Цистинурия: определение

Цистинурия — это наследственное моногенное заболевание, проявляющееся рецидивирующим нефролитиазом, начало которого часто диагностируют в детском возрасте.

Цистинурия: этиология

В основе цистинурии лежат мутации следующих генов:

• SLC3A1, локус которого расположен на коротком (p) плече 2-й хромосомы;
• SLC7A9, локус которого расположен на длинном (q) плече 19-й хромосомы.

У пациентов могут фиксировать как отдельные мутации каждого из указанных генов, так и сочетание мутаций обоих генов.

Тип наследования указанных мутаций — аутосомно-рецессивный.

Указанные гены кодируют белки-транспортеры аминокислот, расположенные в мембранах клеток.

Наличие мутаций этих генов влияет на реабсорбцию двухосновных аминокислот: цистеина, орнитина, лизина, аргинина в проксимальных почечных канальцах.

Цистин образуется путем окислительной димеризации цистеина. Поскольку только цистин при физиологическом водородном показателе (pH) мочи плохо растворяется в воде и могут образовываться цистиновые конкременты, нарушение его реабсорбции в проксимальных почечных канальцах имеет важное клиническое значение (Leslie S.W. et al., 2023).

Цистинурия: патофизиология

Белок-транспортер цистеина представляет собой гетеродимер, который состоит из 2 субъединиц: тяжелой субъединицы rBAT, которую кодирует ген SLC3A1, и легкой субъединицы b^0,+AT, которую кодирует ген SLC7A9.

Дефекты указанного белка-транспортера являются причиной нарушения реабсорбции цистеина в почечных канальцах, что приводит к гиперэкскреции цистина с мочой: >300 мг/сут по сравнению с <30 мг/сут у здоровых лиц.

Кроме почечных канальцев, белки-транспортеры двухосновных аминокислот также экспрессируются в эпителиальных клетках кишечника. Поэтому у пациентов с цистинурией также нарушается абсорбция цистеина в кишечнике. Тем не менее при указанном нарушении каких-либо клинических проявлений не фиксируют из-за наличия альтернативных путей абсорбции цистеина в кишечнике.

Цистин плохо растворяется при физиологическом рН мочи, но его растворимость резко повышается в щелочной моче. При pH 7 растворимость цистина составляет ~250 мг/л с ее повышением до 500 и 1000 мг/л при pH 7,5 и pH 8 соответственно.

Объем мочи и ее рН являются ключевыми факторами, определяющими растворимость цистина, в то время как количество употребляемых с пищей белка и натрия являются важными факторами, определяющими экскрецию цистина с мочой (Sadiq S., Cil O., 2022).

Цистинурия: клиническая картина

Клиническая картина цистинурии подобна таковой у пациентов с мочекаменной болезнью и обструкцией мочевыводящих путей, включая жалобы на боль во фланках живота, в поясничной области, макроскопическую гематурию, рвоту или лихорадку.

У детей симптомы могут быть более разнообразными и включают:

• микроскопическую или макроскопическую гематурию;
• дизурию;
• периодическую боль в животе;
• рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей.

У маленьких детей симптомы цистинурии могут быть нечеткими или неспецифическими, такими как:

• раздражительность;
• рвота;
• немотивированный плач (LeslieW. et al.,ؘ 2022).

У пациентов с цистиновыми конкрементами, но отсутствием обструкции мочевыводящих путей течение цистиурии может быть бессимптомным, а наличие цистиновых конкрементов выявляют случайно во время проведения диагностической визуализации, например ультразвукового исследования почек.

Цистинурия: диагностика

Первым этапом в диагностике цистинурии являются подозрения врача на наличие этого заболевания у пациента.

Средний возраст пациентов, при котором у них впервые выявляют цистиновые конкременты, — 13 лет.

Цистиновые конкременты составляют 6–8% от конкрементов всех типов, выявляемых у детей (Dello Strologo L. et al., 2002).

Заподозрить цистинурию возможно и в пренатальный (дородовой) период при визуализации гиперэхогенной толстой кишки плода во время ультразвукового исследования.

Считается, что указанная диагностическая находка вызвана отложением цистина в толстой кишке вследствие высокой концентрации цистина в амниотической жидкости, превышающей его всасываемость в кишечнике плода (Amat S. et al., 2011; Tostivint I. et al., 2017).

У взрослых цистиновые конкременты определяются редко (~1% от всех типов конкрементов) в результате более высокой доли других типов почечных конкрементов, образование которых связано с ожирением и особенностями диеты (Eggermann T. et al., 2012).

Цистинурию можно диагностировать путем проведения микроскопического исследования осадка мочи, количественного определения содержания цистина в моче или анализа химического состава почечных конкрементов (Krombach P. et al., 2011).

Анализ химического состава почечных конкрементов является золотым стандартом определения типа конкрементов, выявляемых у пациентов с мочекаменной болезнью, включая цистинурию (Edvardsson V.O. et al., 2013).

При микроскопическом исследовании осадка мочи определяют патогномоничные гексагональные кристаллы, наличие которых является высокоспецифичным признаком цистинурии. Их наличие фиксируют у ⅔ нелеченных пациентов (Mattoo A., Goldfarb D.S., 2008).

Для определения гиперэкскреции цистина проводят исследование с использованием нитропруссида натрия. При высокой концентрации цистина после добавления нитропруссида натрия моча окрашивается в пурпурный цвет.

При цистинурии количественная экскреция цистина обычно составляет >300 мг/сут (у здоровых лиц — <30 мг/сут).

Цистинурия: лечение

Диета. Всем пациентам с цистинурией рекомендуют ограничить потребление натрия с пищей, поскольку снижение его потребления снижает экскрецию цистина с мочой у детей и взрослых.

Рекомендуемое потребление натрия в сутки:

• для детей — <43,5–65,25 мг/кг/сут;
• для взрослых — <2 г/сут.

Также рекомендуют снизить содержание белка в рационе питания пациента, поскольку эта мера помогает снизить экскрецию цистина с мочой.

Рекомендуемое потребление белка взрослыми с цистинурией — <1 г/кг/сут.

Детям рекомендуют не ограничивать количество потребляемого белка, поскольку эти ограничения могут отрицательно повлиять на их рост и развитие. Тем не менее детям следует избегать потребления избыточного количества белка, превышающего возрастную норму конкретного ребенка.

Белок должен быть преимущественно растительного происхождения, поскольку белки животного происхождения содержат значительное количество серосодержащей аминокислоты — метионина, из которой синтезируется цистин.

Уменьшение потребления белка животного происхождения также имеет дополнительные преимущества, например при повышении pH мочи улучшается растворимость цистина.

Гидратация. Наряду с изменением рациона питания увеличение потребления жидкости обычно является одним из начальных этапов в лечении цистинурии. Общей целью гидратации является поддержание концентрации цистина в моче <250 мг/л в течение 24 ч, которая является пределом растворимости цистина при физиологическом рН 7 мочи.

Учитывая, что у большинства взрослых пациентов с цистинурией экскреция с мочой цистина составляет >500–600 мг/сут, рекомендуемый суточный диурез должен составлять не менее 2,5 л.

У детей целевой объем потребляемой ими жидкости и суточного диуреза зависят от антропометрических параметров ребенка (рост, масса тела, площадь поверхности тела).

Минимальным целевым объемом суточного диуреза у детей считается 2 л мочи на 1,73 м² площади поверхности тела.

Подщелачивание мочи. pH мочи является ключевым фактором, определяющим растворимость цистина, и небольшие изменения pH могут оказывать существенное влияние на его растворимость.

При рН мочи 7 растворимость цистина составляет ~250 мг/л и повышается до 500 и 1000 мг/л при рН мочи 7,5 и 8,0 соответственно.

Подщелачивание мочи наряду с диетой и достаточной гидратацией, как правило, является безопасным и эффективным методом повышения растворимости цистина.

Целью указанного метода является повышение pH мочи до 7,5–8,0.

Кроме профилактики образования конкрементов, подщелачивание мочи способствует растворению уже существующих цистиновых конкрементов у некоторых пациентов.

Цитрат калия или бикарбонат натрия можно применять для повышения pH мочи, но поскольку избыточное потребление натрия может повысить экскрецию цистина, цитрат калия обычно является предпочтительным средством для подщелачивания мочи при отсутствии у пациента прогрессирующей хронической болезни почек (ХБП) или других заболеваний или патологических состояний, повышающих риск развития гиперкалиемии. Обычный диапазон суточных доз цитрата калия составляет 18,4–24,5 г (60–80 мэкв) у взрослых и 18,4–24,5 г (60–80 мэкв)/1,73 м² площади поверхности тела у детей. Для поддержания устойчивого уровня ощелачивания мочи рекомендуется разделить указанные суточные дозы на 3–4 приема.

Фармакотерапия. В таблице указаны фармакотерапевтические средства, применяемые для лечения цистинурии, их механизм действия и режим дозирования (Sadiq S., Cil O., 2022).

Цистинурия: прогноз

У пациентов с цистинурией более низкое качество жизни по сравнению с общей популяцией.

Довольно часто лечение цистинурии является неэффективным.

Пациентам с цистиновыми конкрементами обычно требуется большее количество оперативных вмешательств, чем пациентам с другими типами почечных конкрементов, и у них значительно выше риск развития ХБП, хотя риск развития терминальной ХБП является относительно низким и составляет <5%. Указанный риск взаимосвязан со степенью повреждения почек, наличием/отсутствием сопутствующих заболеваний у пациента, предшествующими оперативными вмешательствами на почках.