Синдром Карнея

Содержание

Синдром Карнея (комплекс Карни, синдром Карни) — это редкое генетическое опухолевое заболевание, связанное с одним из синдромов множественной эндокринной неоплазии (multiple endocrine neoplasia syndromes — MEN) или с первичной пигментированной узловой дисплазией надпочечников (primary pigmented nodular adrenal dysplasia — PPNAD).

Комплекс Карни поражает несколько желез в организме, таких как щитовидная железа, гипофиз и надпочечники.

Известно, что синдром Карнея вызывает развитие:

• миксомы сердца;
• аномальную пигментацию;
• миксомы кожи;
• миксоматоз груди;
• меланотические шванномы;
• опухоли яичек;
• опухоли яичников;
• синдром Кушинга.

Летальный исход при синдроме Карнея связан с миксомами сердца и шванномами. Симптоматическое лечение включает двустороннюю адреналэктомию, но иногда возможно лечить пациентов без хирургического вмешательства (Vindhyal M.R. et al., 2024).

Точная распространенность комплекса Карни неизвестна. Во всем мире с 1985 г. зарегистрировано около 750 случаев среди многих этнических групп. Распространенность может быть недооценена, поскольку диагностика сложна, а знание об этом редком синдроме часто отсутствует.

Причины синдрома Карнея

Около 25% всех случаев синдрома Карнея развиваются спорадически, что связано с мутацией de novo. Первоначально считалось, что синдром Карнея является аутосомно-доминантным, но согласно результатам исследования с синдромом Карнея связаны 2 генетических локуса.

Ген CNC1 представляет собой мутацию зародышевой линии в регуляторной субъединице 1A протеинкиназы A (PRKAR1A), расположенной в 17q22-24, которую диагностируют у около ²/₃ пациентов с синдромом Карнея.

Второй локус выявлен на хромосоме 2p16, но конкретный ген не был идентифицирован. Изменения в локусе 2p16 зарегистрированы у пациентов с мутациями гена PRKAR1A.

Инактивирующие мутации генов фосфодиэстеразы PDE11A и реже PDE8B также диагностировали у лиц с PPNAD или непигментированной гиперплазией. Эти мутации приводят к преждевременной генерации стоп-кодона (кодон терминации) или заменам одного основания в каталитическом домене белка, участвующего в развитии синдрома Карнея (Vindhyal M.R. et al., 2024).

Симптомы синдрома Карнея

Синдром Карнея может проявляться эндокринными и неэндокринными поражениями.

Среди эндокринных поражений наиболее часто у пациентов с синдромом Карнея диагностируют синдром Кушинга. Пик проявления симптомов — 20–30 лет.

Поражение гипофиза

Опухоли гипофиза поражают клетки, продуцирующие гормон роста, и могут вызывать акромегалию. Акромегалия при комплексе Карнея с медленным, прогрессирующим течением не проявляется у лиц до возраста 30 лет. Клиническую акромегалию выявляют редко — у 10–15% всех пациентов. У около 75% всех лиц с комплексом Карнея диагностируют бессимптомное повышение уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и гормона роста.

Поражение щитовидной железы

У пациентов с синдромом Карнея часто диагностируют узлы щитовидной железы. У 75% всех лиц при ультразвуковом исследовании (УЗИ) щитовидной железы отмечают кистозное или многоузловое заболевание. Узлы щитовидной железы часто представляют собой фолликулярные доброкачественные нетоксичные аденомы. У около 3% всех больных выявляют рак щитовидной железы. Чаще всего это папиллярная карцинома, которая может быть множественной и иногда довольно агрессивной, что указывает на необходимость медицинского наблюдения пациента с такой щитовидной железой.

Опухоли яичек

Наиболее распространенные типы опухолей яичек:

• крупноклеточные кальцифицирующие опухоли клеток Сертоли (large-cell calcifying Sertoli cell tumors — LCCST);
• опухолевые остатки надпочечников в яичках (testicular adrenal rests tumor — TART);
• новообразования из клеток Лейдига.

Эти 3 типа опухолей часто бессимптомны. У 20–50% всех пациентов с синдромом Карнея диагностируют 1 из этих новообразований. У 50% всех больных LCCST может быть двусторонней и многоочаговой. Онкопатология постепенно прогрессирует с возрастом, заменяя нормальную ткань яичек. LCCST могут приводить к обструкции семенных канальцев, что вызывает снижение фертильности у мужчин.

Опухоли яичников

Синдром Карнея может проявляться в виде кист яичников и опухолей поверхностного эпителия яичников, включая серозные цистаденомы и кистозные тератомы. Поражения яичников диагностированы при аутопсии у 60% всех пациентов, которые иногда могут прогрессировать до карциномы яичников (муцинозной аденокарциномы или эндометриоидной карциномы). Опухоли яичников при синдроме Карнея выявляют в возрасте 50 лет.

Миксомы сердца

Это доброкачественные новообразования, их диагностируют у 20–40% всех больных с синдромом Карнея. Миксомы сердца возможно выявить в любой камере сердца. Они могут быть причиной инсульта, что связано с эмболией и сердечной недостаточностью, или внезапной сердечной смерти.

Поражение кожи

При синдроме Карнея характерны 3 проявления на коже:

• лентигиноз — диагностируют у 50–80% всех пациентов с синдромом Карнея. Лентигины представляют собой плоские, плохо очерченные, коричневатые или черные пятна, расположенные вокруг губ, век, ушей и области гениталий. Обычно они небольшого размера (<5 мм) и не изменяются под влиянием солнечного света. Плотность пигментированных пятен может варьировать от нескольких поражений до значительной пигментации. Их возможно диагностировать при рождении и они часто проявляются у лиц в детском и препубертатном возрасте. Лентигины обычно не приобретают типичную интенсивность и распределение до раннего подросткового возраста. Лентигины при синдроме Карнея сложно отличить от солнечных лентигинов. Однако, в отличие от возрастных поражений кожи, лентигины при синдроме Карнея имеют тенденцию исчезать с возрастом;
• голубые невусы — диагностируют у 40% всех пациентов. Это сине-черные пятна яйцевидной или звездчатой формы с различным распределением на коже;
• миксома кожи — выявляют у 20–55% всех больных. Обычно их диагностируют в возрасте младше 18 лет с тенденцией к рецидиву. Поражения различаются по форме: небольшие (редко превышающие 1 см в диаметре), опалесцирующие или темно-розовые папулы, и они могут иметь большие, похожие на пальцы, поражения на ножке. Врач может диагностировать миксому кожи на веках, ушах, сосках, наружном слуховом проходе, туловище и промежности. Миксома является наиболее специфичным дерматологическим критерием для диагностики синдрома Карнея. Миксома кожи — признак раннего развития заболевания.

У больных с синдромом Карнея также можно отметить пятна цвета «кофе с молоком» или другие родимые пятна (депигментированные поражения), обычно их диагностируют при рождении (Bertherat J., 2006).

Поражения груди

У 20% всех лиц женского пола при синдроме Карнея выявляют поражения груди: дольчатый или узловой миксоматоз, миксоидные фиброаденомы или протоковые аденомы. Поражения груди часто бывают двусторонними.

Меланотическая шваннома

Меланотическую шванному диагностируют у 5–10% всех пациентов с синдромом Карнея. Их можно выявить где угодно, но наиболее частым местом их локализации является желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок и прямая кишка) и параспинальная симпатическая цепь (представляет собой ганглиозную цепь, находящуюся с двух сторон и простирающуюся от основания черепа до копчика). В 10% случаев врач может диагностировать злокачественность с частыми метастазами в легкие, печень или головной мозг.

Остеохондромиксома

Остеохондросаркому диагностируют у детей в возрасте младше 2 лет, когда спорадические опухоли костей редки. Клинически онкопатология проявляется наличием безболезненных масс, диагностируемых в дистальных длинных костях (диафизарных) и небольших плоских костях (носовых). Остеохондромиксомы обычно доброкачественные, но также существует небольшой процент местной инвазивности.

Другие поражения

Некоторые поражения, которые отмечают при синдроме Карнея:

• гепатоцеллюлярная карцинома;
• внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль поджелудочной железы;
• множественные веретенообразные миксоматозные церебральные аневризмы.

Диагностика синдрома Карнея

Синдром Карнея включает 4 основных критерия:

• пятнистая пигментация кожи: пигментированные лентиго и синие невусы на лице, шее и туловище, включая губы, конъюнктивы и склеры. Патологическую пигментацию кожи можно диагностировать при рождении, но лентиго развиваются в период полового созревания;
• эндокринные опухоли: наиболее распространенные — первичная пигментированная узловая дисплазия надпочечников и менее распространенные — аденомы гипофиза, секретирующие гормон роста, аденомы щитовидной железы и карциномы щитовидной железы;
• миксомы: миксомы сердца (наиболее значимые), миксоматоз груди, остеохондромиксомы, миксомы кожи и слизистых оболочек;
• неэндокринные опухоли: псаммоматозные меланотические шванномы, аденомы протоков молочной железы, LCCSC и кисты яичников.

Для окончательного диагноза синдрома Карнея необходимо диагностировать 2 или более из этих проявлений. Диагноз также может быть установлен при одном из вышеуказанных основных критериев: если у родственника первой степени родства диагностирован синдром Карнея или инактивирующая мутация PRKAR1A.

После установления диагноза синдрома Карнея пациента необходимо наблюдать пожизненно. Клиническое обследование на все проявления синдрома Карни должно проводиться не реже 1 р/год. Для некоторых проявлений эти обследования следует начинать в младенчестве.

Диагностика поражений надпочечников

Для диагностики поражений надпочечников рекомендовано сделать следующие исследования:

• определение кортизола в суточной моче;
• тест на подавление дексаметазона (при синдроме Корнея дексаметазон не подавляет секрецию кортизола даже после приема высоких доз. У большинства лиц при приеме дексаметазона увеличивается продукция кортизола. Тест на подавление дексаметазоном может использоваться в диагностических целях для выявления первичной пигментированной узловой дисплазии надпочечников, даже у пациентов с нормальным исходным уровнем кортизола и без клинических признаков синдрома Кушинга;
• установление уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови (он обычно понижен);
• компьютерную томографию (КТ) надпочечников (у ¹/₃ больных с синдромом Корнея надпочечники без изменений на КТ, тогда как у других пациентов диагностируют микроузлы (обычно <6 мм) или редко — макроузлы (размером >10 мм)).

Диагностика поражений гипофиза

Для диагностики поражений гипофиза рекомендовано сделать следующие исследования:

• установление уровня соматотропного гормона в плазме крови (биохимические отклонения отмечают у 80% всех пациентов);
• установление уровня соматомедина-С (инсулиноподобный фактор роста — I/IGF-I) в плазме крови;
• рентгенографию черепа (изменение турецкого седла — увеличение его размеров, появление двухконтурности дна, расширение входа в турецкое седло или истончение стенок может указывать на наличие опухоли гипофиза);
• магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга — МРТ часто назначают с контрастом, чтобы лучше визуализировать новообразование гипофиза, если оно есть;
• КТ головного мозга (изображение КТ менее подробно, чем МРТ);
• позитронно-эмисионную томографию (ПЭТ) — при ПЭТ используют радиофармпрепарат для оценки метаболической активности в головном мозге. Этот тип визуализации могут использовать, когда опухоль гипофиза слишком мала, чтобы ее можно было визуализировать только с помощью МРТ.

Диагностика поражений щитовидной железы

Для диагностики поражений щитовидной железы рекомендовано выполнить следующие исследования:

• установление уровней тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4) в плазме крови;
• УЗИ — у 75% всех пациентов с синдромом Карнея диагностируют кистозное или многоузловое поражение щитовидной железы;
• тонкоигольная биопсия узлов щитовидной железы.

Диагностика поражений гонадных желез

При сонографической оценке яичек и яичников можно диагностировать микрокальцификаты и гипоэхогенные поражения. Подозрительные или крупные поражения следует контролировать на предмет возможной злокачественности, особенно LCCST размером >6 см.

Диагностика миксомы сердца

Ранняя диагностика этих опухолей важна и должна начинаться в течение первых 6 мес жизни. Следует проводить ежегодный скрининг с помощью эхокардиограммы. Пациенты с миксомой сердца должны проходить скрининг каждые 6 мес. В сложных случаях рекомендовано провести трансэзофагеальное УЗИ и магнитно-резонансную томографию сердца.

Диагностика поражений молочной железы

Для диагностики поражений молочной железы рекомендовано проводить МРТ (Bosco Schamun M.B. et al., 2017).

Лечение синдрома Карнея

Чтобы контролировать последствия избыточной секреции кортизола, вызванной PPNAD, следует лечить синдром Кушинга. Наиболее распространенным методом лечения является двусторонняя адреналэктомия. При определенных обстоятельствах в качестве антикортизоловой терапии применяют кетоконазол или митотан.

Пациентам с узлами щитовидной железы показана тонкоигольная аспирация.

У немногих больных с синдромом Карнея и акромегалией диагностируют агрессивно растущую опухоль, при которой необходимо хирургическое вмешательство с возможной лучевой терапией. Врач также может назначить аналоги соматостатина для лечения акромегалии.

При LCCSCT, особенно двусторонней, показано лишь визуализационное наблюдение. Если показатели опухолевых маркеров или особенности визуализации указывают на злокачественность процесса, то для небольших опухолей можно рассмотреть возможность проведения гистопатологического исследования с сохранением яичек. Согласно результатам исследований мальчиков препубертатного возраста с LCCSCT лечили ингибиторами ароматазы.

Злокачественные LCCSCT обычно диагностируют у пациентов старшего возраста и тех, у кого одностороннее и одноочаговое заболевание. Орхиэктомия является методом выбора для злокачественных LCCSCT.

Для миксом сердца методом выбора является хирургическая резекция. Миксомы сердца часто рецидивируют у больных, поэтому рекомендовано последующее наблюдение.

Псаммоматозные меланотические шванномы лечат полной хирургической резекцией с краями, свободными от опухоли. При злокачественных новообразованиях могут быть показаны химио- и лучевая терапия (Vindhyal M.R. et al., 2024).

Прогноз синдрома Карнея

Наиболее значимый риск летального исхода при комплексе Карни связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями (57%), в частности с миксомами сердца и осложнениями хирургии сердца.

Другие значимые причины летального исхода включают метастатическую или внутричерепную псаммоматозную меланотичную шванному (14%), карциному или метастатическую опухоль (14%) и некардиальные послеоперационные осложнения (12%) (Vindhyal M.R. et al., 2024).