Синдром Черджа — Стросс, или эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), — это форма системного васкулита, характеризующаяся эозинофильной инфильтрацией тканей, некротизирующим васкулитом мелких и средних кровеносных сосудов и формированием экстраваскулярных гранулем. Отличительными особенностями ЭГПА являются связь с бронхиальной астмой, риносинуситом и периферической эозинофилией.

Джейкоб Черг (Jacob Churg) и Лотте Стросс (Lotte Strauss) впервые описали это заболевание в 1951 г. Они назвали заболевание аллергическим гранулематозом и ангиитом. И описали три классических диагностических критерия заболевания:

• эозинофильная инфильтрация;
• некротический васкулит сосудов малого и среднего калибра;
• формирование экстраваскулярной гранулемы.

Американский колледж ревматологии (American College of Rheumatology) предложил новые критерии классификации в 1990 г., согласно которым необходимо идентифицировать 4 из 6 признаков:

• бронхиальная астма;
• мигрирующие инфильтраты в легких;
• аномалии околоносовых пазух;
• моно- или полинейропатия;
• эозинофилия периферической крови (более 10% общего количества лейкоцитов);
• эозинофильные тканевые инфильтраты, подтвержденные при биопсии.

Эти критерии характеризуются специфичностью диагностики 99,7% и чувствительностью 85%.

Причины развития синдрома Черджа — Стросс

Причины развития синдрома Черджа — Стросс на сегодня до конца не изучены.

У около 40% пациентов определяется ANCA-положительный статус — то есть антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) в плазме крови. Для таких больных характерен васкулитный фенотип, и симптомы обычно включают миалгию, мигрирующую полиартралгию, непреднамеренное уменьшение массы тела, множественные мононевриты и поражения почек в виде серповидного или некротического гломерулонефрита.

Пациенты, у которых не выявляют ANCA, обычно имеют эозинофильный фенотип и высокий риск развития миокардита.

Первичным триггером развития синдрома Черджа — Стросс на клеточном уровне, по-видимому, является аберрантный путь Т-хелперов (Th-2). Существуют различные теории о том, что в первую очередь вызывает аномальный иммунный ответ типа Th-2.

Возможными факторами являются:

• колонизация дыхательных путей Aspergillus или Actinomyces;
• лекарственные средства, включая сульфаниламиды, макролиды и дифенилгидантоин. Также в исследованиях показана возможная связь между применением ингибиторов лейкотриенов монтелукаста и зафирлукаста и развитием синдрома Черджа — Стросс.

Кроме того, у пациентов с ЭГПА отмечают повышенный уровень в плазме крови интерлейкина (IL)-10, который опосредует ингибирование ответа Th-1.

По оценкам экспертов, это заболевание диагностируется у 10,7–14 человек на 1 млн взрослого населения во всем мире.

Средний возраст дебюта заболевания, как сообщается, составляет 38 лет–54 года, в среднем 40 лет.

При этом у детей выше частота развития кардиомиопатии.

Патофизиология

Характерно развитие васкулита и периваскулярного гранулематозного воспаления.

Основные патогенетические механизмы заболевания — повреждение, опосредованное эозинофилами, и повреждение эндотелия, вызванное ANCA.

IL-3 и IL-5, продуцируемые Th₂-лимфоцитами, являются ключевыми регуляторами созревания и высвобождения эозинофилов, а также их нахождения в крови. Уровень IL-5 в плазме крови коррелирует с активностью заболевания и снижается с началом иммуносупрессивной терапии.

Эозинофилы, в свою очередь, высвобождают катионные белки, такие как катионный белок эозинофилов (ECP), пероксидазы эозинофилов, нейротоксины эозинофильного происхождения и основной белок эозинофильных гранул, которые непосредственно вызывают повреждение тканей.

Гистологически определяются эозинофильные инфильтраты в стенках мелких и средних сосудов и внесосудистых тканевых пространствах. При ЭГПА жидкость, получаемая при проведении бронхоальвеолярного лаважа, содержит высокий уровень эозинофилов. Также выявляют внесосудистые эозинофильные гранулемы, особенно в желудочно-кишечном тракте.

Наличие ANCA коррелирует с повышенным риском развития гломерулонефрита, мононеврита и подтвержденного биопсией васкулита. У этой группы больных также чаще определяют альвеолярные кровоизлияния.

Однако повреждение эндотелия при ANCA-ассоциированном васкулите опосредовано нейтрофилами с образованием активных форм кислорода и протеолитических ферментов из цитоплазматических гранул.

Диагностика синдрома Черджа — Стросс

Клиническое течение характеризуется 3 фазами, которые не всегда возникают у каждого пациента, а также могут частично совпадать в течение заболевания.

• Продромальная фаза

В начальной продромальной фазе часто отмечают неспецифические симптомы, включая недомогание, лихорадку, миалгию, мигрирующую полиартралгию и непреднамеренное уменьшение массы тела, а также тяжелую форму бронхиальной астмы, возникающую у взрослых, резистентную к традиционному лечению. Возможны симптомы со стороны верхних дыхательных путей, хронический риносинусит, назальные полипы.

• Вторая фаза

Вторая фаза характеризуется формированием эозинофильных инфильтратов в органах-мишенях наряду с периферической эозинофилией. Часто выявляют очаговые периферические узловые инфильтраты в легких, эозинофильный гастроэнтерит, серозный выпот.

• Третья фаза

Характеризуется развитием васкулита и может развиваться через 3–9 лет с момента развития бронхиальной астмы. Характерны неврологические симптомы.

Синдром Черджа — Стросс: симптомы

Симптомы синдрома Черджа — Стросс могут значительно варьировать у различных пациентов. Заболевание зачастую начинается остро с лихорадки, признаков интоксикации и поражения легких. Характерно постепенное формирование синдрома бронхиальной обструкции, проявляющегося нарастающей одышкой. Отмечают наличие свистящего дыхания, при аускультации выявляют рассеянные сухие хрипы над легкими. В дальнейшем у пациентов развиваются системные поражения: синуситы, пятнисто-папулезная кожная сыпь, моно- и полиневриты, артериальная гипертензия, перикардит, поражения желудочно-кишечного тракта и др.

Респираторные и легочные проявления

Бронхиальная астма в продромальной фазе выявляется у 96–100% пациентов.

У пациентов с синдромом Черджа — Стросс, как правило, развивается бронхиальная астма с эозинофильным фенотипом, дебютирующая во взрослом возрасте. Зачастую бронхиальная астма у этой категории больных сопровождается ринитом (может диагностироваться аллергический ринит), синуситом, назальным полипозом. Хронический ринит — наиболее распространенное внеторакальное проявление, диагностируется в около 75% случаев.

Бронхиальная астма обычно прогрессирует до стероидзависимой. До 75% пациентов требуется системная терапия кортикостероидами для контроля бронхиальной астмы до того, как будет установлен диагноз ЭГПА.

Легочные проявления заболевания могут быть связаны как с паренхиматозной эозинофильной инфильтрацией, так и с васкулитным процессом. В 1-й и 2-й клинической фазе часто отмечают преходящие легочные инфильтраты и эозинофилию, тогда как в васкулитной фазе чаще отмечают некротизирующий васкулит и гранулемы. Альвеолярные кровоизлияния чаще выявляют у ANCA-положительных пациентов.

Поражения сердца

Поражение сердца выявляется у около 62% пациентов. При этом в большинстве случаев поражение сердца имеет бессимптомное течение. Миокардит приводит к развитию поствоспалительного фиброза и рестриктивной кардиомиопатии с последующей застойной сердечной недостаточностью. Спектр клинических проявлений варьирует от ишемической болезни сердца, первичных аритмий, кардиомиопатии до острого констриктивного перикардита и миокардита и эозинофильного выпота в перикарде.

Поражения желудочно-кишечного тракта

Характерны эозинофильный гастроэнтерит и мезентериальный васкулит. Они проявляются неспецифическими симптомами, включая боль в животе, тошноту, рвоту и диарею. Возможно развитие желудочно-кишечного кровотечения, кишечной непроходимости, перфорации стенки кишечника. Поражение серозной оболочки может вызвать эозинофильный асцит и перитонит. Редкие проявления включают некротизирующий бескаменный холецистит, панкреатит и эозинофильное заболевание печени.

Поражение почек

Поражение почек диагностируется у 25% пациентов. Наиболее частым проявлением является некротизирующий серповидный гломерулонефрит, хотя также могут отмечать очаговые склерозирующие заболевания, IgA-нефропатию или эозинофильный интерстициальный нефрит. Особенности биопсии не являются патогномоничными и часто неотличимы от других васкулитных заболеваний. Возможно развитие вторичной артериальной гипертензии вследствие поражения почек.

Неврологические поражения

Характерно развитие множественного мононеврита или смешанной сенсомоторной периферической нейропатии. Чаще всего поражаются общий малоберцовый и внутренний подколенный нервы. Также могут быть поражены лучевые и локтевые нервы верхних конечностей. Периферическая нейропатия выявляется у 75–80% пациентов. Возможно развитие васкулита центральной нервной системы, ведущего к кровоизлияниям и инфарктам головного мозга. Паралич черепных нервов фиксируется редко, но описано поражение 2-, 3-, 6- и 8-го черепных нервов. Ишемический неврит зрительного нерва — наиболее распространенная краниальная нейропатия.

Поражения других органов

Дерматологические проявления выявляют у ¹/₂–²/₃ больных. На коже отмечают внесосудистые гранулемы, а также изменения, характерные для лейкоцитокластического васкулита. Нетромбоцитопеническая пальпируемая пурпура является наиболее частым кожным проявлением наряду с узелками на волосистой части головы, уртикарной сыпью, инфарктами кожи и сетчатым ливедо.

Среди других менее распространенных поражений систем органов также выявляли окклюзию центральной артерии и вен сетчатки, тромбоэмболические заболевания, поражение слюнных желез или васкулит молочных желез.

Дополнительные методы обследования

• Клинический анализ крови. Эозинофилия периферической крови (более 10% от общего количества лейкоцитов или более 1500/дл) является наиболее известным лабораторным признаком заболевания. Определяются повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), нормохромная анемия.
• Уровень IgE в плазме крови — повышение уровня определяется у 75% пациентов.
• Повышенный уровень ревматоидного фактора.
• Выявление ANCA в плазме крови.
• Уровни IgG4 и CCL17 в плазме крови коррелируют с активностью заболевания.
• Компьютерная томография (КТ) грудной клетки. Характерны асимметричные диффузные двусторонние периферические инфильтраты по типу «матового стекла» наряду с утолщением бронхиальной стенки. Также могут выявляться двусторонние бронхоцентрические узловые инфильтраты. Плевральный выпот отмечают в 20–30% случаев.
• КТ придаточных пазух носа: характерно утолщение слизистой оболочки околоносовых пазух и носа без признаков костной эрозии.
• Определение функции внешнего дыхания (спирография). Обструкция воздушного потока выявляется при тестировании функции легких у 70% пациентов.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца для раннего выявления его поражения рекомендуется даже бессимптомным пациентам с установленным диагнозом.
• Коронароангиография (возможно выявление васкулита коронарных артерий).
• Биопсия икроножного нерва является золотым стандартом диагностики периферической нейропатии. Выявляют признаки аксональной дегенерации, в 50% случаев — некротический васкулит и периневральную эозинофильную инфильтрацию.
• Биопсия кожи. Выявляют признаки васкулита мелких сосудов.
• Для поражения почек характерны очаговый некроз, серповидные отложения и скудность отложений иммуноглобулинов.

Синдром Черджа — Стросс: лечение

Лечение синдрома Черджа — Стросс проводится с применением глюкокортикостероидов и иммунодепрессантов.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом: клинические рекомендации

Единые клинические рекомендации по лечению ЭГПА на сегодня не разработаны.

Обычно стартовая доза при нетяжелом течении заболевания составляет 1 мг/кг массы тела преднизолона.

Возможна комбинация преднизолона и циклофосфамида или азатиоприна.

В то же время при тяжелом течении заболевания рекомендуется импульсная доза метилпреднизолона, возможно в комбинации с циклофосфамидом.

Стратегия лечения частых рецидивов или тяжелого рефрактерного заболевания зависит от поражения органов-мишеней (таблица).

Плазмаферез эффективен при быстропрогрессирующем гломерулонефрите или альвеолярном кровотечении.

Внутривенный иммуноглобулин применяется при нейропатии или кардиомиопатии, рефрактерной к традиционной терапии.

В качестве альтернативных вариантов лечения могут применяться ритуксимаб (анти CD 20) и ингибиторы TNF, интерферон-альфа (3 миллиона МЕ 3 раза в неделю подкожно).

В недавних исследованиях показана эффективность меполизумаба — моноклонального антитела против IL-5 и омализумаба (рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела против IVIG E).

Таблица. Стратегии лечения ЭГПА

Синдром Черджа — Стросс: дифференциальная диагностика

Эозинофильные заболевания легких:

• острая и хроническая эозинофильная пневмония;
• аллергический бронхолегочный аспергиллез;
• бронхоцентрический гранулематоз;
• синдром Лоффлера;
• идиопатический гиперэозинофильный синдром;
• васкулит мелких и средних сосудов;
• гранулематоз Вегенера;
• узелковый полиартериит;
• микроскопический полиангиит.

Большинство эозинофильных заболеваний легких отличаются от ЭГПА отсутствием мультисистемного поражения, за исключением идиопатического гиперэозинофильного синдрома, при котором периферическая эозинофилия представляет собой хроническое явление, продолжающееся более 6 мес. ANCA полностью отсутствует при гиперэозинофильном синдроме, а бронхиальная астма с поздним дебютом фиксируется очень редко.

Васкулиты мелких и средних сосудов

• Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) характеризуется поражением легких или некротизирующим поражением верхних дыхательных путей. Перфорация перегородки носа, часто отмечаемая при ГПА, не выявляется при синдроме Черджа — Стросс.

Бронхиальная астма

В каких случаях у пациента с бронхиальной астмой следует подозревать синдром Черджа — Стросс?

Бронхиальная астма является значительно более распространенным заболеванием и у большинства пациентов с этим заболеванием нет синдрома Черджа — Стросс. В то же время у пациентов с поздним дебютом бронхиальной астмы, резистентной к стандартному лечению, с проявлениями системного васкулита, и/или мигрирующими легочными инфильтратами, нехарактерными для бронхиальной астмы симптомами и признаками (абдоминальная боль, протеинурия и др.), высоким уровнем эозинофилов в периферической крови, следует подозревать синдром Черджа — Стросс.

Синдром Черджа — Стросс: осложнения

У 20–30% пациентов развиваются рецидивы заболевания.

Факторы риска развития рецидива включают:

• внезапное повышение количества эозинофилов;
• выявление ANCA;
• поражение желудочно-кишечного тракта.

Факторами риска плохого прогноза и летального исхода являются:

• протеинурия (более 1 г/сут);
• почечная недостаточность;
• кардиомиопатия;
• поражение желудочно-кишечного тракта;
• поражение центральной нервной системы.

Также у пациентов с синдромом Черджа — Стросс отмечается высокая частота осложнений, связанных с длительной терапией глюкокортикостероидами, включая сахарный диабет, миопатию, остеопороз и переломы позвонков, остеонекроз головки бедренной кости и т.д.