Что такое врожденный амавроз Лебера?

Врожденный амавроз Лебера (Leber’s Congenital Amaurosis — LCA) — это группа врожденных дистрофий сетчатки, что характеризуется снижением зрительных функций с раннего возраста. Клинически врожденный амавроз Лебера проявляется уже при рождении или в первые месяцы жизни, включает нистагм, ослабленную или отсутствующую зрачковую реакцию на свет, резко сниженную остроту зрения, светобоязнь и высокую гиперметропию.

Врожденный амавроз Лебера считается одной из наиболее тяжелых форм наследственных дистрофий сетчатки (НДС) и в большинстве случаев приводит к слепоте в течение 1-го года жизни (Faust J. et al., 2025).

Впервые заболевание было описано в 1869 г. Теодором Карлом Густавом Лебером (Theodor Karl Gustav von Leber) как тяжелое нарушение зрения у младенцев, сопровождающееся нистагмом и ослабленной реакцией зрачков на свет. Врожденный амавроз Лебера составляет около 5% всех случаев НДС, с распространенностью 1:81 000–1:30 000, и является причиной слепоты у детей школьного возраста в около 20% случаев (Huang C.-H. et al., 2021).

Причины врожденного амавроза Лебера

Почему же развивается врожденный амавроз Лебера? Это заболевание представляет собой группу наследственных дегенеративных заболеваний сетчатки, преимущественно с аутосомно-рецессивным типом наследования. Исключение составляют гены CRX, IMPDH1 и OTX2, для которых характерен аутосомно-доминантный тип наследования.

Различают несколько фенотипов врожденного амавроза Лебера (LCA1–LCA19), связанные как минимум с 29 идентифицированными генотипами, которые объясняют около 70–80% случаев болезни. Однако ряд генов, участвующих в патогенезе заболевания и которые вызывают развитие врожденного амавроза Лебера, пока остаются неизвестными.

Гены, которые вызывают врожденный амавроз Лебера, играют ключевую роль в развитии и функционировании сетчатки, включая:

морфогенез фоторецепторов;
фототрансдукцию ресничек;
зрительный цикл (Faust J. et al., 2025).

Молекулярные механизмы заболевания

Гены, ассоциированные с врожденным амаврозом Лебера, участвуют в различных ключевых процессах, обеспечивающих нормальное функционирование сетчатки:

фототрансдукция: GUCY2D, AIPL1, RD3, KCNJ13;
ретиноидный цикл: RPE65, LRAT, RDH12;
ресничный транспорт: LCA5, CEP290, RPGRIP1, SPATA7, TULP1, IQCB1;
морфогенез фоторецепторов: CRX, CRB1, GDF6, PRPH2;
синтез гуанина: IMPDH1;
дифференцировка фоторецепторов:

К наиболее распространенным мутациям (частота около ≥10%) относят GUCY2D, RPE65, CRB1, CEP290 и RDH12. Однако их распространенность существенно варьирует в зависимости от этнической принадлежности:

в европеоидных популяциях чаще выявляют мутации в CEP290, GUCY2D и RPE65;
в китайской популяции ведущей причиной является CRB1 (около 13,6%), за которым следует GUCY2D; мутации CEP290 диагностируют реже, тогда как RPGRIP1 — чаще;
в японской популяции наиболее частыми являются мутации в CRB1, NMNAT1 и RPGRIP1;
в Австралии преобладают мутации CEP290 и GUCY2D, за которыми следует NMNAT1;
в популяции Саудовской Аравии известные мутации, характерные для европейских и восточноазиатских групп, составляют около 24% случаев, при этом выявляется значительное число новых, ранее не описанных мутаций (Huang C.-H. et al., 2021).

Какие симптомы вызывает врожденный амавроз Лебера?

Врожденный амавроз Лебера характеризуется выраженной клинической и генетической гетерогенностью. В ряде случаев фиксируется более мягкий фенотип с частичным сохранением зрительных функций, который рассматривается как ранняя тяжелая дистрофия сетчатки.

Как проявляется врожденный амавроз Лебера?

Клинические проявления врожденного амавроза Лебера включают:

аномальную или отсутствующую реакцию зрачка («амавротические» зрачки);
кератоконус;
нистагм, проявляющийся в раннем детстве, который отмечается с рождения, может быть маятниковым или блуждающим и выявляется во всех положениях взгляда;
светобоязнь;
никталопию;
макулярную атрофию;
катаракту;
потерю зрения (обычно от 20/200 до полной слепоты);
редко диагностируют гиперметропию, возможна миопия. Высокая гиперметропия (>5 диоптрий), которая является результатом нарушения эмметропизации (способности глаза адаптироваться к зрительным стимулам), является следствием раннего нарушения зрения;
умственную отсталость (в 20% случаев сочетанно с задержкой нейропсихического развития и поведением типа глазодвигательной апраксии);
стереотипные движения и поведение;
окуло-дигитальный признак — это клинический симптом, при котором человек регулярно надавливает на глаза пальцами. Основным последствием является энофтальм — физический дефект, при котором глаз втягивается в глазницу, предположительно из-за атрофии орбитальной жировой ткани;
возможна почечная, вестибулярная и обонятельная дисфункция (Faust J. et al., 2025).

Когда развивается врожденный амавроз Лебера?

У пациентов с врожденным амаврозом Лебера первые симптомы, как правило, проявляются уже в возрасте около 6 нед с выраженного снижения остроты зрения, нистагма и отсутствия фиксации взгляда. Степень зрительных нарушений варьирует — от относительно сохранной функциональной остроты зрения до сохранения лишь светоощущения. При этом у около 75% пациентов уровень зрения остается стабильным в течение длительного времени.

Чем опасен врожденный амавроз Лебера?

Иногда в возрасте 10–20 лет могут отмечаться временные изменения со стороны остроты зрения, которые затем переходят в постепенное снижение остроты зрения.

Наиболее частой рефракционной аномалией является гиперметропия, особенно при мутациях гена GUCY2D. Клиническая картина может проявляться светобоязнью или никталопией (Huang C.-H. et al., 2021).

Как диагностируют врожденный амавроз Лебера?

Так как врожденный амавроз Лебера считается одной из наиболее тяжелых форм НДС, необходимо комплексное обследование:

сбор подробного офтальмологического анамнеза;
проведение визуализационных методов исследования;
электрофизиологические тесты;
молекулярно-генетическое подтверждение диагноза (ключевой этап).

Как понять, что у ребенка врожденный амавроз Лебера?

Классическим признаком заболевания является резко ослабленный или полностью отсутствующий ответ электроретинограммы (ЭРГ). Однако при некоторых генетических вариантах могут сохраняться остаточные функции:

колбочковый ответ — при мутациях GUCY2D;
палочковый ответ — при мутациях RPE65.

Как характеризуется врожденный амавроз Лебера при фундоскопическом исследовании? Врачи могут диагностировать разнообразные изменения глазного дна:

периферическую пигментную ретинопатию;
макулопатию (в том числе по типу «бычьего глаза»);
макулярную атрофию.

Как распознают врожденный амавроз Лебера? Дополнительно врачи могут диагностировать такие изменения, как депигментация глазного дна, снижение аутофлуоресценции, белесоватые пятна на уровне псевдоэксфолиативного синдрома (ПЭС), сужение сосудов, псевдопапиллярный отек и васкулопатия по типу болезни Коутса.

Как определить врожденный амавроз Лебера с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ)? На ОКТ можно выявить структурные изменения сетчатки, зависящие от возраста и генотипа (например CRB1, GUCY2D), включая:

уменьшение толщины сетчатки, особенно во внешнем ядерном слое;
нарушение целостности эллипсоидной зоны;
дезорганизацию макулярной области.

При некоторых мутациях (например GUCY2D, RPE65) центральная фовеальная структура сохраняется относительно неповрежденной, что указывает на возможность успешного генетического лечения.

Молекулярно-генетическое подтверждение диагноза врожденного амавроза Лебера

Для выявления мутаций при этом заболевании используют разные генетические методы: изучают, какие участки ДНК наследуются вместе (анализ сцепления), ищут одинаковые участки генома, полученные от обоих родителей (homozygosity mapping), и проверяют гены, которые могут быть связаны с болезнью (гены-кандидаты).

С момента выявления 1-го гена, GUCY2D, ассоциированного с врожденным амаврозом Лебера, классифицировано не менее 19 типов заболевания, обусловленных мутациями в различных генах.

Когда подозревают врожденный амавроз Лебера?

Подозрение на врожденный амавроз Лебера происходит, если:

снижение остроты зрения проявляется с рождения или в первые месяцы жизни;
ребенок не фиксирует взгляд и не следит за предметами;
отмечаются блуждающие движения глаз (нистагм);
окуло-дигитальный признак (надавливание на глаза);
слабая или отсутствующая реакция зрачков на свет;
при обследовании диагностируют резко сниженную или отсутствующую ЭРГ (электроретинограмму).

Дифференциальная диагностика врожденного амавроза Лебера

Как отличить врожденный амавроз Лебера? При подозрении на врожденный амавроз Лебера необходимо проводить дифференциальную диагностику с:

синдромом Сениора — Локена — ювенильный нефронофтиз (медуллярная кистозная болезнь почек) и ранняя дистрофия сетчатки;
коноренальный синдром — дисплазия почек, пигментная дистрофия сетчатки, мозжечковая атаксия, скелетные дисплазии или укорочение ребер с или без полидактилии; конусовидные эпифизы фаланг;
синдром Жубера — нефронофтиз (ювенильная кистозная болезнь почек), гипоплазия червя мозжечка, ранняя дистрофия сетчатки, эпизоды гиперпноэ и/или апноэ;
нарушения биогенеза пероксисом — синдром Зеллвегера (дистрофия сетчатки, сенсоневральная тугоухость, задержка развития с артериальной гипертензией и дисфункцией печени); неонатальная адренолейкодистрофия (дегенерация сетчатки, которая связана с врожденными аномалиями почек и печени);
болезнь Рефсума;
детский нейрональный цероидный липофусциноз (болезнь Сантавуори — Хальтиа) — снижение остроты зрения, потеря приобретенных навыков и прогрессирующая микроцефалия в возрасте 6–12 мес; слепота к возрасту 2 лет; судороги и прогрессирующее ухудшение когнитивных функций; летальный исход в возрасте 3–11 лет;
заболевания с митохондриальной дисфункцией — птоз, наружная офтальмоплегия, проксимальная миопатия и непереносимость физической нагрузки; кардиомиопатия, сенсоневральная тугоухость, атрофия зрительного нерва; пигментная ретинопатия и сахарный диабет;
ранняя форма пигментного ретинита — более позднее начало по сравнению с врожденным амаврозом Лебера, сохранена центральная острота зрения, отсутствует нистагм;
тяжелая ранняя дистрофия сетчатки (severe early-childhood onset retinal dystrophy — SECORD);
ахроматопсия — светобоязнь, специфические изменения ЭРГ;
врожденная стационарная ночная слепота;
абеталипопротеинемия;
гипертреонинемия;
врожденный синдром краснухи (Faust J. et al., 2025).

Лечение врожденного амавроза Лебера

Как лечить врожденный амавроз Лебера? Одним из наиболее перспективных подходов к лечению врожденного амавроза Лебера является генная терапия. Наибольшие успехи достигнуты при лечении мутаций в гене RPE65. Препарат воретиген непарвовек (Voretigene neparvovec-rzyl) стал первым зарегистрированным лекарственным средством генной терапии врожденного амавроза Лебера, одобренным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration — FDA) для лечения врожденного амавроза Лебера.

Эффективность терапии во многом зависит от возраста пациента: чем раньше начато лечение, тем выше вероятность сохранения клеток сетчатки и достижения лучшего результата. Согласно результатам клинических исследований, отмечено повышение остроты зрения, полей зрения (периметрии) и чувствительности сетчатки, которое сохраняется до 4 лет после лечения. Однако при длительном наблюдении, несмотря на терапию, все же отмечается продолжающееся прогрессирование дегенерации сетчатки.

При выраженной макулярной атрофии возможна стволовая клеточная терапия. Доказано, что как эмбриональные, так и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки способны регенерировать ткани сетчатки. Этот подход может быть использован для лечения пигментной ретинопатии, возрастной макулярной дегенерации и врожденного амавроза Лебера. Клеточная заместительная терапия сетчатки — эффективна для сохранения и восстановления зрительной функции при НДС (Huang C.-H. et al., 2021).

Осложнения врожденного амавроза Лебера

Врожденному амаврозу Лебера часто сопутствует кератоконус. Предполагается, что его развитие может быть частично связано с окуло-дигитальным феноменом (механическим трением глаз). Однако наиболее вероятно, что патогенез кератоконуса при врожденном амаврозе Лебера носит многофакторный характер и связан с сочетанием взаимодействие генетических, внешних факторов окружающей среды и токсических факторов, в том числе связанных с дегенерацией сетчатки. Также часто у пациентов с врожденным амаврозом Лебера диагностируют катаракту (Faust J. et al., 2025).

Профилактика врожденного амавроза Лебера

Как предотвращают врожденный амавроз Лебера? Врожденный амавроз Лебера является наследственным заболеванием, поэтому специфическая первичная профилактика, направленная на предотвращение развития мутаций, в настоящее время невозможна. Тем не менее важную роль играют меры генетической и пренатальной профилактики, а также раннего выявления заболевания.

Прогноз врожденного амавроза Лебера

Согласно результатам исследований, включавших в общей сложности 90 пациентов с врожденным амаврозом Лебера, определено клиническое течение заболевания:

прогрессирующее ухудшение — 15% случаев;
стабильное течение — 75% случаев;
улучшение зрительных функций — 10% случаев.

В большинстве случаев характер течения заболевания не зависел от конкретного генетического подтипа врожденного амавроза Лебера. Однако имеются исключения:

при мутациях в гене AIPL1 чаще фиксируется прогрессирующее ухудшение;
при мутациях в гене RPGRIP1 — преимущественно стабильное течение патологии (Faust J. et al., 2025).