Определение

Синдром фон Хиппеля — Линдау (Von Hippel —Lindau Syndrome), также известный как синдром Хиппеля — Линдау (СХЛ) или Гиппеля — Линдау — наследственное аутосомно-доминантное заболевание с поражением нескольких систем органов.

Заболевание характеризуется ростом кист и/или опухолей, которые могут быть добро- или злокачественными. Наиболее характерным типом опухоли при СХЛ является гемангиобластома (доброкачественная опухоль, состоящая из новообразованных кровеносных сосудов). Гемангиобластомы развиваются в центральной нервной системе (ЦНС) и сетчатке и могут вызывать осложнения, включая атаксию и потерю зрения. Кисты также являются очень частым проявлением СХЛ и диагностируются в почках, поджелудочной железе и половых путях. При СХЛ у пациентов также диагностируются почечно-клеточная карцинома и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, опухоли эндолимфатического мешка (ОЭЛМ) во внутреннем ухе.

Гемангиомы диагностируются у около 50% пациентов с СХЛ и могут образовываться в любой части сетчатки. Эти гемангиомы могут приводить к образованию фиброглиальных тяжей, способных вызвать отслоение сетчатки и кровоизлияние в стекловидное тело. Результатом являются развитие глаукомы и/или необратимая потеря зрения.

СХЛ характеризуется высокой пенетрантностью, что приводит к раннему началу и высокой частоте клинических проявлений. СХЛ — наиболее распространенный синдром наследственного рака почки. Распространенность СХЛ составляет от 1:30 000 до 1:50 000, при этом в США поражено 6000–7000 пациентов. Соотношение заболеваемости мужчин и женщин 1:1. Средний возраст начала заболевания составляет 26 лет, но чаще всего заболевание диагностируется в возрасте 18–30 лет. Кисты почек диагностируются у 59–63% пациентов. Почечно-клеточная карцинома диагностируется в 25–45% случаев. Гемангиобластомы ЦНС диагностируются у 13–72% пациентов. Гемангиобластомы сетчатки выявляют у 45–59%. ОЭЛМ — у 2–11%. Поражения поджелудочной железы — в 17–56% случаев, а феохромоцитомы — в 0–60%.

Классификация СХЛ

• Тип 1-й (без феохромоцитомы);
• тип 2-й (с феохромоцитомой):
• тип 2А: феохромоцитома диагностируется с гемангиобластомами ЦНС, но почечно-клеточная карцинома отсутствует;
• тип 2B: феохромоцитома диагностируется с гемангиобластомами ЦНС и почечно-клеточной карциномой;
• тип 2C: феохромоцитома диагностируется без гемангиобластомы или почечно-клеточной карциномы (Mikhail M.I. et al., 2023).

Причины СХЛ

СХЛ вызывают мутации в гене — супрессоре опухоли VHL, расположенном на хромосоме 3. Эти мутации предотвращают или вызывают аномальное производство белка VHL (VHL protein — pVHL). pVHL в первую очередь ответственен за разрушение гипоксия-индуцибельного фактора (hypoxia-inducible factor — HIF), белка, ответственного за регуляцию кислорода в клетках. Аномальная или отсутствующая pVHL приводит к неингибированной активации HIF и множественных нижестоящих факторов роста, что приводит к образованию кист и гиперваскулярных опухолей, характерных для СХЛ.

Симптомы СХЛ

У пациентов при СХЛ жалобы варьируют в зависимости от размера и расположения опухолей. При опросе пациента важно собрать семейный анамнез, учитывая наследственную природу СХЛ.

При гемангиобластомах в ЦНС пациент может жаловаться на головную боль, рвоту, сенсорные или двигательные нарушения и атаксию. При гемангиобластомах сетчатки, также известных как ангиомы сетчатки, у пациента может возникнуть потеря зрения.

Феохромоцитома с поражением надпочечников может быть бессимптомной, но заболевание также может вызывать ряд симптомов, включая головную боль, приступы паники, повышенное потоотделение и повышенное артериальное давление. У пациентов с СХЛ с опухолями эндолимфатического мешка, которые диагностируют во внутреннем ухе, может отмечаться шум в ушах, головокружение или потеря слуха.

Результаты физикального обследования обычно ограничены, поскольку диагноз обычно устанавливают на основании лабораторных и рентгенографических исследований.

Диагностика СХЛ

Диагноз СХЛ можно установить с помощью клинических критериев, таких как наличие у больного более чем одной гемангиобластомы ЦНС, одной гемангиобластомы ЦНС, висцеральных проявлений СХЛ или любых проявлений с семейным анамнезом СХЛ.

Гемангиобластомы сетчатки часто являются первыми диагностированными нарушениями у пациентов с СХЛ. Средний возраст начала заболевания составляет 21 год. У всех пациентов с одной гемангиобластомой сетчатки к 56-летнему возрасту часто развиваются двусторонние поражения глаз. Гемангиобластома сетчатки может привести к появлению симптомов в результате скопления субретинальной жидкости и развития твердых экссудатов в макуле. Для диагностики гемангиобластомы сетчатки и других сопутствующих изменений, таких как отслоение сетчатки, отек желтого пятна или катаракта — рекомендовано провести фундоскопию. Глаукому можно определить при тонометрии. Для выявления большинства опухолей сетчатки рекомендовано провести офтальмоскопию в сочетании с фармакологической дилатацией радужной оболочки. Для оценки функции желтого пятна рекомендована флуоресцентная ангиография.

ОЭЛМ развиваются из эндолимфатического эпителия вестибулярного аппарата. Гистологически эти поражения представляют собой папиллярно-кистозные железистые новообразования с различной структурой. Обычно ОЭЛМ появляются в возрасте около 31 года. Это доброкачественные опухоли, которые не метастазируют, но могут быть локально агрессивными. Пациенты могут жаловаться на заложенность ушей, нарушение равновесия и потерю слуха. Более крупные поражения (>3 см) могут повредить лицевой нерв, что приведет к его парезу. Диагностика ОЭЛМ посредством рентгенологического исследования должна включать использование компьютерной томографии (КТ) до и после контрастирования и магнитно-резонансной томографии (МРТ).

На КТ могут быть очаговые области поражения с низким и высоким затуханием, по интенсивности структура гемангиобластомы не отличается от паренхимы головного мозга. На КТ большие опухоли, расположенные в центре эндолимфатического протока, визуализируются как распространяющиеся в височные кости. На Т₁-взвешенной МРТ до контрастирования уровень интенсивности может быть как гомогенным, так и гетерогенным. На постконтрастной Т₁-взвешенной МРТ можно увидеть переменные характеристики усиления или однородности. Для выявления потери слуха, вызванной ОЭЛМ, необходимо провести аудиологическое обследование.

Гемангиобластомы ЦНС являются наиболее распространенными опухолями при синдроме СХЛ, поражающими 60–80% всех пациентов. Средний возраст обращения пациента с неврологическими симптомами составляет 33 года. Опухоли доброкачественные, но являются основной причиной заболеваемости и летального исхода из-за массового воздействия на близлежащие структуры ЦНС. Эти гемангиобластомы могут быть диагностированы в мозжечке (16–69%), стволе головного мозга (5–22%), спинном мозге (13–53%), конском хвосте (сauda equina) (11%) или супратенториальной области (1–7%). Из-за роста опухоли, кист и/или последующего образования отека в ЦНС возникает массовый эффект, приводящий к появлению клинических симптомов. При наблюдении пациента более 5 лет более 50% гемангиобластом увеличиваются в размерах. Для диагностики гемангиобластом ЦНС рекомендована МРТ головного и спинного мозга. Их типичный внешний вид представляет собой кистозное поражение с усиливающимся пристеночным узлом. Около 80% гемангиобластом диагностируют в головном и 20% — в спинном мозге.

Поражения размером 2 мм на МРТ будут выглядеть как усиливающиеся поражения на Т₁-взвешенных изображениях. По внешнему виду гемангиобластомы можно описать как красные сосудистые образования, расположенные в слое тонкой капсулы. Опухоли состоят из стромальных клеток многоугольной формы, окруженных несколькими сосудистыми структурами.

Для диагностики кист почек, поджелудочной железы, феохромоцитомы, рекомендовано провести ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, МРТ или КТ. Поражения обычно бывают двусторонними, множественными и разных размеров.

Почечные проявления СХЛ включают доброкачественные кисты почек и почечно-клеточную карциному. Они редко являются первым признаком СХЛ. Кисты почек часто бессимптомные, и в отличие от аутосомно-доминантного поликистозного заболевания почек частота развития хронической почечной недостаточности низкая. Клинически пациент может жаловаться на боль в боку или наличие гематурии. Функция почек может быть сохранена, несмотря на наличие множественных кист.

КТ брюшной полости с контрастом является золотым стандартом диагностики поражений почек при СХЛ. С помощью КТ можно отличить простые кисты от сложных. Также рекомендовано провести МРТ брюшной полости.

Феохромоцитомы — могут быть двусторонними, а иногда и многоочаговыми. Феохромоцитомы редко трансформируются в злокачественные опухоли. Эти опухоли вырабатывают катехоламины, такие как избыточное количество норадреналина. У пациента возможны гипертензия, тахикардия, сердцебиение, головная боль, потливость, бледность и тошнота.

Для диагностики феохромоцитомы пациенту необходимо определить катехоламины в плазме крови и моче. Наиболее чувствительным методом (чувствительность 97%) для выявления феохромоцитомы является определение свободных метанефринов в плазме крови. Также рекомендованы постконтрастная КТ брюшной полости, МРТ брюшной полости с контрастным усилением (чувствительность 90–100%). Для выявления вненадпочечниковых опухолей рекомендовано провести сцинтиграфию с мета-йодбензилгуанидином.

Поражение поджелудочной железы при СЛХ — диагностируются множественные бессимптомные кисты. Другие проявления — серозные цистаденомы и нейроэндокринные опухоли. Нейроэндокринные опухоли могут быть злокачественными и метастатическими у 8% пациентов. За счет замещения паренхимы поджелудочной железы, кисты и цистаденомы органа могут приводить к экзокринной или эндокринной недостаточности. Сдавление близлежащих структур (например кишечника или желчных протоков) может привести к появлению симптомов (сильная боль в животе, задержка стула и газов, рвота, вздутие живота, урчание). Дополнительными методами диагностики, кроме КТ и МРТ, являются эндоскопическое УЗИ и сцинтиграфия рецепторов соматостатина. Для выявления нейроэндокринных опухолей, которые не видны с помощью КТ, рекомендована позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) (Varshney N. et al., 2017).

У мужчин с СХЛ могут развиться цистаденомы придатка яичка. Цистаденомы придатка яичка могут возникать одно- или двусторонне у 25–60% мужчин с СХЛ. Цистаденомы придатка яичка доброкачественные и нет необходимости в хирургическом вмешательстве. У 17% пациентов поражения невозможно пальпировать из-за небольшого размера. Диагноз придаточной цистаденомы устанавливают пальпаторно и подтверждают на УЗИ. Яички являются частым местом метастазирования почечно-клеточной карциномы.

Чтобы установить диагноз СХЛ, даже если клинические и рентгенологические данные сомнительны, рекомендовано молекулярно-генетическое тестирование для определения гетерозиготного патогенного варианта pVHL.

Рекомендации по скринингу для отслеживания прогресса различных проявлений СХЛ, поскольку раннее вмешательство предотвращает неблагоприятные исходы:

• возраст 1–4 года — ежегодно осмотр глаз, сетчатки глаза с помощью непрямой офтальмоскопии. Тщательное клиническое обследование для выявления признаков неврологических нарушений, нистагма, белого зрачка и нарушений артериального давления, нарушений слуха или зрения;
• возраст 5–15 лет — ежегодно физический осмотр и неврологическая оценка, измерение артериального давления (лежа и стоя), диагностика слуха, неврологических нарушений, нистагма, косоглазия, белого зрачка. Осмотр глаз или сетчатки с помощью непрямой офтальмоскопии. УЗИ брюшной полости ежегодно с 8 лет или раньше по показаниям. Тест на метанефрины в плазме крови или метанефрины в мочи. Каждые 2–3 года — полное аудиологическое обследование. При повторных инфекциях уха — МРТ с контрастированием внутреннего слухового прохода для определения возможной ОЭЛМ;
• возраст старше 16 лет — ежегодно тщательное физическое обследование. Осмотр сетчатки глаз с помощью непрямой офтальмоскопии. УЗИ и МРТ брюшной полости с контрастом или без него для оценки почек, поджелудочной железы и надпочечников не реже 1 раза в 2 года. Тест на метанефрины в плазме крови или метанефрины в моче. Каждые 2 года — МРТ с контрастированием головного мозга, шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника для исключения ОЭЛМ и гемангиобластомы. Аудиологическая оценка;
• в период беременности — регулярный осмотр сетчатки глаза для предотвращения потенциально более быстрого прогрессирования поражений. Тест на феохромцитому на ранних, средних и поздних сроках беременности. На 4-м месяце беременности МРТ (без контраста).

Лечение СХЛ

Лечение СХЛ зависит от локализации и размера поражений, а также степени заболевания.

При гемангиобластомах ЦНС рекомендовано хирургическое вмешательство — удаление опухоли аппаратом Gamma Knife при небольших солидных опухолях или опухолях неоперабельной локализации. При обширных гемангиобластомах, учитывая высокую васкуляризацию этих опухолей, для снижения риска кровотечений, проводят предоперационную эмболизацию.

При ангиоме сетчатки во избежание потери зрения существует несколько вариантов лечения: диатермия, ксенон, лазер, криокоагуляция и дистанционная лучевая терапия. Для контроля небольших капиллярных гемангиом, растущих в задней части сетчатки, рекомендована фотокоагуляция. Она эффективна при лечении опухолей размером 1,5 мм или меньше. Уровень ответа на прямую лазерную коагуляцию составляет более 90%. Криотерапия показана при гемангиомах сетчатки, расположенных спереди, и наиболее эффективна при опухолях диаметром менее 3 мм. Витреоретинальную хирургию применяют в тех случаях, когда происходит отслойка сетчатки вследствие тракции, в наличии экссудация. Гемангиобластомы вблизи зрительного нерва лечат интравитреальной анти-VEFG-терапией, чтобы контролировать рост и уменьшить отек, образование экссудата. Дистанционная лучевая терапия может проводиться при лечении рефрактерных случаев.

При ПКР рекомендована ранняя нефрэктомия. Частичная нефрэктомия является методом выбора при опухолях 3 см для снижения риска метастазирования при сохранении функции почек. Нефросохраняющие операции при поражениях размером более 3 см приводят к 10-летней выживаемости при раке, достигающей 81%, с сохранением функции почек. Чрескожная и лапароскопическая радиочастотная абляция эффективна при лечении небольших опухолей (<3 см) с низким уровнем осложнений (Varshney N. et al., 2017).

Предпочтительным методом лечения феохромоцитом является хирургическая резекция с частичной адреналэктомией лапароскопическим доступом. Для предотвращения катехоламинопосредованных осложнений, таких как сердечные аритмии, гипертонический криз и инфаркт миокарда рекомендовано периоперационное лечение феохромоцитом с помощью комбинации альфа-адренергической и бета-адренергической блокады. Перед операцией необходимо фармакологическое вмешательство в течение 10–14 дней.

Хирургическое удаление нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы следует рассмотреть, если они представляют высокий риск метастазирования, с предполагаемым размером опухоли более 3 см, или патологическим генетическим вариантом.

Во избежание потери слуха следует рассмотреть возможность хирургического удаления ОЭЛМ. Полная резекция также показана пациентам с признаками внутрилабиринтного кровоизлияния, но при отсутствии видимых опухолей при визуализационных исследованиях (Mikhail M.I. et al., 2023).

Прогноз СХЛ

Поскольку у многих пациентов с СХЛ развивается почечно-клеточный рак, продолжительность их жизни сокращается. Заболеваемость зависит от количества пораженных органов. Наличие гемангиобластом ЦНС также влияет на заболеваемость.

У пациента диагностируют катаракту, глаукому, отслойку сетчатки, макулярную экссудацию и кровоизлияние в стекловидное тело (гемофтальм). ОЭЛМ могут быть двусторонними и вызывают шум в ушах, потерю слуха и слабость лицевых мышц. Большинство пациентов, перенесших тотальную резекцию опухолей, сохраняют слух. Частота рецидивов в большинстве случаев минимальна и составляет около 3% (Varshney N. et al., 2017).

Кистозные поражения поджелудочной железы редко симптоматичные и не перерастают в злокачественные. Однако конверсия опухоли в злокачественную опухоль или метастазирование могут привести к неблагоприятному прогнозу (Mikhail M.I. et al., 2023).