Церебральная болезнь мелких сосудов

Определение

Церебральная болезнь мелких сосудов (ЦБМС), или заболевания мелких сосудов головного мозга (ГМ) — это группа патологических состояний, поражающих артериолы, капилляры и венулы (диаметром 50–400 мкм), которые обеспечивают кровоснабжение белого вещества и глубоких структур серого вещества ГМ. ЦБМС является ведущей причиной лакунарных инсультов, внутримозговых кровоизлияний, а также — наиболее частой основой сосудистых когнитивных нарушений.

Согласно данным эпидемиологических исследований, признаки ЦБМС широко распространены и их часто диагностируют при магнитно-резонансной томографии (МРТ) ГМ. Наиболее частыми находками являются гиперинтенсивность белого вещества ГМ и лакунарные инфаркты. Эти изменения нередко диагностируют даже у пациентов без наличия симптомов, что подчеркивает их скрытое течение.

Особую обеспокоенность вызывает высокая распространенность этих изменений в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД), где доступ к диагностике и контролю сосудистых факторов риска может быть ограничен.

Показатели распространенности умеренной и тяжелой формы гиперинтенсивности белого вещества ГМ:

• 20,5% — в общей популяции;
• 40,5% — у пациентов с инсультом;
• 58,4% — у лиц с деменцией.

Медианная распространенность лакунарных инфарктов составляет:

• 0,8% — в общей популяции;
• 33,5% — у пациентов с инсультом (Markus H.S. et al., 2022).

Классификация ЦБМС

Выделяют 6 типов ЦБМС:

• тип I — ЦБМС, связанная с артериосклерозом;
• тип II — ЦБМС, связанная с амилоидозом;
• тип III — генетические формы ЦБМС;
• тип IV — воспалительная / иммунологически опосредованная ЦБМС;
• тип V — венозный коллагеноз;
• тип VI — другие формы ЦБМС (Litak J. et al., 2020).

Генетические формы ЦБМС:

• церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy — CADASIL);
• артериопатия, связанная с катепсином A (cathepsin-A–related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy — CARASAL);
• аутосомно-доминантная микроангиопатия с лейкоэнцефалопатией c поражением моста ГМ (рontine autosomal dominant microangiopathy with leukoencephalopathy) (Chojdak-Lukasiewicz О. et al., 2021).

Причины ЦБМС

Наиболее частые причины ЦБМС:

• артериолосклероз (гипертензивная микроангиопатия). Это наиболее распространенная форма ЦБМС, связанная с возрастом, артериальной гипертензией и другими сосудистыми факторами риска. При этой форме поражаются глубокие перфорирующие артерии, что приводит к гиперинтенсивности белого вещества ГМ, лакунарным инфарктам и микрогеморрагиям;
• церебральная амилоидная ангиопатия (ЦAA) — это форма возрастной ЦБМС, характеризующаяся отложением β-амилоида в стенках корковых и лептоменингеальных сосудов ГМ. Патологический процесс приводит к утрате целостности сосудистой стенки, что делает ЦAA основной причиной лобарных внутричерепных кровоизлияний. ЦАА считается независимым фактором риска когнитивного нарушения у лиц пожилого возраста.

К менее распространенным, но клинически значимым причинам ЦБМС относятся:

• венозный коллагеноз — утолщение стенок венул с отложением коллагена (преимущественно у лиц пожилого возраста и при ЦАА);
• постлучевая ангиопатия — сосудистое поражение после лучевой терапии;
• наследственные (моногенные) формы ЦБМС, обусловленные мутациями генов NOTCH3, НTRA1, COL4A1, COL4A2, TREX1, CECR1, CTSA, GLA, ABCC6, APP, CST3, ITMB2 / BRI;
• неамилоидная микрососудистая дегенерация при болезни Альцгеймера (Manini A. et al., 2023).

Генетические состояния, вызывающие ЦБМС:

• митохондриальная энцефаломиопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes — MELAS);
• болезнь Фабри;
• ЦБМС, связанная с мутацией коллагена IV типа (COL4A1 / COLA2);
• генетические мутации со сдвигом рамки считывания в гене TREX1: ретинальная васкулопатия с церебральной лейкоэнцефалопатией;
• наследственное кровоизлияние в ГМ с амилоидозом (hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis — HCHWA) (мутации голландского, итальянского и фламандского происхождения APP; мутация цистатина C, подобная исландской).

Иммуноопосредованная ЦБМС:

• первичный васкулит;
• вторичный васкулит центральной нервной системы (ЦНС);
• системная красная волчанка;
• васкулит, связанный с синдромом Шегрена;
• васкулит Бехчета.

Инфекционно-опосредованные ЦБМС:

• менинговаскулярный нейросифилис;
• вирусные: вирус ветряной оспы, цитомегаловирус, гепатиты В и С, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);
• грибковые поражения;
• шистосомоз;
• церебральная малярия (Chojdak-Lukasiewicz О. et al., 2021).

Патогенез лакунарных инфарктов

Основной причиной лакунарных инфарктов считается артериолосклероз, другой патогенетический механизм — микроатерома в области устья или проксимального отдела перфорирующих артерий ГМ. Эта гипотеза была впервые выдвинута в 1960-х годах К. Миллером Фишером (C. Miller Fisher) на основании невропатологических исследований (Markus H.S. et al., 2022).

Симптомы ЦБМС

Клинические формы и проявления ЦБМС:

• бессимптомное течение — на ранних стадиях ЦБМС может протекать незаметно, ее могут диагностировать случайно при нейровизуализации (МРТ или компьютерной томографии (КТ)), выполненной по другим причинам;
• острая форма ЦБМС — лакунарный инсульт (маленький очаг ишемии, возникающий в результате микроэмболии в проксимальных отделах перфорирующих артериол) и очаговое внутримозговое кровоизлияние. При лакунарном инсульте часто поражаются лентикулостриарные ветви (отходят от средней и передней мозговых артерий), таламоперфорирующие ветви (от задней мозговой артерии), парамедианные ветви (базилярная артерия). Локализация лакунарного инсульта — базальные ганглии, таламус, мост, подкорковое белое вещество ГМ. Внутримозговое кровоизлияние обычно локализуется в базальных ганглиях или таламусе;
• хроническая форма ЦБМС — приводит к когнитивным нарушениям (от легких форм когнитивных расстройств до подкорковой деменции). Основной механизм — повреждение белого вещества ГМ, нарушающее связи между корой и подкорковыми структурами. Кроме того, при хронической форме ЦБМС возможно развитие экстрапирамидного синдрома (нарушение походки и осанки, раннее и симметричное поражение нижних конечностей, незначительный тремор, псевдобульбарный синдром, нарушения мочеиспускания (ургентные позывы, недержание). Также возможны психоэмоциональные симптомы — депрессия, потеря мотивации, отказ от социальной активности (Chojdak-Lukasiewicz О. et al., 2021).

Клинические проявления CADASIL:

• ишемические инсульты и/или транзиторные ишемические атаки (ТИА), особенно в возрасте младше 50 лет;
• когнитивные нарушения (прогрессирующие, часто с развитием деменции);
• мигрень (у около 45% пациентов), часто с типичной или атипичной аурой;
• нарушения настроения и психиатрические симптомы;
• судороги;
• нарушения походки;
• псевдобульбарный паралич;
• императивные позывы к мочеиспусканию;
• паркинсонизм;
• гипоакузия (снижение слуха);
• эпизоды острой энцефалопатии;
• на МРТ — лейкоэнцефалопатия (особенно височные доли и наружная капсула), субкортикальные инфаркты;
• генетическое тестирование — определение гена NOTCH3.

Клинические проявления CARASIL:

• повторные ишемические инсульты;
• прогрессирующая деменция;
• нарушения походки;
• судороги;
• псевдобульбарный синдром;
• психиатрические симптомы;
• горизонтальный нистагм;
• позывы к мочеиспусканию;
• приступы мигрени гораздо реже;
• генетическое тестирование — определение гена HTRA1.

Клинические проявления PADMAL:

• повторные ишемические инсульты, преимущественно в области моста ГМ;
• быстро прогрессирующие когнитивные и двигательные нарушения;
• возраст начала заболевания — 35–45 лет;
• отсутствие кровоизлияний и экстрацеребральных признаков;
• головокружение;
• постуральная неустойчивость;
• транзиторные двигательные расстройства;
• поражение черепных нервов;
• мышечные спазмы;
• расстройства поведения во сне с быстрым движением глаз;
• в ранней стадии — головная боль, изменения походки, снижение концентрации, расторможенность;
• генетическое тестирование — определение гена COL4A1 (Manini A. et al., 2023).

Диагностика ЦБМС

Так как наиболее частой причиной ЦБМС является ЦAA, ее можно диагностировать с помощью гистопатологического исследования, основанного на данных аутопсии ГМ или биопсии. Однако в клинической практике часто используют неинвазивные диагностические критерии, основанные на МРТ, особенно при применении градиентно-эхо (gradient echo — GRE) и взвешенной по восприимчивости (Susceptibility Weighted Imaging — SWI) визуализации. С помощью этих методов можно выявить мелкие кортикальные микрокровоизлияния (МКM) и поверхностный сидероз, которые являются характерными признаками ЦAA.

Поскольку МРТ не всегда доступна, были предложены КТ-базированные маркеры ЦAA, включая:

• наличие субарахноидальной крови в бороздах, особенно в зоне выпуклости ГМ;
• лобарные внутримозговые кровоизлияния с характерными «пальцевидными выступами» (finger-like projections — FLP).

КТ-маркеры важны для подтверждения ЦAA, но ограничены для ее исключения, и МРТ остается предпочтительным методом визуализации при подозрении на ЦAA у пациентов с лобарными кровоизлияниями.

Современные методы нейровизуализации при ЦБМС:

• серийные снимки диффузионно-взвешенных изображений (serial diffusion-weighted imaging (DWI) scans) и другие передовые методы структурной МРТ. С их помощью можно диагностировать микроструктурные изменения белого вещества ГМ, невидимые при стандартной МРТ. Это позволяет уточнить степень повреждения ткани ГМ, отслеживать прогрессирование болезни, использовать данные визуализации как объективные параметры в клинических исследованиях. Согласно данным серийных DWI-сканов, бессимптомные DWI-позитивные очаги ГМ диагностируют значительно чаще, чем клинически выраженные лакунарные инфаркты ГМ. Кроме того, объем гиперинтенсивности белого вещества ГМ может не только прогрессировать, но и регрессировать у некоторых пациентов, что открывает перспективы для терапевтического вмешательства;
• динамическая контрастная МРТ — для оценки проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ);
• оценка цереброваскулярной реактивности — для оценки сосудистого резерва и ответа на терапию;
• сверхвысокопольная МРТ (7 Тесла) — с ее помощью можно визуализировать отдельные перфорирующие артерии, подтвердить окклюзию сосудов и аномалии ветвления, оценить скорость кровотока и пульсации в перфорирующих артериях ГМ, что позволяет анализировать эффективность медикаментозных вмешательств на микроциркуляторном уровне (Markus H.S. et al., 2022);
• генетические методы секвенирования нового поколения, включая панели таргетных генов, секвенирование экзома (Whole Exome Sequencing — WES), секвенирование всего генома (Whole Genome Sequencing — WGS) — для диагностики моногенных форм ЦБМС (Manini A. et al., 2023). Генетическое тестирование следует рассматривать у молодых пациентов с выраженными изменениями по типу ЦБМС при отсутствии традиционных сосудистых факторов риска в случаях семейного анамнеза инсульта или деменции (Chojdak-Lukasiewicz О. et al., 2021).

Типы ЦБМС по классификации Стандартов отчетности об изменениях сосудов при нейровизуализации (Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging — STRIVE) представлены в таблице (Chojdak-Lukasiewicz О. et al., 2021).

Лечение ЦБМС

На сегодня не существует специфических методов лечения большинства генетических форм ЦБМС. Для спорадических форм ЦБМС также не разработаны установленные терапевтические стратегии, направленные на предотвращение или остановку прогрессирования заболевания. В связи с этим актуальными остаются исследования потенциальных направлений терапии, включая воздействие на эндотелий микрососудов ГМ, защиту гематоэнцефалического барьера, улучшение микрососудистой функции ГМ и модуляцию нейровоспалительных процессов.

Поскольку предполагается, что ЦБМС и ишемический инсульт имеют общие патофизиологические механизмы, диагностический и терапевтический подходы к этим состояниям должны быть согласованы.

Контроль сосудистых факторов риска

Основой лечения ЦБМС является управление модифицируемыми сосудистыми факторами риска, что служит как первичной, так и вторичной профилактикой сосудистых событий. К ключевым факторам риска относятся:

• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• дислипидемия;
• курение.

Будущие направления в лечении ЦБМС

Дальнейшее изучение молекулярных и клеточных механизмов, лежащих в основе повреждения мелких сосудов ГМ, открывает перспективы для разработки новых патогенетически обоснованных терапевтических стратегий. Такие подходы потенциально позволят замедлить прогрессирование ЦБМС и снизить риск клинических осложнений, включая инсульт, когнитивные нарушения и сосудистую деменцию (Chojdak-Lukasiewicz О. et al., 2021).

Одним из перспективных направлений является использование новых фармакологических агентов, таких как цилостазол и изосорбида мононитрат:

• цилостазол — ингибитор фосфодиэстеразы-3 — обладает антиагрегантными свойствами, улучшает эндотелиальную функцию и может оказывать нейропротективное действие. Он уже применяется в ряде стран для лечения ишемического инсульта. Особенно в азиатской популяции он способствует снижению риска кровотечений по сравнению с другими антиагрегантами;
• изосорбида мононитрат — донатор оксида азота — повышает мозговую перфузию и снижает сосудистый тонус, что может быть важно при нарушении микроциркуляции, характерной для ЦБМС (Markus H.S. et al., 2022).

Профилактика ЦБМС

Первичная профилактика ЦБМС — контроль артериального давления. Учитывая, что артериальная гипертензия является ключевым модифицируемым фактором риска при неамилоидной ЦБМС, строгий контроль артериального давления может отсрочить развитие сосудистых когнитивных нарушений и деменции.

Согласно данным исследования, снижение систолического артериального давления до 120 мм рт.ст. приводило к замедлению прогрессирования гиперинтенсивности белого вещества и снижению риска развития легкой формы когнитивного нарушения и деменции (Markus H.S. et al., 2022).

Прогноз ЦБМС

ЦБМС может не вызывать заметных симптомов на ранних стадиях. Тем не менее наличие бессимптомных рентгенологических признаков ЦСВД (например лейкоареоза, лакун, микрокровоизлияний в ГМ), особенно диагностированных в острый период инсульта, считается неблагоприятным прогностическим фактором. Такие изменения ассоциируются с более высоким риском повторного инсульта, прогрессирующим когнитивным снижением, сниженной выживаемостью.

В частности бессимптомные церебральные ишемические поражения повышают риск будущего инсульта более чем в 3 раза независимо от наличия других факторов риска; чем больше объем и число очагов, тем выше риск. Согласно результатам исследования, 81–89% инсультов у таких пациентов являются ишемическими, и только 11–19% — геморрагическими.

У лиц с ЦБМС значительно худший 12-летний прогноз после лакунарного инсульта по сравнению с инсультами другой этиологии. Средняя продолжительность жизни после лакунарного инсульта — 4,3 года против 7,9 лет при другой сосудистой патологии.

Согласно результатам исследования, наличие поражений белого вещества ГМ связано с повышенным риском инсульта, деменции и летального исхода в течение 5 лет наблюдения. Бессимптомные инфаркты ГМ повышают риск развития деменции более чем в 2 раза.

ЦБМС является самой частой причиной подкорковой когнитивной дисфункции, частым сопутствующим компонентом болезни Альцгеймера и независимым предиктором снижения психомоторных функций.

Локализация поражений имеет клиническое значение:

• поражения в таламусе ассоциируются с нарушениями нейропсихологических показателей;
• поражения вне таламуса — с ухудшением психомоторной скорости и координации.

У около 11% пациентов с постинсультной эпилепсией были диагностированы лакунарные инфаркты ГМ. Патология мелких сосудов ГМ может играть роль в развитии эпилептогенеза, особенно при височной эпилепсии, когда фиксируются сопутствующие изменения, характерные для ЦБМС.

Связь ЦБМС с системными факторами:

• повышенное ремоделирование сосудов сетчатки связано с повышенной частотой лакунарных инсультов;
• снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (<60 мл/мин/1,73 м²) является независимым фактором риска структурных изменений белого вещества ГМ, даже при отсутствии артериальной гипертензии (Chojdak-Lukasiewicz О. et al., 2021).