Синдром Ушера — это редкое генетическое заболевание, которое характеризуется прогрессирующей потерей зрения и слуха. Распространенность синдрома Ушера составляет 3:100 000 населения и 5–10% людей с инвалидностью. В США синдром Ушера диагностируют у 1:23 000 человек. Синдром Ушера составляет 3–6% случаев ранней детской глухоты.

Выделяют 3 основных типа синдрома Ушера: I, II и III. Согласно результатам исследования синдром Ушера I типа чаще диагностируют у людей ашкеназского, еврейского или французского происхождения. Синдром Ушера III типа составляет около 2% всех случаев, и его чаще диагностируют среди финского населения (Sarmiento A. et al., 2024).

Причины синдрома Ушера

Выделяют 3 основных типа синдрома Ушера (табл. 1), которые включают прогрессирующую потерю зрения, что связано с развитием пигментного ретинита (ПР), и классифицируются в соответствии с ответственными генами, а также началом и тяжестью проявления симптомов.

Синдром Ушера развивается вследствие мутаций в 13 генах и 16 локусах. Гены, отвечающие за развитие синдрома, кодируют белки, которые играют ключевую роль в обеспечении нормальных функций слуха, равновесия и зрения. Тип наследования синдрома Ушера — аутосомно-рецессивный (Sarmiento A. et al., 2024).

Синдром Ушера I типа — характеризуется глубокой двусторонней врожденной глухотой, ПР, двусторонней дегенерацией сетчатки и отсутствием вестибулярной функции (вестибулярная арефлексия). Синдром Ушера I типа  диагностируют у младенцев, что влияет на развитие речи, равновесия и двигательные навыки.

Синдром Ушера II типа — наиболее распространенный. Для пациентов с этим типом характерны умеренная или тяжелая врожденная двусторонняя потеря слуха, ПР и нормальная вестибулярная функция. Синдром Ушера II типа часто диагностируют в возрасте 9 лет.

Синдром Ушера III типа — редкий тип (1–6% от общего числа случаев), включает прогрессирующую потерю слуха, ПР и различные степени вестибулярной дисфункции. Начало синдрома Ушера III типа обычно фиксируется в возрасте 20–40 лет.

Патофизиология синдрома Ушера

Потеря слуха связана с дефектом волосковых клеток во внутреннем ухе. Мутации в генах USH приводят к дефектам соответствующих белков, которые являются компонентами правильного формирования пучков и выростов стереоцилий (волосковых клеток в канале улитки внутреннего уха). Эти дефекты вызывают глухоту и вестибулярную дисфункцию. Кроме того, мутации USH нарушают передачу нейронных сигналов от волосковых клеток внутреннего уха.

Потеря зрения является результатом ПР, который включает дегенерацию клеток сетчатки.

Известно, что на стыке внутреннего и внешнего сегментов фоторецепторов находятся соединительная ножка (ресничка или cilium) и область перицилиарного гребня, которые образуют комплекс перицилиарной мембраны (КМП). Этот комплекс играет роль диффузионного барьера.

Согласно результатам исследования дефекты в белковом комплексе USH1 (миозин VIIa, гармонин, кадгерин-23, протокадгерин-15 и санс) приводят к нарушению организации КМП. Более того, мутации в USH2 препятствуют белковому комплексу USH2 (ушерин, ADGVR1 и вихрин) в КМП, которые обычно обеспечивают структурную поддержку между КМП и соединительной ресничкой.

Кроме того, миозин VIIa, кодируемый MYO7a, напрямую участвует в правильной транспортировке меланосом и фагосом в ретинальном пигментном эпителии и транслокации RPE65 для регенерации зрительного пигмента. Также предполагается, что мутация USH1C приводит к образованию укороченного белка гармонина при аномальном сплайсинге, что вызывает дегенерацию сетчатки глаза (Sarmiento A. et al., 2024).

Двусторонняя дегенерация сетчатки при синдроме Ушера развивается на периферии и прогрессирует к центру. Первоначально поражаются палочки глаза, что приводит к сужению периферического зрения. По мере прогрессирования дегенерации у пациента диагностируют центральную слепоту, сопровождающуюся нарушением работы колбочек, что затрудняет восприятие цвета и контрастную чувствительность.

Пигментный ретинит при синдроме Ушера I типа характеризуется более ранним началом, проявляясь в первые 10 лет жизни и приводя к полной слепоте еще в младенчестве. При синдроме Ушера II типа ПР проявляется в возрасте 20–40 лет. Характерна потеря зрения, которая начинается с нарушения зрения в условиях низкой освещенности или развивается ночная слепота, которая может возникнуть даже во взрослом возрасте из-за влияния экспрессии генов. Врач может диагностировать атрофию или депигментацию ретинального пигментного эпителия (Cuzzuol B.R. et al., 2024).

Симптомы синдрома Ушера

Синдром Ушера I типа: пациенты рождаются полностью глухими с потерей остроты зрения в течение первых 10 лет жизни. Из-за отсутствия вестибулярной дисфункции у пациентов диагностируют трудности с поддержанием равновесия.

Синдром Ушера II типа: в отличие от I типа, у пациентов с синдромом Ушера II типа нет врожденной глухоты. Скорее, у них умеренная или тяжелая потеря слуха, которая не ухудшается со временем. Кроме того, у этих пациентов нет никаких трудностей с равновесием. Начало потери зрения у этих пациентов начинается в 20 лет, возможно сохранение остроты зрения в возрасте 30–40 лет.

Синдром Ушера III типа: нет врожденной глухоты, но у этих пациентов диагностируют прогрессирующую потерю слуха, различные степени нарушения равновесия из-за легкой или умеренной вестибулярной дисфункции (Sarmiento A. et al., 2024).

Диагностика синдрома Ушера

Для диагностики синдрома Ушера рекомендованы:

• генетическое тестирование — окончательный диагноз синдрома Ушера I типа включает выявление гомозиготной мутации пробанда при наличии положительных симптомов и семейного анамнеза. Первый ген, который идентифицируется с помощью секвенирования одного гена, — это MYO7A. Если мутация MYO7A отсутствует или находится в одном гене, следует проводить целенаправленную делецию/дупликацию гена MYO7A. Если при тестировании одного или нескольких генов мутации не определены, можно использовать комплексное геномное тестирование для их выявления. У пациентов при подозрении на синдром Ушера рекомендовано провести генетическое тестирование на выявление p.Val72Glu в USH1C; пациентам-ашкенази-евреям — на p.Arg245Ter в PCDH15;
• аудиологические тесты (отоскопия, тональная аудиометрия и измерение потенциала ствола головного мозга) — выявление аномальной потери слуха;
• вестибулярные функциональные тесты — тест Ромберга, видеонистагмография и калорическая проба (постурография);
• офтальмоскопическое обследование — выявление признаков ПР;
• электроретинография — выявление аномальных реакций клеток сетчатки глаза;
• тестирование поля зрения — выявление аномальных дефектов поля зрения (Cuzzuol B.R. et al., 2024).

При подозрении у пациента на синдром Ушера рекомендовано провести дифференциальную диагностику с:

• несиндромальной потерей слуха;
• синдромом глухоты-дистонии-оптической нейропатии (deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome);
• синдромом Альпорта;
• синдромом Барде — Бидля;
• синдромом Альстрема;
• синдромом Коккейна;
• атаксией Фридрейха;
• синдромом Гурлера;
• синдромом Кернса — Сейра (Sarmiento A. et al., 2024).

Лечение синдрома Ушера

На сегодня не существует определенного метода терапии синдрома Ушера. Лечение направлено на уменьшение выраженности слуховых, зрительных проявлений и устранение вестибулярной дисфункции.

Лечение нарушения слуха: пациентам с синдромом Ушера могут назначать носить слуховые аппараты. Хотя они дают ограниченный эффект у пациентов с синдромом Ушера I типа, для пациентов с синдромом Ушера II и III типов могут быть более полезны. Пациентам с синдромом Ушера всех типов рекомендованы установка кохлеарных имплантатов, изучение языка жестов.

Лечение вестибулярных проявлений: пациентам рекомендовано заниматься хорошо контролируемыми видами спорта, чтобы компенсировать нарушения равновесия. Обучение может включать обучение ориентации и мобильности при проблемах с равновесием, обучение по Брайлю.

Офтальмологическое лечение: у пациентов с синдромом Ушера всех типов диагностируют нарушение зрения через развитие ПР, который в настоящее время неизлечим.

Согласно результатам исследования на данный момент единственным клиническим исследованием является применение интравитреальной инъекции антисмыслового олигонуклеотида (antisense oligonucleotide — ASO) для стимулирования пропуска экзона 13 в гене USH2A. Помимо генной терапии, подходы к лечению потери зрения включают использование специальных вспомогательных средств для слабовидящих, переносного освещения, а также, при значительном снижении остроты зрения, возможность привлечения собаки-поводыря. Для замедления прогрессирования заболевания пациентам можно назначать токоферола ацетат, докозагексаеновую кислоту и лютеин.

Наблюдение у врача: пациентам рекомендовано проходить плановый офтальмологический осмотр и обследования для выявления возможных осложнений — катаракты.

Генетическое консультирование: членам семьи пациента с синдромом Ушера рекомендована генетическая оценка для определения генетического риска, статуса носительства (Sarmiento A. et al., 2024).

Прогноз синдрома Ушера

В настоящее время синдром Ушера неизлечим (Sarmiento A. et al., 2024).

Синдром Ушера значительно влияет на качество жизни пациентов, что связано с его влиянием на зрение и слух. Нарушения зрения и слуха могут привести к ограничениям в повседневной деятельности и взаимодействии с обществом, включая социальную жизнь, общение, доступ к информации и мобильность. В результате люди с синдромом Ушера ориентируются на тактильные, кинестетические чувства для общения и взаимодействия с окружающими (Cuzzuol B.R. et al., 2024).

У пациентов с синдромом Ушера I и II типа — врожденная потеря слуха. В результате использование слуховых аппаратов дает им ограниченные возможности. Пациенты с синдромом Ушера III типа могут успешно использовать слуховые аппараты, так как потеря слуха в их случае прогрессирует постепенно.