сперматогенез і овогенез, що може призвести до порушення фертильності. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом. Жінкам і чоловікам репродуктивного віку слід користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Лікар повинен інформувати пацієнтів репродуктивного віку та їхніх партнерів про можливий несприятливий вплив метотрексату на плід.

Токсичний вплив на шкіру. У зв’язку з ризиком розвитку реакцій фототоксичності пацієнтам слід уникати сонячного опромінення та відвідувань солярію. Серйозні, іноді з летальним наслідком, шкірні реакції, такі як синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), відмічалися після разового або тривалого прийому метотрексату.

Добре відомі загрозливі для життя наслідки інтратекального введення метотрексату, тому в кожному індивідуальному випадку необхідно оцінювати співвідношення ризику і очікуваної користі від терапії. При появі перших ознак серйозних побічних ефектів препарат відміняють.

Внутрішньовенне введення метотрексату може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком.

Застосування препарату у високих дозах. При проведенні терапії із застосуванням метотрексату у високих дозах необхідне одночасне введення фолінової кислоти. Концентрація метотрексату в сироватці крові є важливим показником для визначення належної тривалості введення фолінової кислоти. Через сорок вісім годин після початку інфузії слід визначати залишковий рівень метотрексату. Якщо залишковий рівень метотрексату є < 0,5 мкмоль/л, подальше введення фолінової кислоти не потрібне.

Розчини для інфузій з концентрацією метотрексату 0,1 мг/мл або 3 мг/мл, приготовані шляхом розведення Метотрексату «Ебеве» 0,9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози, 10% розчином глюкози, а також лактатним розчином Рінгера, є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 24 годин у разі зберігання в захищеному від світла місці при температурі 5 ± 3 °С або при кімнатній температурі (20–25 °С).

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату (вади розвитку лицьової частини черепа, серцево-судинної системи та кінцівок), тому застосування метотрексату протипоказане у період вагітності. У жінок репродуктивного віку вагітність слід виключити належними методами, такими як тест на вагітність, до початку лікування метотрексатом.

Пацієнтам репродуктивного віку (і жінкам, і чоловікам) та їх партнерам слід користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування і щонайменше протягом шести місяців після закінчення терапії Метотрексатом «Ебеве». Якщо пацієнтка або партнерша чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки завагітніла, необхідно проконсультуватися з фахівцями щодо ризику несприятливого впливу метотрексату на плід.

Оскільки метотрексат є генотоксичною речовиною, усім жінкам, які планують завагітніти, рекомендовано звертатись до центрів генетичного консультування, бажано, ще до початку терапії, а чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.

Метотрексат екскретується у грудне молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку ЦНС, як стомлюваність і сплутаність свідомості. Метотрексат «Ебеве» чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування хворих на ревматоїдний артрит та псоріаз

Лікування Метотрексатом «Ебеве» необхідно здійснювати під наглядом лікаря-ревматолога або дерматолога, а також терапевта. Препарат вводять підшкірно, внутрішньом’язово або внутрішньовенно.

Дози для дорослих, хворих на ревматоїдний артрит

Рекомендована початкова доза — 7,5 мг метотрексату 1 раз на тиждень підшкірно, внутрішньом’язово або внутрішньовенно.

Зазвичай терапевтичний ефект виявляється після 4–6 тижнів терапії. Якщо після 6–8 тижнів лікування ознак поліпшення, а також ознак токсичних ефектів немає, дозу можна поступово збільшувати на 2,5 мг на тиждень. Зазвичай оптимальна тижнева доза становить 7,5–15 мг. Не слід перевищувати максимальну дозу 25 мг на тиждень. Якщо після 8 тижнів лікування у максимальній дозі ефекту немає, метотрексат слід відмінити. У разі досягнення бажаного терапевтичного ефекту лікування продовжують у мінімально можливій ефективній підтримувальній дозі. Оптимальна тривалість терапії метотрексатом поки що не визначена, однак попередні дані свідчать про збереження початкового ефекту щонайменше протягом 2 років у разі продовження підтримуючої терапії. Після припинення лікування метотрексатом симптоми хвороби можуть повертатися через 3–6 тижнів.

Дози для хворих на псоріаз і псоріатичний артрит

Рекомендується пробне парентеральне введення 5–10 мг метотрексату за 1 тиждень до початку терапії з метою виявлення ідіосинкразійних небажаних ефектів. Рекомендована початкова доза — 7,5 мг метотрексату 1 раз на тиждень підшкірно, внутрішньом`язово або внутрішньовенно. Дозу можна поступово збільшувати, однак не слід перевищувати максимальну тижневу дозу 30 мг метотрексату. Зазвичай терапевтичний ефект виявляється приблизно після 2–6 тижнів терапії. У разі досягнення бажаного терапевтичного ефекту лікування продовжують у мінімально можливій ефективній підтримувальній дозі.

Дозування для дітей віком до 16 років, що страждають на поліартритні форми ювенільного ідіопатичного артриту

Рекомендована доза становить 10–15 мг/м2 поверхні тіла/тиждень. У разі недостатньої дії тижневу дозу можна збільшити до 20 мг/м2 поверхні тіла/тиждень.

При ювенільному ідіопатичному артриті препарат застосовують тільки внутрішньом’язово, оскільки немає достатніх даних щодо підшкірного та внутрішньовенного застосування дітям.

Тривалість та спосіб застосування

Метотрексат «Ебеве» у попередньо заповнених шприцах придатний для самовведення пацієнтом. У цьому випадку рекомендується проведення інструктажу з боку лікаря.

Лікар вирішує питання щодо загальної тривалості лікування.

При переході від перорального до парентерального застосування може виникнути потреба у зниженні дози через різну біодоступність метотрексату після перорального застосування.

Можливим є додавання фолієвої кислоти згідно з поточними терапевтичними керівництвами.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок

Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції нирок. Дозу коригують залежно від кліренсу креатиніну (при кліренсі > 50 мл/хв знижувати дозу немає потреби, при кліренсі 20–50 мл/хв дозу знижують на 50%, а при кліренсі < 20 мл/хв метотрексат не слід призначати).

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки

Метотрексат «Ебеве» необхідно з великою обережністю призначати (якщо це конче потрібно) пацієнтам зі значними порушеннями функції печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну 85,5 мкмоль/л.

Лікування літніх пацієнтів

Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для літніх пацієнтів.

Діти.

Рекомендації щодо застосування дітям наведено у розділі «Спосіб застосування та дози».

Передозування

Симптоми передозування. Спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням системи кровотворення та травної системи. Симптомами є лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, мукозит, стоматит, виразкове ураження слизових оболонок ротової порожнини, нудота, блювання, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі. У деяких пацієнтів ознаки передозування можуть бути відсутні. Є повідомлення про летальні випадки внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.

Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.

У разі випадкового передозування кальцію фолінат вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово в дозі, що рівна або вища за дозу метотрексату, не пізніше ніж через годину після застосування метотрексату. Потім вводять ще кілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10 -7 моль/л.

У разі значного передозування може виникнути необхідність у гідратації організму та підлужуванні сечі для запобігання випадінню осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу із використанням діалізаторів з високою проникністю («high-flux»).

У пацієнтів з ревматоїдним артритом, ювенільним ідіопатичним артритом, псоріатичним артритом або псоріазом введення фолієвої або фолінової кислоти може знизити токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, запалення слизової оболонки порожнини рота, випадіння волосся і збільшення рівня печінкових ферментів), див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Перед застосуванням продуктів фолієвої кислоти рекомендується провести моніторинг рівня вітаміну B12, оскільки фолієва кислота може маскувати існуючий дефіцит вітаміну В12, особливо у дорослих віком понад 50 років.

Побічні реакції

Частота і тяжкість побічних реакцій, як правило, залежать від дози, способу застосування та тривалості лікування метотрексатом. Оскільки тяжкі побічні реакції можуть виникати навіть при низькій дозі і на будь-якому етапі терапії, необхідний постійний нагляд з боку лікаря. Більшість побічних реакцій є оборотними, у разі виявлення на ранній стадії. Однак, деякі з тяжких побічних реакцій, названих нижче, можуть рідко призвести до раптового літального наслідку.

При виникненні побічних реакцій залежно від тяжкості та інтенсивності слід зменшити дозу, якщо це необхідно або припинити терапію і вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом поновлюється, його слід продовжувати з обережністю, з ретельною оцінкою необхідності терапії та підвищеною пильністю через можливий рецидив токсичного впливу.

Частоту нижчеперелічених побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Інфекції та інвазії: нечасто — оперізуючий лишай; рідко — сепсис; дуже рідко — гепатит спричинений вірусом простого герпесу, частота невідома — опортуністичні інфекції, які можуть бути летальними, включаючи сепсис з летальним наслідком, нокардіоз, гістоплазмоз, криптококовий мікоз, інфекції спричинені вірусом простого герпесу, цитомегаловірусні інфекції включаючи пневмонію, реактивація інфекції гепатиту В та ускладнення гепатиту С.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто — злоякісні новоутворення, які зменшувались в ряді випадків після припинення лікування метотрексатом.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: часто — лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія; нечасто — панцитопенія, зниження гемопоезу, агранулоцитоз; рідко — мегалобластна анемія; дуже рідко — апластична анемія, тяжкі форми мієлосупресії; частота невідома — лімфаденопатія та лімфопроліферативні розлади, частково оборотні, еозинофілія, нейтропенія.

Першими ознаками таких загрозливих для життя реакцій можуть бути: гарячка, біль у горлі, виразки слизових оболонок ротової порожнини, грипоподібний синдром, виснаженість, носові кровотечі та крововиливи у шкіру. При значному зниженні вмісту формених елементів крові подальшу терапію із застосуванням метотрексату слід відмінити негайно.

З боку імунної системи: нечасто — алергічні реакції, анафілактичний шок; дуже рідко – гіпогаммаглобулінемія; частота невідома — алергічний васкуліт, лихоманка (необхідне уточнення щодо бактеріальної чи грибкової септицемії), імуносупресія.

Порушення обміну речовин і харчування: нечасто — діабетчний метаболічний синдром.

Психічні розлади: нечасто — депресія; рідко — коливання настрою, минущі розлади чутливості.

Порушення з боку нервової системи: часто — головний біль, втома, сонливість, парестезії; нечасто — судоми, енцефалопатія/лейкоенцефалопатія (у разі парентерального застосування), геміпарез, запаморочення, сплутаність свідомості; рідко — парез, розлади мови, включаючи дизартрію і афазію; дуже рідко — міастенія, біль у кінцівках, порушення смаку (металевий присмак), менінгізм (параліч, блювання), гострий асептичний менінгіт.

Порушення з боку органів зору: рідко — порушення зору (затуманення зору, помутніння зору), тяжка дизопія невідомої етіології; дуже рідко — кон’юнктивіт.

Порушення з боку серцевої системи: рідко — гіпотонія; дуже рідко — перикардит, тампонада перикарду, ексудативний перикардит.

Порушення з боку судинної системи: нечасто — васкуліт (як симптом тяжкої токсичності); рідко — тромбоемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки і легеневу емболію).

Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки і середостіння: часто — легеневі ускладнення, спричинені інтерстиціальним пневмонітом, альвеолітом, які можуть мати летальний наслідок (незалежно від дози і тривалості лікування метотрексатом); нечасто — легеневий фіброз, плеврит; рідко — фарингіт, зупинка дихання; дуже рідко — пневмоцистна пневмонія, задишка, бронхіальна астма, хронічна обструктивна хвороба легень.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — анорексія, нудота, блювання, біль у животі, запалення і виразки в порожнині рота і глотці (особливо протягом перших 24–48 годин після введення метотрексату; часто — діарея (зокрема, протягом перших 24–48 годин після введення метотрексату); нечасто — шлунково-кишкові виразки і кровотечі, панкреатит; рідко — ентерит, гінгівіт, мелена; дуже рідко — блювання кров’ю, частота невідома — неінфекційний перитоніт.

Порушення з боку жовчовивідних шляхів: дуже часто — збільшення активності печінкових ферментів (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), лужної фосфатази та білірубіну; нечасто — жирові перетворення печінки, хронічний фіброз печінки і цироз печінки (у цих випадках часто, незважаючи на постійне спостереження, відзначаються нормальні значення печінкових ферментів); зниження сироваткового альбуміну; рідко — гепатотоксичність, гострий гепатит; дуже рідко — гострий некроз печінки; частота невідома — печінкова недостатність.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: часто — екзантема, еритема, свербіж; нечасто — кропив’янка, фотосенсибілізація, підвищена пігментація шкіри, алопеція, нодульоз, хворобливі ерозії псоріатичного нальоту; сильні токсичні реакції: герпетиформний шкірний висип, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); рідко — посилення змін пігментації нігтів, акне, петехії, синці, еритема, шкірні еритематозні висипання; дуже рідко — фурункульоз, телеангіектазія, гостра параніхія; частота невідома — погіршення загоєння ран.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: нечасто — артралгія/міалгія, остеопороз; рідко — перелом у зв’язку з напруженням.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — цистит з виразкою (можливо з гематурією); рідко — азотемія; дуже рідко — протеїнурія.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: нечасто — вроджені вади плоду; рідко — викедень; дуже рідко — летальний наслідок для плода.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — вагінальні виразки та запалення; рідко — олігоспермія і розлади менструального циклу, які минають при завершенні лікування; дуже рідко — порушення овогенезу, сперматогенезу, втрата лібідо, імпотенція, безпліддя, виділення з піхви.

Порушення загального характеру і порушення, що виникають у місці введення: нечасто — при внутрішньом’язовому застосуванні метотрексату можливі місцеві побічні реакції (відчуття печіння) або ушкодження (формування стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці введення; дуже рідко — лихоманка, при підшкірному введенні метотрексату відзначена добра місцева переносимість. Дотепер спостерігались тільки незначні місцеві шкірні реакції, кількість яких зменшується в ході лікування.

Побічні реакції, які спостерігалися при зазвичай високих дозах метотрексату при онкологічних захворюваннях, включають: нечасто — тяжка нефропатія, ниркова недостатність; дуже рідко — незвичайна чутливість у черепній області, минуща сліпота/втрата зору.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Оскільки дослідження сумісності не проводилися, цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка

По 0,75 мл (7,5 мг), по 1 мл (10 мг), по 1,5 мл (15 мг), по 2 мл (20 мг) у попередньо заповненому шприці. По 1 або по 5 попередньо заповнених шприців у картонній коробці разом зі стерильною ін’єкційною голкою та серветками.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Місцезнаходження виробника та адреса провадження його діяльності

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

МЕТОТРЕКСАТ «ЕБЕВЕ» (METHOTREXAT «EBEWE»)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Затверджено МОЗ Украiни від 2019-05-08 р. № 1030. Р.п. № UA/1209/02/01

Склад

діюча речовина: methotrexate;

1 мл концентрату містить 100 мг метотрексату;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин. У процесі зберігання колір розчину може змінитися на оранжево-жовтий.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТХ

L01B A01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Метотрексат — похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини і кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай чутливіші до метотрексату. Оскільки проліферація злоякісних тканин швидша за норму, метотрексат може порушувати їхній розвиток, не завдаючи незворотної шкоди нормальним тканинам.

Фармакокінетика.

Приблизно 50% метотрексату зв’язується з білками плазми крові. Після розподілу метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватись протягом тижнів та місяців. При застосуванні у низьких дозах у цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює у широких межах (3–17 годин) і в середньому становить 6–7 годин. У пацієнтів із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більше.

Приблизно 10% від прийнятої дози метаболізується у печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.

Метотрексат виводиться переважно у незміненому стані нирками (шляхом фільтрації у клубочках і активної секреції у проксимальних канальцях).

Приблизно 5–20% метотрексату і 1–5% 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю. Наявна виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.

У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.

Клінічні характеристики

Показання

Онкологічні захворювання (зокрема гострий лімфоцитарний лейкоз, неходжкінська лімфома, рак молочної залози, хоріокарцинома).

Протипоказання

  • Гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату.
  • Значні порушення функції печінки (рівень білірубіну > 85,5 мкмоль/л).
  • Зловживання алкоголем.
  • Порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв).
  • Наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
  • Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).
  • Стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини або травного тракту.
  • Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
  • Вакцинація живими вакцинами у період лікування метотрексатом.

Особливі заходи безпеки

Оскільки Метотрексат «Ебеве» не містить консервантів, допускається лише одноразовий відбір препарату з ампули, а невикористані розчини мають утилізуватися.

Метотрексат «Ебеве» не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.

При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходів для запобігання потраплянню розчинів метотрексату на шкіру і слизові оболонки. Слід користуватися захисними рукавичками та окулярами. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку слід негайно промивати великою кількістю води.

Для усунення тимчасового відчуття печіння можна користуватися пом’якшувальним кремом для рук. При наявності загрози абсорбції великої кількості метотрексату, незалежно від шляху абсорбції, необхідне лікування із застосуванням лейковорину.

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Залишки препарату і всі інструменти та матеріали, які використовувалися для приготування розчину для інфузій і введення препарату, слід знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

У разі амбулаторного застосування не слід виливати залишки препарату у каналізацію або викидати їх з іншими відходами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичні препарати. Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів. При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають інші гепато- і гематотоксичні препарати (наприклад, лефлуномід, метамізол), необхідна особлива обережність. При одночасному застосуванні етретинату і метотрексату концентрація останнього у плазмі крові може підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит. При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномідом частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів збільшується.

Пероральні антибіотики. Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.

Антибіотики. Такі антибіотики як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватись його концентрація у сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення і шлунково-кишковий тракт. Ципрофлоксацин також знижує канальцеву секрецію у нирках, тому застосовувати метотрексат з цим антибіотиком потрібно під ретельним наглядом.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли та нестероїдні протизапальні препарати. Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, петльові діуретики) та піразоли (фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого може зростати його концентрація у сироватці крові та посилюватись гематологічна токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає у разі комбінованого застосування метотрексату у низьких дозах і нестероїдних протизапальних препаратів або саліцилатів.

Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок. При супутній терапії препаратами, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, сульфонамід, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень (у поодиноких випадках — гострої панцитопенії).

Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів. При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватись. Особлива обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. І навпаки, супутній прийом фолієвої кислоти може знижувати ефективність терапії метотрексатом.

Інші протиревматичні препарати. При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

Сульфасалазин. Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (у результаті чого може зростати частота побічних ефектів), однак під час декількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише у поодиноких випадках.

Інгібітори протонної помпи. При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу, пантопразолу або лансопразолу) можливе зниження чи затримка ниркового кліренсу метотрексату і відповідно до непрямого підвищення концентрації препарату у плазмі. Пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гідроксиметотрексату, що в одному випадку супроводжувалося розвитком міалгії та тремору. Слід за можливості уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи з метотрексатом у високих дозах. Ці препарати слід з обережністю застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю.

Напої, які містять кофеїн і теофілін. Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн (кави, солодких напоїв, які містять кофеїн, чорного чаю) та теофілін, оскільки ефективність метотрексату може знижуватись.

Алкалоїди барвінку можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглутаматів метотрексату.

Зв’язаний з білками плазми крові метотрексат може заміщуватися саліцилатами, сульфонамідами, фенітоїном, тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом і барбітуратами. Високий рівень у плазмі крові незв’язаного метотрексату призводить до підвищення токсичності. Саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн, барбітурати, транквілізатори, протизаплідні засоби для перорального застосування, тетрацикліни, похідні амідопірину, сульфонаміди та рамінобензоєва кислота витісняють метотрексат зі зв’язків з альбуміном сироватки крові, внаслідок чого зростає біологічна доступність останнього (опосередковане збільшення дози).

Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і флуклоксациліном (при цьому знижується площа під фармакокінетичною кривою для метотрексату), антиконвульсантами (знижується концентрація метотрексату в крові) і 5-фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу). Після застосування метотрексату разом з оксациліном і омепразолом в окремих випадках було відзначено значне підвищення концентрації метотрексату в сироватці крові. Повідомлялося про взаємодію між лефлуномідом і метотрексатом (з розвитком цирозу печінки, м’язово-скелетних інфекцій та зниженням кількості тромбоцитів). Необхідно з обережністю застосовувати метотрексат у комбінації з імуномодуляторами при проведенні ортопедичних операцій, коли вразливість до інфікування збільшується.

У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватись.

Засоби для анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості та стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію.

L-аспарагіназа має антагоністичний вплив на метотрексат при їх супутньому введенні.

Колестирамін може підсилювати позаниркове виведення метотрексату за рахунок втручання у процес ентерогепатичної циркуляції.

При одночасному введенні концентрату еритроцитів потрібний спеціальний нагляд за пацієнтом. У пацієнтів, яким проводиться переливання крові після інфузій метотрексату протягом 24 годин, може відзначатись підвищена токсичність через тривалі високі концентрації метотрексату у сироватці крові.

У поодиноких випадках кортикостероїди обумовлювали дисемінований оперізуючий лишай у пацієнтів з оперізуючим лишаєм або постгерпетичну невралгію при одночасному застосуванні метотрексату.

Супутнє застосування меркаптопурину та метотрексату може підвищити концентрацію меркаптопурину в плазмі крові, ймовірно, за рахунок сповільнення метаболізму меркаптопурину.

Таким чином, одночасне застосування може потребувати коригування дози.

Зниження рівня фенітоїну у плазмі крові спостерігалось у пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом під час індукційної терапії, яка, на додаток до преднізону, вінкристину і 6-меркаптопурину, також включала метотрексат у високій дозі із кальцію фолінатом як захисну терапію.

Піриметамін або ко-тримоксазол в поєднанні з метотрексатом можуть викликати панцитопенію, ймовірно, через додаткове інгібування редуктази дигідрофолієвої кислоти під дією цих речовин і метотрексату.

Введення прокарбазину під час терапії метотрексатом в високих дозах збільшує ризик порушення функції нирок.

При застосуванні метотрексату у комбінації з іншими лікарськими засобами цитостатичної дії слід враховувати уповільнене виведення метотрексату.

При проведенні променевої терапії у період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м’яких тканин та кісток.

Вітамінні комплекси і препарати заліза для перорального застосування, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на терапію метотрексатом.

Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад, ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.

Особливості застосування

Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів із мієлосупресією, порушеннями функції нирок, пептичною виразкою, виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні маленьких дітей і людей літнього віку.

При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призначати.

При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом має бути призупинено, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, які становлять загрозу для життя пацієнта.

Під час терапії метотрексатом пацієнти мають перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів необхідно детально проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих запобіжних заходів.

Введення дозами, що перевищують 20 мг на тиждень, асоціюється зі значним зростанням токсичного впливу, особливо пригнічення функцій кісткового мозку.

Слід не допускати потрапляння метотрексату на шкіру та слизові оболонки. У випадку контакту забруднену ділянку слід промити великою кількістю води.

Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи

Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічних показань призначати дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.

Під час лікування метотрексатом (протягом двох перших тижнів — один раз на тиждень, протягом наступного місяця — кожні два тижні, потім — залежно від кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта, принаймні один раз на місяць протягом наступних 6 місяців і не рідше, ніж кожні 3 місяці надалі, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводити наступні дослідження:

Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.

Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів лікування метотрексатом слід негайно припинити і призначити симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад, лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові. Лейкопенія і тромбоцитопенія зазвичай виникають на 4-й — 14-й день після введення метотрексату. Друга фаза лейкопенії рідко виникає на 12-й — 21-й день після застосування метотрексату. При лікуванні пухлинних захворювань терапію метотрексатом слід продовжувати, тільки якщо потенційна користь переважує ризик тяжкої мієлосупресії. Першими ознаками цих небезпечних для життя ускладнень можуть бути: лихоманка, біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, грипоподібні симптоми, сильне виснаження, носові і шкірні кровотечі. Під час тривалої терапії у пацієнтів літнього віку спостерігалась мегалобластна анемія. При проведенні довготривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку.

Функціональні печінкові проби. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено. При застосуванні метотрексату за ревматологічними показаннями немає підстав для проведення біопсії печінки з метою моніторингу гепатотоксичної дії препарату. При лікуванні хворих на псоріаз необхідно оцінювати доцільність проведення біопсії печінки до або у процесі лікування метотрексатом, виходячи із сучасних наукових рекомендацій. При такій оцінці необхідно диференціювати пацієнтів без факторів ризику і пацієнтів групи ризику (наприклад, які раніше зловживали алкоголем, зі стійко підвищеним рівнем активності печінкових ферментів, захворюваннями печінки в анамнезі, спадковими захворюваннями печінки у сімейному анамнезі, хворих на цукровий діабет, пацієнтів з надмірною вагою, а також тих, які раніше приймали гепатотоксичні препарати або контактували з гепатотоксичними хімічними речовинами).

Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2–3 разів вище верхньої межі норми) у деяких пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.

Проби для визначення активності ферментів не дозволяють надійно прогнозувати морфологічні зміни внаслідок гепатотоксичного впливу, тобто навіть при нормальних рівнях трансміназ, наявний фіброз можливо визначити лише за результатами гістологічного аналізу, або, рідше, наявний цироз печінки.

Необхідні подальші дослідження для визначення того, чи є серійні біохімічні тести печінки або тести на визначення вмісту пропептиду колагену ІІІ типу достатніми для своєчасного виявлення гепатотоксичного впливу. Подібні оцінки повинні бути диференційованими, із урахуванням відсутності або наявності факторів ризику у пацієнта, таких, наприклад, як зловживання у минулому алкоголем, стійке підвищення вмісту печінкових ферментів, захворювання печінки в анамнезі, наявність спадкових захворювань печінки у членів сім’ї, цукровий діабет, ожиріння та попереднє лікування гепатотоксичними лікарськими засобами або контакт із гепатотоксичними хімікатами, або тривала терапія із застосуванням метотрексату, або отримання сукупною дозою 1,5 г та більше. При стійкому збільшенні активності печінкових ферментів слід розглянути доцільність зменшення дози або скасування подальшої терапії.

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значною мірою обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно контролювати рівні печінкових ферментів потрібно у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).

Метотрексат може спричинити реактивацію інфекції гепатиту В або її ускладнення, з летальним наслідком в деяких випадках. Деякі випадки реактивації гепатиту В спостерігалися після відміни метотрексату.

Особлива обережність потрібна при проведенні терапії пацієнтам із інсулін-залежним цукровим діабетом, оскільки є повідомлення про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансаміназ.

Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. У випадку підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові необхідне зменшення дози препарату. У випадку підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові до рівня понад 2 мг/мл подальшу терапію із застосуванням метотрексату проводити не слід. Оскільки метотрексат виводиться переважно із сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату. Рекомендоване збільшення лужності сечі та примусове збільшення сечовиділення.

Дослідження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і, при необхідності, призначати дослідження функції легень. Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики і відміни метотрексату. Поява у період лікування метотрексатом відповідної симптоматики (особливо сухого, непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексат слід відмінити і ретельно обстежити хворого. Хоча клінічна картина може варіювати, у типового пацієнта з легеневим захворюванням, спричиненим застосуванням метотрексату, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із ядухою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. При диференціальній діагностиці необхідно виключати інфекційні захворювання. Ураження легень може розвиватися при лікуванні метотрексатом у будь-яких дозах. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, не завжди є повністю оборотними. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, такі, як пневмоніт, можуть починатись раптово та на будь-якому етапі терапії, не завжди минають повністю, та спостерігалися при застосуванні метотрексату усіма терапевтичними дозами (у тому числі низькою дозою, по 7,5 мг/тиждень). У випадку захворювання легенів, спричиненого метотрексатом, слід почати кортикостероїдну терапію. У подальшому терапія із застосуванням метотрексату не поновлюється.

У період терапії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, в тому числі плазмоклітинна пневмонія, що може призвести до летального наслідку. При наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід примати до уваги можливість наявності плазмоклітинної пневмонії.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. У таких випадках препарат слід відмінити. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, слід призначити терапію цитотоксичними препаратами.

У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах організму («третій простір»), таких як асцит або плевральний випіт, тривалість періоду напіввиведення метотрексату із плазми крові збільшується.

Необхідне усунення плеврального випоту або асциту до початку терапії із застосуванням метотрексату. Порушення, що є причиною зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть підвищувати токсичний вплив метотрексату внаслідок збільшення його концентрації. У таких випадках подальше проведення терапії слід тимчасово перервати до усунення таких симптомів. Дуже важливо виявити пацієнтів із можливим збільшенням концентрації метотрексату протягом 48 годин після введення, оскільки в іншому випадку токсичний вплив метотрексату може бути незворотним. Діарея та виразковий стоматит можуть бути проявами токсичного впливу та вимагають тимчасового припинення подальшої терапії, у протилежному випадку можливий геморагічний ентерит та летальний наслідок через перфорацію стінки кишечнику.

У випадку блювання з домішками крові, чорного кольору випорожнень або наявності у випорожненнях крові подальшу терапію слід скасувати.

Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати ефективність терапії із застосуванням метотрексату.

До початку лікування Метотрексатом «Ебеве» необхідно виключити вагітність. Метотрексат чинить ембріотоксичну і тератогенну дію, а також може спричинити аборт. У період лікування метотрексатом порушується сперматогенез і овогенез, що може призвести до порушення фертильності. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом. Жінки і чоловіки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Лікар має інформувати пацієнтів репродуктивного віку та їхніх партнерів про можливий несприятливий вплив метотрексату на плід.

Токсичний вплив на шкіру. Внаслідок ризику розвитку реакцій фототоксичності, пацієнтам слід уникати сонячного опромінення та відвідувань солярію.

Добре відомі загрозливі для життя наслідки інтратекального введення метотрексату, тому у кожному індивідуальному випадку необхідно оцінювати співвідношення ризику і очікуваної користі від терапії, а також забезпечувати контроль за ознаками нейротоксичності (ушкодження ЦНС, подразнення мозкових оболонок, тимчасовий або постійний параліч, енцефалопатія). При появі перших ознак серйозних побічних ефектів препарат слід відмінити.

Випадки тяжких неврологічних побічних ефектів від головного болю до паралічу, коми і інсульту спостерігались у підлітків і молодих пацієнтів, які отримували метотрексат в поєднанні з цитарабіном.

Особлива обережність потрібна при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) та метотрексату. В цьому контексті при одночасному застосуванні метотрексату (особливо у високих дозах) та НПЗЗ повідомлялося про серйозні побічні явища, зокрема смертельні випадки, раптову тяжку мієлосупресію, апластичну анемію та шлунково-кишкову токсичність.

Застосування препарату високими дозами. Під час терапії метотрексатом в високих дозах спостерігався перехідний гострий неврологічний синдром, який може проявлятися, зокрема, через поведінкові аномалії, локальні сенсомоторні симптоми (включаючи тимчасову сліпоту) і аномальні рефлекси. Точна причина не встановлена.

У дітей з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) тяжка нейротоксичність (ушкодження нервової системи) може спостерігатись після лікування метотрексатом внутрішньовенно у середніх дозах (1 г/м2 ППТ); зазвичай вона проявляється через узагальнені або часткові епілептичні напади. У симптоматичних пацієнтів лейкоенцефалопатія та/або мікроангіопатична кальцифікація спостерігались під час діагностичної візуалізації.

У разі гострого лімфобластного лейкозу метотрексат може викликати біль у лівій верхній частині живота (запалення капсули селезінки внаслідок руйнування лейкозних клітин).

При проведенні терапії із застосуванням метотрексату високою дозою необхідне одночасне введення фолінової кислоти. Концентрація метотрексату у сироватці крові є важливим показником для визначення належної тривалості введення фолінової кислоти. Через 48 годин після початку інфузії слід визначати залишковий рівень метотрексату. Якщо залишковий рівень метотрексату є < 0,5 мкмоль/л, подальше введення фолінової кислоти не потрібне.

Розчини для інфузій з концентрацією метотрексату 0,1 мг/мл або 3 мг/мл, приготовані шляхом розведення Метотрексату «Ебеве» 0,9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози, 10% розчином глюкози, а також лактатним розчином Рінгера, є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 24 годин у разі зберігання у захищеному від світла місці при температурі 5 ± 3 °C або кімнатній температурі (20–25 °C).

З мікробіологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату, тому застосовування метотрексату протипоказане у період вагітності. У жінок репродуктивного віку вагітність слід виключити належними методами, такими як тест на вагітність, до початку лікування метотрексатом.

Оскільки метотрексат є генотоксичною речовиною, усім жінкам, які планують завагітніти, рекомендовано звертатися до центрів генетичного консультування, бажано ще до початку терапії, а чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) та їхні партнери повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом шести місяців після закінчення терапії Метотрексатом «Ебеве». Якщо пацієнтка або партнерка чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки вагітніє, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику негативного впливу метотрексату на плід.

Метотрексат екскретується у материнське молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку центральної нервової системи як втомлюваність і сплутаність свідомості. Метотрексат «Ебеве» чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування дорослих та дітей з онкологічними захворюваннями

Метотрексат «Ебеве» 100 мг/мл можна вводити внутрішньовенно шляхом болюсних ін’єкцій або інфузій. У разі необхідності інтратекального, інтравентрикулярного, внутрішньом’язового або внутрішньоартеріального застосування, а також введення низьких доз слід застосовувати препарати з концентрацією метотрексату 5 мг/мл або 10 мг/мл.

Дози визначати залежно від маси або площі поверхні тіла пацієнта, за винятком випадків інтратекального та інтравентрикулярного введення, коли максимальна доза не повинна перевищувати 15 мг, а максимальна рекомендована концентрація становить 5 мг/мл.

При наявності у пацієнта гематологічних порушень чи порушень функції печінки або нирок дози необхідно знижувати. Високі дози (більше 100 мг) зазвичай вводити шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю не більше 24 годин. Частина дози може бути введена шляхом початкової швидкої внутрішньовенної ін’єкції.

Метотрексат (у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими цитотоксичними засобами, гормональною терапією, променевою терапією та оперативним втручанням) застосовувати для лікування широкого спектра онкологічних захворювань, тому дози і схеми лікування можуть значно варіювати. Після введення метотрексату у дозах понад 150 мг/м2 поверхні тіла призначати кальцію фолінат для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату. Дози кальцію фолінату визначати залежно від дози метотрексату. Зазвичай протягом 12–24 годин вводити до 150 мг кальцію фолінату у розподілених дозах (шляхом внутрішньом’язових ін’єкцій, болюсних внутрішньовенних ін’єкцій, внутрішньовенних інфузій або перорально), а в наступні 48 годин кожні 6 годин вводити по 12–25 мг кальцію фолінату внутрішньом’язово або внутрішньовенно або приймати по 15 мг перорально. Розпочинати захисну терапію кальцію фолінатом зазвичай через 8-24 години після початку інфузії метотрексату. У разі застосування метотрексату у нижчих дозах (менше 100 мг) може бути достатньо приймати по одній капсулі (15 мг) кальцію фолінату кожні 6 годин упродовж 48–72 годин.

Нижче наведені лише деякі із застосовуваних схем лікування метотрексатом.

Лейкоз.

  • 3,3 мг/м2 поверхні тіла щодня протягом 4–6 тижнів у поєднанні з іншими цитостатичними засобами.
  • 2,5 мг/кг маси тіла кожні 2 тижні.
  • 30 мг/м2 поверхні тіла на тиждень (підтримуюча терапія).
  • 1000–12000 мг/м2 поверхні тіла (внутрішньовенно протягом 1–6 годин) кожні 1–3 тижні (інтенсивна терапія високими дозами).
  • 20 мг/м2 поверхні тіла один раз на тиждень у поєднанні з іншими цитостатичними засобами.

Неходжкінська лімфома.

  • 500–2000 мг/м2 поверхні тіла з інтервалами 1 або 3 тижні у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами.
  • 7500 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно один раз на тиждень.

Рак молочної залози.

  • У складі комбінованої хіміотерапії, 40 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно у перший день курсу або у перший і третій дні курсу, або перший і восьмий дні курсу, або 3 рази на рік.

Хоріокарцинома.

  • 15–30 мг щодня протягом 5 днів, повторення курсів з інтервалами 1 тиждень і більше.

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій нирок. Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функцій нирок. Дози коригувати залежно від кліренсу креатиніну (при кліренсі > 50 мл/хв знижувати дозу немає потреби, при кліренсі 20–50 мл/хв дозу знижують на 50%, а при кліренсі < 20 мл/хв метотрексат не слід призначати).

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій печінки. Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю, лише у разі крайньої необхідності, призначати пацієнтам зі значними порушеннями функцій печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л.

Лікування пацієнтів літнього віку. Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів літнього віку.

Діти.

Препарат застосовувати дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз та неходжкінські лімфоми, тільки у складі комбінованої терапії. У дітей з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) може спостерігатись тяжка нейротоксичність після лікування метотрексатом внутрішньовенно у середніх дозах (1 г/м2 ППТ); зазвичай вона проявляється через узагальнені або часткові епілептичні напади.

У симптоматичних пацієнтів лейкоенцефалопатія та/або мікроангіопатична кальцифікація спостерігались під час діагностичної візуалізації. Дуже обережно необхідно застосовувати немовлятам, оскільки у них знижені функції печінки та нирок.

Передозування

Симптоми передозування. Спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням системи кровотворення та травної системи. Симптомами є лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, мукозит, стоматит, виразкове ураження слизових оболонок ротової порожнини, нудота, блювання, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі. У деяких пацієнтів ознаки передозування можуть бути відсутні. Є повідомлення про летальний наслідок для пацієнтів внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.

Профілактика передозування. При введенні метотрексату в дозі понад 100 мг/ м2 ППТ, терапію необхідно супроводжувати введенням кальцію фоліанту.

Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.

У разі випадкового передозування кальцію фолінат вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово у дозі, що рівна або вища за дозу метотрексату, не пізніше ніж через 1 годину після застосування метотрексату. Потім ввести ще кілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10 -7 моль/л.

У разі значного передозування може виникнути необхідність у гідратації організму та підлужуванні сечі для запобігання випаданню осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу із використанням діалізаторів з високою проникністю («high-flux»).

Побічні реакції

Частота і тяжкість побічних реакцій, як правило, залежать від дози, способу застосування та тривалості лікування метотрексатом. Оскільки тяжкі побічні реакції можуть виникати навіть при низькій дозі і на будь-якому етапі терапії, необхідний регулярний і частий контроль з боку лікаря. Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. Однак, деякі з тяжких побічних реакцій, названих нижче, можуть в дуже рідкісних випадках призвести до раптової смерті.

При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу, якщо це необхідно, залежно від тяжкості та інтенсивності, або припинити терапію і вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом поновлюється, його слід продовжувати з обережністю, за умови ретельної оцінки необхідності терапії та підвищеної пильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу.

Мієлосупресія і запалення слизової оболонки, як правило, є дозолімітуючими токсичними ефектами. Їх тяжкість залежить від дози, способу і тривалості застосування метотрексату. Запалення слизової оболонки виникає приблизно через 3–7 днів після застосування метотрексату, лейкопенія і тромбоцитопенія виникає через 4–14 днів після застосування метотрексату. Мієлосупресія і запалення слизової оболонки зазвичай минають протягом 14 днів у пацієнтів з непорушеними механізмами виведення.

Найчастіше повідомляється про такі побічні реакції, як тромбоцитопенія, лейкопенія, стоматит, біль у животі, анорексія, нудота і блювання (особливо протягом перших 24–48 годин після введення метотрексату), зниження кліренсу креатиніну, а також збільшення активності печінкових ферментів (АЛТ [GPT], АСТ [GOT]), лужної фосфатази та білірубіну.

Значення частоти визначені з використанням таких умов: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Інфекції та інвазії: часто — оперізуючий лишай; нечасто — опортуністичні інфекції, які можуть бути летальними в деяких випадках, включаючи пневмонію; рідко — сепсис; дуже рідко — нокардіоз, гістоплазмоз, криптококовий мікоз, гепатит, спричинений вірусом простого герпесу, розсіяне ураження вірусом простого герпесу, сепсис з летальним наслідком, цитомегаловірусні інфекції.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто — злоякісні новоутворення; дуже рідко — синдром лізису пухлини.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: дуже часто — лейкопенія, тромбоцитопенія; часто — анемія, панцитопенія, мієлосупресія, агранулоцитоз; рідко — мегалобластна анемія; дуже рідко — апластична анемія, еозинофілія, нейтропенія, лімфаденопатія та лімфопроліферативні розлади.

З боку імунної системи: нечасто — алергічні реакції, анафілактичний шок, алергічний васкуліт, лихоманка, імуносупресія; дуже рідко — гіпогамаглобулінемія.

Порушення обміну речовин і харчування: нечасто — цукровий діабет.

Психічні розлади: нечасто — депресія; рідко — коливання настрою, минущі розлади чутливості.

Порушення з боку нервової системи: часто — головний біль, втома, сонливість, парестезії; нечасто — судоми, енцефалопатія / лейкоенцефалопатія (у разі парентерального застосування), геміпарез, запаморочення, сплутаність свідомості; рідко — парез, розлади мовлення, включаючи дизартрію і афазію, мієлопатія (після люмбального застосування); дуже рідко — незвичайне краніальне сенсорне сприйняття, міастенія, біль у кінцівках, порушення смаку, гострий асептичний менінгіт з менінгізмом, частота невідома — збільшення тиску спинномозкової рідини після інтратекального введення.

Внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком.

Порушення з боку органів зору: рідко — порушення зору (затуманення зору, помутніння зору), важка дизопія невідомої етіології; дуже рідко — періорбітальний набряк, блефарит, сльозотеча і світлобоязнь, кон’юнктивіт, минуща сліпота, втрата зору.

Порушення з боку серця: рідко — гіпотонія; дуже рідко — ексудативний перикардит, тампонада порожнини перикарда, перикардит.

Порушення з боку судинної системи: нечасто — васкуліт (як симптом тяжкої токсичності); рідко — тромбоемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки і легеневу емболію).

Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки і середостіння: часто — легеневі ускладнення на основі інтерстиціального пневмоніту, альвеоліту, які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто — легеневий фіброз, плеврит, рідко –фарингіт; дуже рідко — хронічне інтерстиціальне обструктивне захворювання легень, астмоподібні реакції з кашлем, задишкою та патологічним результатом тесту легеневої функції, пневмоцистна пневмонія.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — стоматит, біль у животі, анорексія, нудота, блювання (особливо протягом перших 24–48 годин після введення метотрексату); часто –діарея, нечасто — шлунково-кишкові виразки і кровотечі, панкреатит; рідко — ентерит, гінгівіт, мелена; дуже рідко — криваве блювання, частота невідома — неінфекційний перитоніт.

Порушення з боку жовчовивідних шляхів: дуже часто — збільшення активності печінкових ферментів (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), лужної фосфатази та білірубіну; нечасто — жирові перетворення печінки, хронічний фіброз печінки і цироз печінки, зниження сироваткового альбуміну; рідко — гепатотоксичність, гострий гепатит; дуже рідко — поновлення хронічного гепатиту, гострий некроз печінки, гостре захворювання печінки, печінкова недостатність; частота

невідома — реактивація інфекції гепатиту В, посилення інфекції гепатиту С.

Порушення з боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: часто — екзантема, еритема, свербіж; нечасто — випадіння волосся, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), герпетичний шкірний висип, світлочутливість, кропив’янка, посилення пігментації шкіри, порушення загоєння ран; рідко — акне, виразки шкіри, синці, еритема, нодульоз, болісні ерозії псоріазу, посилення пігментації нігтів, оніхолізис, збільшення ревматичних вузлів;

дуже рідко — фурункульоз, телеангіектазія, гостра параніхія.

Псоріатичні ураження можуть посилюватись під дією УФ-випромінювання при одночасному застосуванні метотрексату. Дерматит та сонячні опіки, викликані випромінюванням, можуть повторитися під час застосування метотрексату (так звані реакції пам’яті).

Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: нечасто — артралгія / міалгія, остеопороз; рідко — перелом у зв’язку з напруженням.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто — зниження кліренсу креатиніну; нечасто — тяжка нефропатія, ниркова недостатність, цистит з виразкою, порушення сечовипускання, дизурія, олігурія, анурія; рідко — гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові; дуже рідко — азотемія, гематурія, протеїнурія.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: нечасто — вроджені вади плоду; рідко — аборт; дуже рідко — смерть плоду.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — вагінальні виразки та запалення; рідко — порушення менструального циклу; дуже рідко — порушення овогенезу/ сперматогенезу, імпотенція, безпліддя, втрата лібідо, минуща олігоспермія, виділення з піхви, розлади циклу, гінекомастія.

Побічні реакції при інтратекальному застосуванні метотрексату

Токсичність для ЦНС, можлива після інтратекального застосування метотрексату, може проявлятися по-різному:

  • гострий хімічний арахноїдит (запалення павутинної оболонки), який проявляється через головний біль, дорсалгію, ригідність потиличних м’язів і лихоманку;
  • підгостра мієлопатія, що характеризується, наприклад, парапарезом / параплегією (за участю одного або декількох корінців спинного нерва)
  • хронічна лейкоенцефалопатія, яка проявляється через сплутаність свідомості, дратівливість, сонливість, атаксію, деменцію, судоми і кому. Це отруєння ЦНС може прогресувати далі і призвести до смерті.

Існують підтвердження того, що супутнє черепне опромінення і інтратекальне застосування метотрексату збільшує частоту лейкоенцефалопатії. Після інтратекального введення метотрексату слід ретельно перевіряти пацієнта щодо можливих ознак нейротоксичності (подразнення мозкових оболонок, минущий або постійний параліч, енцефалопатія).

Інтратекальне і внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком.

Були повідомлення про пацієнтів з перивентрикулярною лімфомою ЦНС, у яких виникала мозкова грижа після інтратекального застосування метотрексату.

Побічні реакції при внутрішньом’язовому застосуванні метотрексату

При внутрішньом’язовому застосуванні метотрексату можливі місцеві побічні реакції (відчуття печіння) або ушкодження (формування стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці введення.

Термін придатності

Лікарський препарат в оригінальній упаковці — 3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Препарат несумісний із сильними оксидантами і кислотами. При змішуванні розчинів метотрексату з хлорпромазину гідрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопраміду гідрохлоридом, гепарином, преднізолону натрію фосфатом і прометазину гідрохлоридом можливе випадання осаду або помутніння розчину.

Упаковка

По 5 мл (500 мг) або по 10 мл (1000 мг), або по 50 мл (5000 мг) у флаконі з прозорого скла, закупорені пробками з каучука та алюмінієвими обжимними ковпачками; по 1 флакону у картонній коробці.

По 5 мл (500 мг) в ампулі з бурштинового скла; 5 ампул у картонній коробці.

По 10 мл (1000 мг) в ампулі з бурштинового скла; 1 ампула або 5 ампул у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Дата додавання: 04.12.2019 р. Версія для друку

© Компендиум 2019

Ціни на МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" в містах України

Вінниця 557.02 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 519.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Вінниця, вул. Київська, 51, тел.: +380432550303

Дніпро 561.37 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 535 грн./уп.
«МЕД-СЕРВІС» Дніпропетровськ, вул. Велика Діївська, 40Б, тел.: +380563711886

Житомир 569.97 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 548.8 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Житомир, вул. Київська, 7/4, тел.: +380800505911

Запоріжжя 554.96 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 544.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Запоріжжя, просп. Моторобудівників, 28, тел.: +380630308031

Івано-Франківск 547 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 534.6 грн./уп.
«МЕД-СЕРВІС» Івано-Франківськ, вул. Стуса Василя, 13А, тел.: +380342722475

Київ 586.92 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 521.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Київ, вул. Курнатовського, 15, тел.: +380445422788

Кропивницький 563.47 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 529.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Кіровоград, вул. Соборна, 14, тел.: +380522330525

Луцьк 588.24 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 548.8 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Луцьк, просп. Волі, 5/1, тел.: +380800505911

Львів 613.68 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 513.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Львів, вул. Чернігівська, 6, тел.: +380322600953

Миколаїв 546.71 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 523.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Миколаїв, просп. Центральний, 149, тел.: +380512551781

Одеса 607.32 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 554.45 грн./уп.
«МЕД-СЕРВІС» Одеса, вул. Торгівельна, 49

Полтава 543.26 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 521.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Полтава, вул. Степового Фронту, 48, тел.: +380532631263

Рівне 578.56 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 540.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Рівне, вул. Богоявлінська, 2, тел.: +380733113254

Суми 544.84 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 540.9 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Суми, просп. Курський, 105, тел.: +380542774403

Тернопіль 586 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 531.25 грн./уп.
«D.S.» Тернопіль, вул. Карпенко, 10, тел.: +380800302060

Ужгород 535.48 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 335.65 грн./уп.
«МЕД-СЕРВІС» Ужгород, вул. Волошина, 12/16, тел.: +380312614125

Харків 556.66 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 542.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Харків, вул. Отакара Яроша, 21, тел.: +380577730479

Херсон 549.01 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 526.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Херсон, просп. 200 років Херсона, 20, тел.: +380552334421

Хмельницький 601.87 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 548.8 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Хмельницький, вул. Кам'янецька, 80, тел.: +380800505911

Черкаси 582.15 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 547.3 грн./уп.
«МЕД-СЕРВІС» Черкаси, бульв. Шевченка Тараса, 116, тел.: +380472383061

Чернігів 560.23 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 521.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Чернігів, вул. Шевченка, 22, тел.: +380462230396

Чернівці 549.08 грн./уп.

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ" табл. 5 мг контейнер № 50, Ebewe Pharma ..... 531.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Чернівці, вул. Комарова, 13Б, тел.: +380372514777

Developed by Maxim Levchenko