АНТИМЕТАБОЛИТЫ

Что такое антиметаболиты?

Антиметаболиты - это несколько фармакотерапевтических групп противоопухолевых средств, нарушающих процесс синтеза пуринов или пиримидинов - азотистых оснований, компонентов нуклеиновых кислот - дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и различных типов рибонуклеиновой (РНК). Кроме того, некоторые антиметаболиты вызывают повреждение ДНК, интегрируясь в ее структуру, тем самым нарушая процессы синтеза белка, что, в свою очередь, вызывает гибель опухолевой клетки. Как правило, антиметаболиты обладают наибольшей противоопухолевой активностью в S-фазе клеточного цикла.

Классификация групп антиметаболитов (ATC/DDD Index 2022) (виды и список препаратов)

Антиметаболиты:

аналоги фолиевой кислоты:

• метотрексат;
• пеметрексед;
• пралатрексат;
• ралтитрексед;

аналоги пурина:

• кладрибин;
• клофарабин;
• 6-меркаптопурин;
• неларабин;
• 6-тиогуанин;
• флударабин;

аналоги пиримидина:

• азацитидин;
• гемцитабин;
• децитабин;
• капецитабин;
• кармофур;
• тегафур;
• 5-фторурацил (5-ФУ);
• цитарабин;
• тегафур в комбинации с другими средствами;
• трифлуридин в комбинации с другими средствами;
• 5-фторурацил в комбинации с другими средствами.

Антиметаболиты: применение и механизмы действия

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу - фермент, восстанавливающий фолаты из окисленных фолатов, тогда как тимидина фосфат образовывается из дезоксиуридина монофосфата.

Дефицит восстановленных фолатов вызывает гибель клетки. N5-тетрагидрофолат или N5-формилтетрагидрофолат (лейковорин) позволяют обойти этот механизм и спасти клетку от действия метотрексата, который удерживается внутри нее за счет механизма полиглутамилирования.

Транспорт метотрексата внутрь клетки происходит с помощью трансмебранного переносчика.

Следует отметить, что высокие концентрации метотрексата позволяют обходить указанный механизм транспорта метотрексата, способствуя непосредственной диффузии препарата внутрь клетки.

Непосредственная диффузия метотрексата внутрь клетки позволила разработать режимы применения высоких доз препарата в комбинации с лейковорином для сохранения костного мозга и слизистых оболочек как часть адъювантной химиотерапии при лечении детей и взрослых с остеосаркомой и новообразованиями кроветворной ткани (Sausville E.A., Longo D.L., 2022).

5-Фторурацил является аналогом азотистого основания - урацила. После внутриклеточной химической трансформации в активный дезоксинуклеотид 5-ФУ встраивается в процесс синтеза ДНК, блокируя процесс трансформации дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую кислоту, регуляция которого осуществляется внутриклеточной тимидилатсинтетазой. Также 5-ФУ может встраиваться в процесс синтеза РНК.

5-ФУ применяют в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии как для адъювантного, так и для паллиативного лечения при опухолях желудочно-кишечного тракта. При химиотерапии у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта 5-ФУ можно сочетать с фолиевой кислотой.

Довольно часто 5-ФУ назначают в комбинации с циклофосфамидом, метотрексатом или доксорубицином в качестве адъювантной химиотерапии при раке молочной железы.

Также 5-ФУ может быть использован для паллиативной терапии при других злокачественных новообразованиях, таких как рак головы и шеи, печени и поджелудочной железы.

5-ФУ в лекарственных формах для топического применения может применяться и при злокачественных новообразованиях кожи (Martindale. The Complete Drug Reference., 2014).

Пеметрексед - аналог пурина, ингибирующий активность нескольких ферментов, включая тимидилатсинтетазу, дигидрофолатредуктазу и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу.

С целью предупреждения токсического воздействия на здоровые ткани пеметрексед назначают в сочетании с низкими дозами фолиевой кислоты и витамина В12.

Пеметрексед обладает хорошей противоопухолевой активностью при некоторых видах рака легкого, а в комбинации с цисплатином - при мезотелиоме.

6-тиогуанин и 6-меркаптопурин применяют для лечения пациентов с острым лимфоидным лейкозом. При пероральном приеме 6-тиогуанин и 6-меркаптопурин обладают различной биодоступностью. Метаболизм 6-меркаптопурина осуществляется ксантиноксидазой, поэтому при сочетанном применении с аллопуринолом необходимо снижение дозы 6-меркаптопурина (Sausville E.A., Longo D.L., 2022).

Противопоказания

Перечень противопоказаний и нежелательных реакций при применении конкретного представителя категории «Антиметаболиты» смотрите в полной инструкции по медицинскому применению лекарственного средства на сайте apteki.ua.