Содержание

Цитомегаловирусная инфекция — заболевание, вызванное цитомегаловирусом человека и подтвержденное лабораторными методами исследования (выявление специфических антител, выделение вируса или его ДНК). Она может иметь как латентную форму (без клинических проявлений), так и с поражением различных органов: в таком случае диагноз у пациента — цитомегаловирусная болезнь.

Растущий интерес к цитомегаловирусной инфекции обусловлен целым комплексом эпидемиологических, клинических и диагностических факторов:

• высокий уровень инфицированности во всем мире (достигает 60–100% взрослого населения);
• преобладание субклинических и инаппарантных форм инфекции. Бессимптомное вирусоносительство длительное время остается незамеченным, создавая риск:
  • внезапной реактивации вируса при снижении иммунитета;
  • передачи инфекции другим людям;
  • внутриутробного инфицирования плода при беременности;
  • развития осложнений при проведении иммуносупрессивной терапии. При появлении клинической симптоматики развивается цитомегаловирусная болезнь;

• взаимодействие цитомегаловируса с другими представителями семейства герпесвирусов, особенно с вирусом простого герпеса;
• сложность интерпретации результатов лабораторных исследований при цитомегаловирусной инфекции;
• особенности терапии и профилактики обострений инфекции:
  • определение показаний к назначению противовирусной терапии;
  • выбор оптимальных схем лечения для различных категорий пациентов;
  • профилактика реактивации вируса у иммунокомпрометированных лиц;
  • предупреждение внутриутробной передачи инфекции;
  • разработка эффективных стратегий профилактики обострений.

Исторические данные

Первые документированные наблюдения цитомегаловирусной инфекции относятся к 1881 г., когда немецкий патологоанатом Максимилиан Рибберт (Maximilian Ribbert) впервые описал необычные крупные клетки в почках умерших младенцев. Природа этих изменений оставалась неизвестной, так как возбудитель еще не был идентифицирован.

В 1904 г. исследователь Джессер (Jesser) и его коллеги опубликовали подробное описание характерных гистопатологических изменений в тканях, пораженных вирусом. Они отметили наличие увеличенных клеток с характерными внутриядерными включениями, которые называли «совиными глазами».

В 1921 г. американские ученые Эрнест Гудпасчер (Ernest Goodpasture) и Фрэнк Талбот (Frank Talbot) предложили термин «цитомегалия». Он точно описывал один из ключевых признаков заболевания — увеличение пораженных клеток.

В 1956 г. американские вирусологи Маргарет Смит (Margaret Smith) и Уоллес Роу (Wallace Rowe) вырастили цитомегаловирус на чувствительных клеточных культурах. Такое достижение стало возможным благодаря развитию методов культивирования клеток и тканей in vitro. Выделение вируса позволило начать его систематическое изучение: строение, механизмы репликации и другие свойства.

В 1960-х годах были разработаны первые методы диагностики цитомегаловирусной инфекции, основанные на выделении вируса в культуре клеток и серологических тестах.

В последующие десятилетия были изучены:

• механизмы передачи вируса;
• его роль в развитии врожденных пороков, осложнений после трансплантации органов и при ВИЧ-инфекции;
• особенности течения инфекции у иммунокомпрометированных пациентов.

Этиология

Причина цитомегаловирусной болезни — цитомегаловирус человека (ЦМВ). Он относится к обширному семейству герпесвирусов (Herpesviridae).

Структурно цитомегаловирус представляет собой сложноорганизованную частицу диаметром 150–200 нм. Внешняя оболочка вируса содержит множество гликопротеинов, среди которых особое значение имеют гликопротеины B (gB) и H (gH). Они играют ключевую роль во взаимодействии вируса с клетками-мишенями и являются основными мишенями для иммунного ответа организма. Под внешней оболочкой находится тегумент — белковый матрикс, содержащий важные регуляторные белки, необходимые для начала вирусной репликации. В капсиде расположена двухцепочечная ДНК, которая содержит около 235 тыс. пар нуклеотидов.

ЦМВ относительно нестабилен во внешней среде и чувствителен к различным физическим и химическим факторам. Для инактивации цитомегаловируса достаточно:

• воздействия температуры 56 °С в течение 30 мин;
• замораживания с последующим оттаиванием.

Зарегистрировано 3 основных лабораторных штамма вируса:

• AD 169;
• Davis;
• Towne.

В природе существует значительно большее разнообразие штаммов, что обусловливает вариабельность клинических проявлений инфекции.

Возбудитель обладает рядом уникальных биологических характеристик, определяющих его патогенность и способность к длительной персистенции в организме человека (табл. 1).

Механизмы передачи цитомегаловируса

Для цитомегаловирусной инфекции характерны различные механизмы передачи возбудителя, что обеспечивает его широкое распространение в человеческой популяции (табл. 2).

Группы риска

Цитомегаловирусная болезнь — это серьезное инфекционное заболевание, развитие которого тесно связано с состоянием иммунной системы человека. Клеточный иммунитет играет ключевую роль в контроле возбудителей в организме человека. Особое значение имеет адекватное функционирование Т-клеточного звена иммунной системы, в частности, ЦМВ-специфических CD4+ и CD8+ лимфоцитов. Эти клетки обеспечивают эффективную защиту как от первичного инфицирования, так и от реактивации вируса у лиц с латентной инфекцией.

В группу риска входят:

• пациенты после трансплантации органов и тканей, что обусловлено несколькими факторами:
  • необходимостью проведения интенсивной иммуносупрессивной терапии;
  • возможностью передачи вируса с донорским органом;
  • нарушением формирования адекватного иммунного ответа в ранний посттрансплантационный период.

Особенно показательны исследования среди пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга. У этой группы лиц отмечена прямая корреляция между нарушением восстановления популяции ЦМВ-специфических CD4+ и CD8+ лимфоцитов и риском развития тяжелых проявлений цитомегаловирусной болезни, в частности пневмонии. Применение адаптивной иммунотерапии с использованием CD8+ лимфоцитов показало высокую эффективность в профилактике этого заболевания;

• ВИЧ-инфицированные лица — у них диагностируется прогрессирующее снижение количества CD4+ лимфоцитов, которое провоцирует:
  • нарушение иммунного контроля над латентной цитомегаловирусной инфекцией;
  • повышение риска реактивации вируса;
  • развитие тяжелых органных поражений, особенно при снижении CD4+ лимфоцитов ниже 50 клеток/мкл;
• пациенты, получающие химиотерапию по поводу онкологических заболеваний, — основные факторы риска включают:
  • иммуносупрессивное действие химиотерапевтических препаратов;
  • нарушение функции костного мозга;
  • возможное наличие сопутствующей нейтропении;
• пациенты с аутоиммунными заболеваниями — особенно высок риск развития цитомегаловирусной болезни при применении:
  • высоких доз глюкокортикостероидов;
  • цитостатических препаратов;
  • биологической терапии, особенно препаратов, влияющих на Т-клеточное звено иммунитета;
• недоношенные новорожденные — представляют собой особую группу риска в связи с незрелостью их иммунной системы;
• пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями:
  • сахарный диабет;
  • хроническая почечная недостаточность;
  • хронические заболевания легких;
  • заболевания, требующие длительной иммуносупрессивной терапии.

Патогенез

Цитомегаловирусная болезнь характеризуется сложным многоступенчатым патогенезом с различными механизмами взаимодействия вируса с организмом человека.

Заболевание начинается с первичного контакта вируса с восприимчивыми клетками организма. Оно характеризуется несколькими последовательными этапами:

• адгезия и проникновение в клетку — на поверхности вирусной частицы находятся специфические гликопротеины, которые взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Основными мишенями для вируса являются эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты и клетки иммунной системы. После прикрепления к клетке происходит слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной, и нуклеокапсид проникает в цитоплазму;
• репликация вируса — после проникновения в клетку вирусная ДНК транспортируется в ядро, где начинается процесс репликации. Он проходит в несколько этапов:
  • транскрипция ранних генов, кодирующих регуляторные белки;
  • репликация вирусной ДНК;
  • транскрипция поздних генов, кодирующих структурные белки вириона;
  • сборка новых вирусных частиц;
• цитопатическое действие на клетки — инфицированные клетки значительно увеличиваются в размерах (цитомегалия) и приобретают характерный вид из-за внутриядерных включений, которые связаны с:
  • накоплением вирусных белков в ядре;
  • реорганизацией клеточного цитоскелета;
  • нарушением клеточного метаболизма.

Повреждение тканей при цитомегаловирусной болезни часто связано с иммунным ответом организма на инфекцию:

• активацией цитотоксических Т-лимфоцитов;
• продукцией провоспалительных цитокинов;
• формированием иммунных комплексов;
• развитием аутоиммунных реакций.

После репликации ЦМВ распространяется в организме чаще всего гематогенным путем. Он может циркулировать в крови как в свободном виде, так и в инфицированных лейкоцитах, что приводит к:

• широкому распространению инфекции по организму;
• возможности поражения различных органов и тканей;
• формированию очагов хронической инфекции.

После первичного инфицирования вирус способен переходить в латентное состояние в различных клетках:

• моноцитах и макрофагах;
• эндотелиальных клетках;
• клетках костного мозга;
• эпителиальных клетках различных органов.

Вирусный геном сохраняется в ядре клетки, экспрессия вирусных генов в этот период минимальна, а продукция инфекционных вирионов отсутствует.

Реактивация латентной инфекции происходит при наличии триггерных факторов, к которым относятся;

• иммуносупрессия;
• стресс;
• воспалительные процессы;
• гормональные изменения;
• сопутствующие инфекции.

При реактивации происходят активация транскрипции вирусных генов, возобновление репликации вирусной ДНК с продукцией новых вирусных частиц. Увеличение количества возбудителей сопровождается инфицированием новых клеток.

Классификация

Основные классификационные критерии и варианты цитомегаловирусной инфекции представлены в табл. 3.

Клиническая картина

Клинические проявления цитомегаловирусной болезни зависят от локализации поражения.

Пневмония

Патогенез заболевания связан с прямым цитопатическим действием вируса на альвеолярный эпителий и эндотелий сосудов легких с развитием диффузного интерстициального воспаления.

Клиническая картина характеризуется постепенным началом и прогрессирующим течением. Основные симптомы:

• нарастающая одышка, которая первоначально проявляется при физической нагрузке, а затем и в покое;
• непродуктивный кашель;
• лихорадка;
• дыхательная недостаточность с характерным снижением сатурации кислорода в крови — развивается при прогрессировании заболевания.

Особенности рентгенологической картины:

• на ранних стадиях выявляются двусторонние интерстициальные изменения по типу «матового стекла»;
• по мере прогрессирования патологического процесса формируются очаговые и инфильтративные изменения.

Компьютерная томография позволяет выявить более детальные изменения, включая утолщение междольковых перегородок и перибронхиальную инфильтрацию.

Особого внимания заслуживает развитие пневмонии у реципиентов после трансплантации легких (риск развития этого осложнения достигает 50%), что связано как с высокой концентрацией вируса в донорском органе, так и с интенсивной иммуносупрессивной терапией.

Гепатит

Цитомегаловирусный гепатит характеризуется поражением печеночной паренхимы с развитием воспалительных изменений различной степени выраженности.

Клиническая картина гепатита варьирует от бессимптомного течения с изолированным повышением активности печеночных ферментов до тяжелого поражения печени с развитием печеночной недостаточности. Характерно повышение уровня билирубина, у части пациентов отмечаются появление желтухи, увеличение размеров печени, возможно развитие портальной гипертензии.

Ключевым лабораторным признаком цитомегаловирусного гепатита является определение вируса в биоптатах печени методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или иммуногистохимического исследования.

Гастрит и колит

Поражение пищеварительного тракта может затрагивать различные его отделы, но наиболее часто диагностируется на уровне толстой кишки и желудка. История изучения колита, ассоциированного с цитомегаловирусной инфекцией, началась в 1985 г., когда были описаны первые случаи болезни у мужчин-гомосексуалистов. Колит проявлялся выраженным болевым синдромом и геморрагической диареей.

Возбудитель обладает выраженной тропностью к эндотелиальным клеткам сосудов подслизистого слоя желудочно-кишечного тракта. Развивающийся васкулит вызывает ишемию слизистой оболочки с формированием эрозивно-язвенных поражений. В тяжелых случаях в результате воспаления возникают участки трансмурального некроза стенки органа с последующей перфорацией и развитием перитонита.

Основные симптомы гастрита, вызванного цитомегаловирусом:

• боль в области эпигастрия;
• тошнота и рвота.

При эндоскопическом исследовании выявляются эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка, которые могут иметь различную степень выраженности.

При колите пациенты предъявляют следующие жалобы:

• диарея, которая часто носит профузный характер с примесью крови в стуле;
• схваткообразная боль в животе;
• лихорадка.

Во время эндоскопического исследования на слизистой оболочке толстой кишки определяются эрозии, язвы, часто с формированием псевдомембран.

Ретинит

Поражение сетчатки глаза без своевременного лечения может стать причиной необратимой потери зрения. Особенно часто ретинит развивается у пациентов с ВИЧ-инфекцией при снижении уровня CD4+ лимфоцитов менее 50 клеток/мкл.

В патологический процесс вовлекаются как нейросенсорный слой сетчатки, так и сосудистая оболочка глаза. Характерно начало заболевания с периферических отделов сетчатки с постепенным распространением процесса к центральным отделам.

Поражения центральной нервной системы

Клиническая картина характеризуется развитием общемозговой симптоматики, возможно появление очаговых неврологических симптомов. При вовлечении в процесс оболочек головного мозга развивается менингеальный синдром.

Нефрит

В результате поражения почечной паренхимы развивается функциональная недостаточность органа. Для патологии характерны:

• постепенное нарастание азотемии;
• появление протеинурии;
• развитие артериальной гипертензии;
• у реципиентов почечного трансплантата — прогрессирующее ухудшение функции пересаженной почки.

Стоит отметить, что выявление возбудителя в моче пациентов с нарушением функции почек не всегда служит достоверным подтверждением цитомегаловирусной этиологии нефрита. Это связано с тем, что вирус может выделяться с мочой при активной инфекции без непосредственного поражения почечной ткани. Золотым стандартом диагностики является определение ЦМВ в биоптате почки методом ПЦР или иммуногистохимического исследования в сочетании с характерными морфологическими изменениями.

Панкреатит

Эта форма цитомегаловирусной болезни диагностируется относительно редко. Для панкреатита характерен васкулит мелких сосудов с последующей ишемией паренхимы железы и формированием очагов некроза.

Основные симптомы:

• боль в верхних отделах живота опоясывающего характера;
• тошнота и рвота;
• лихорадка;
• нарушение пищеварения;
• возможно развитие механической желтухи при вовлечении в процесс головки поджелудочной железы.

Диагностика основывается на сочетании клинической картины, лабораторных показателей (повышение активности амилазы и липазы) и инструментальных методов исследования (ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография). Важным подтверждающим фактором является определение вируса в биоптате поджелудочной железы, хотя получение биопсийного материала не всегда возможно вследствие анатомического расположения органа и риска осложнений.

Цитомегаловирусная инфекция у новорожденных

При субклинической форме заболевания явные симптомы при рождении отсутствуют, однако в дальнейшем возможны отдаленные последствия:

• прогрессирующее снижение слуха;
• задержка психомоторного развития;
• нарушения речевого развития;
• поведенческие расстройства;
• трудности в обучении.

Клинические проявления цитомегаловирусной болезни у новорожденных выраженные. Дети часто рождаются недоношенными или с задержкой внутриутробного развития. При рождении отмечаются их низкая масса тела, не соответствующая гестационному возрасту, снижение двигательной активности, слабый крик, плохое сосание.

Возможны различные поражения:

• центральной нервной системы (микроцефалия, судорожный синдром, мышечная гипотония или гипертонус и др.),
• органов чувств (атрофия зрительного нерва, нейросенсорная тугоухость и др.);
• гепатобилиарной системы (гепатоспленомегалия, желтуха с первых дней жизни, холестаз и др.);
• системы кроветворения (тромбоцитопения, анемия, петехиальная сыпь и др.);
• легких (по типу интерстициальной пневмонии).

Диагностика

Для диагностики цитомегаловирусной болезни ключевое значение имеют лабораторные методы исследования.

Полимеразная цепная реакция 

Наиболее распространенный анализ на цитомегаловирус — ПЦР. В качестве исследуемого материала используются различные биологические жидкости и ткани организма, наиболее часто — кровь, которую забирают в специальные пробирки с антикоагулянтом (этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) или цитрат натрия). Также возможно исследование мочи (предпочтительно первой утренней порции), слюны, спинномозговой жидкости, амниотической жидкости при необходимости пренатальной диагностики, или биоптатов различных тканей при подозрении на органное поражение.

Особенности ПЦР теста на цитомегаловирус:

• определяет непосредственно ДНК вируса;
• позволяет оценить количество вируса (вирусную нагрузку);
• результат обычно готов в течение 1–2 дней;
• высокая точность (способен определить даже небольшое количество вирусных частиц или генного материала возбудителя).

Установлено, что постепенное повышение концентрации ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови и плазме предшествует развитию клинической симптоматики. При этом каждое повышение концентрации ДНК ЦМВ в плазме на 1,0 lg сопровождается трехкратным повышением риска развития цитомегаловирусной болезни.

Титр ДНК ЦМВ, равный или превышающий 1:1000 в 100 тыс. лейкоцитах крови, считается достоверным критерием высокой активности вируса и служит доказательством его этиологической роли в развитии клинических проявлений.

Определение специфических антител и их авидности

Выявление специфических антител классов IgM и IgG имеет различное диагностическое значение. Появление анти-ЦМВ IgM или низкоавидных анти-ЦМВ IgG у ранее серонегативных лиц является маркером острой инфекции или реактивации цитомегаловируса. Четырехкратное и более повышение титра анти-ЦМВ IgG в парных сыворотках также свидетельствует об активности инфекционного процесса.

Определение авидности анти-ЦМВ IgG существенно повышает диагностическую ценность серологического исследования. Низкая авидность антител характерна для острой первичной инфекции, в то время как высокая авидность антител к цитомегаловирусу свидетельствует о длительном существовании инфекции или ее реактивации. Важно отметить, что изолированное определение анти-ЦМВ IgG без оценки их авидности не позволяет точно охарактеризовать период заболевания.

Определение антигена pp65 (фосфопротеин 65) — высокоспецифичный диагностический тест для выявления активной цитомегаловирусной инфекции. Pp65 — белок, который появляется в лейкоцитах крови при репликации возбудителя. Исследование проводится методом иммунофлуоресценции.

Лечение

В современной клинической практике при лечении и профилактике цитомегаловирусной болезни основными препаратами первой линии являются следующие:

• ганцикловир — синтетический аналог природного нуклеозида гуанина, представляет собой мощное противовирусное средство с направленным действием против цитомегаловируса. После проникновения препарата в инфицированные вирусом клетки происходит его превращение в активную форму — ганцикловиртрифосфат. Это соединение оказывает двойное воздействие на репликацию вируса:
  • конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, нарушая процесс копирования вирусного генома;
  • непосредственно встраивается в цепь вирусной ДНК, прекращая ее дальнейшее удлинение и останавливая репликацию возбудителя.

При применении ганцикловира в профилактических целях, например у пациентов после трансплантации органов или при других иммунокомпрометированных состояниях, препарат вводится внутривенно (в/в) в дозе 5–6 мг/кг массы тела пациента каждые 12 ч на протяжении всего периода, необходимого для предотвращения развития активной инфекции. Лечебная доза ганцикловира составляет 5 мг/кг массы тела с интервалом 12 ч в течение 14 дней;

• валганцикловир — L-валиловый эфир ганцикловира, который разработан специально для перорального применения. После приема внутрь пролекарство подвергается биотрансформации под действием ферментов эстераз, превращаясь в активную форму — ганцикловир. Профилактическая суточная доза препарата — 900 мг, что обеспечивает достаточную концентрацию активного вещества в крови для предотвращения активации вируса, лечебная суточная доза — 1800 мг, курс лечения 2 нед.

При наличии противопоказаний к препаратам первой линии или в случае резистентности цитомегаловируса к ним врачи применяют препараты второй линии:

• фоскарнет (фосфорно-муравьиная кислота);
• цидофовир (фосфорнометиловый эфир цитозина).

Они имеют сложный профиль безопасности и требуют более тщательного мониторинга состояния пациента.

Профилактика цитомегаловирусной болезни

Первичная профилактика направлена на предотвращение инфицирования. Поскольку вирус передается через различные биологические жидкости, критически важным является тщательное соблюдение правил личной гигиены.

Медикаментозная профилактика имеет особое значение для определенных групп пациентов, в первую очередь для реципиентов трансплантированных органов и пациентов с иммунодефицитными состояниями. Рекомендованные препараты:

• валганцикловир по 900 мг 1 раз в сутки перорально;
• ганцикловир по 5–6 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в/в.

Длительность профилактического курса варьирует в зависимости от индивидуальных факторов риска и особенностей конкретного случая.

Важный компонент профилактики — регулярный лабораторный мониторинг. У пациентов группы риска проводится определение ДНК цитомегаловируса методом ПЦР, исследование на антиген pp65, а также серологическое обследование на антитела к вирусу. Частота обследований определяется индивидуально, но в первые месяцы после трансплантации обычно составляет не реже 1 раза в неделю. У беременных обследование проводится при постановке на учет и далее в каждый триместр беременности.

В контексте профессионального инфицирования особое значение имеет защита медицинских работников:

• неукоснительное соблюдение правил работы с биологическими жидкостями;
• использование средств индивидуальной защиты;
• регулярное прохождение профилактических обследований.

Последствия цитомегаловирусной болезни

Особую опасность это заболевание представляет для определенных групп риска: новорожденных, беременных и иммунокомпрометированных пациентов.

Последствия врожденной цитомегаловирусной инфекции являются одними из наиболее тяжелых. При инфицировании плода в I триместр беременности риск серьезных осложнений особенно высок. У новорожденных возможны тяжелые поражения центральной нервной системы, что сопровождается задержкой психомоторного развития различной степени выраженности. Нередко у таких детей отмечаются судорожные состояния, которые сохраняются на протяжении всей жизни и требуют постоянной противосудорожной терапии.

У иммунокомпрометированных пациентов, особенно после трансплантации органов или при ВИЧ-инфекции, возможны:

• выраженная дыхательная недостаточность;
• кровотечения и перфорация органов пищеварительного тракта при эрозивно-язвенных поражениях;
• печеночная недостаточность;
• отторжение трансплантата;
• тяжелые параличи;
• нарушение сознания;
• потеря зрения;
• панцитопения;
• психологические последствия.

Прогноз

У иммунокомпетентных лиц прогноз при цитомегаловирусной инфекции в целом благоприятный. В большинстве случаев заболевание имеет бессимптомное течение или с минимальными клиническими проявлениями и заканчивается полным выздоровлением. После перенесенной инфекции формируется устойчивый иммунитет, хотя вирус может сохраняться в организме в латентном состоянии. В таком случае человек становится носителем ЦМВ. В редких случаях возможно развитие мононуклеозоподобного синдрома, который обычно разрешается самостоятельно в течение нескольких недель без специфической противовирусной терапии.

Существенно более серьезный прогноз наблюдается у пациентов с иммунодефицитными состояниями. У них заболевание имеет форму цитомегаловирусной болезни с поражением различных органов и систем. Прогноз во многом определяется своевременностью назначения противовирусной терапии. При раннем начале лечения, основанном на результатах регулярного мониторинга вирусной нагрузки, прогноз относительно благоприятный. Однако даже в этих случаях существует риск развития резистентности к противовирусным препаратам, что значительно ухудшает прогноз.

На прогноз при врожденной цитомегаловирусной инфекции решающее влияние оказывает срок гестации, в котором произошло инфицирование плода. При инфицировании в I триместр беременности прогноз наиболее неблагоприятный, поскольку именно в этот период происходит формирование основных органов и систем плода. У таких детей высок риск развития тяжелых неврологических нарушений, задержки психомоторного развития, сенсоневральной тугоухости и поражения органа зрения. При инфицировании во II и III триместр беременности прогноз несколько более благоприятный, хотя риск осложнений все еще остается значительным.

В долгосрочной перспективе важную роль играет качество диспансерного наблюдения. Регулярный мониторинг состояния пациента, своевременное выявление и коррекция осложнений, а также профилактика обострений позволяют улучшить отдаленный прогноз заболевания. Особенно это касается детей с врожденной инфекцией, которым требуется многолетнее наблюдение различными специалистами.