Синдром Альстрема

Определение

Синдром Альстрема — это редкое моногенное заболевание, которое относится к наследственным формам ожирения и передается по аутосомно-рецессивному типу.

Заболевание характеризуется мультисистемным поражением и включает прогрессирующую дистрофию сетчатки с ухудшением зрения, нейросенсорную тугоухость, ожирение, инсулинонезависимый сахарный диабет, дилатационную кардиомиопатию, а также хроническую дисфункцию печени и почек.

Синдром был впервые описан С. Альстремом (C. Alström) в 1959 г. Несмотря на клиническое сходство с синдромом Барде — Бидля, синдром Альстрема отличается отсутствием полидактилии и интеллектуальных нарушений.

Распространенность синдрома Альстрема 1:100 000–1:1 000 000 населения. Однако фактическая частота заболевания может быть выше из-за позднего начала заболевания и выраженной клинической вариабельности. Согласно результатам исследования, в мировой литературе описано около 1200 подтвержденных случаев синдрома Альстрема (Sinha A. et al., 2025).

Причины синдрома Альстрема

Патофизиология cиндрома Альстрема отличается высокой сложностью и обусловлена мутациями гена ALMS1, кодирующего белок, экспрессируемый во множестве тканей организма. Вследствие его повсеместной экспрессии заболевание характеризуется мультисистемным поражением.

В 2002 г. Г.Б. Коллин и соавторы (G.B.Collin et al.) и Т. Герн и соавторы (Т.Hearn et al.) независимо идентифицировали ген ALMS1, ассоциированный с синдромом Альстрема. Ген локализован на хромосоме 2q13, имеет протяженность около 224 кб, состоит из 23 экзонов и кодирует белок массой ~461 кДа, состоящий из 4169 аминокислот. Экспрессию гена ALMS1 диагностировали во многих тканях и органах, включая эндокринную, сердечно-сосудистую, мочеполовую, дыхательную и зрительную системы.

На сегодня описано около 80 патогенных вариантов гена ALMS1, преимущественно нонсенс-мутаций, делеций и вставок. Наиболее часто мутации локализуются в экзонах 8, 10 и 16. Варианты в экзоне 16, как правило, ассоциированы с более ранним началом и тяжелым течением заболевания, тогда как мутации в экзоне 8 сопровождаются более мягкими клиническими проявлениями или отсроченным дебютом. Вместе с тем четкая корреляция между генотипом и фенотипом прослеживается не во всех случаях (Hearn T., 2018).

Аномалии белка ALMS1 и патогенез синдрома Альстрема

В 2005 г. T. Герн и соавторы (T. Hearn et al.) с использованием иммунофлуоресцентного анализа показали, что белок ALMS1 широко распределен в тканях организма и внутриклеточно локализуется преимущественно в центросомах и в области основания ресничек — структурах, играющих ключевую роль в инициации образования микротрубочек. При этом в фибробластах пациентов с синдромом Альстрема выявлены морфологически нормальные центросомы, микротрубочки и первичные реснички, что указывает на вероятную роль ALMS1 в регуляции функции ресничек, а не в их формировании.

Согласно результатам исследования, подчеркнута многофункциональная роль белка ALMS1, включая его участие в регуляции энергетического обмена, клеточной дифференцировке, сигнальных путях первичных ресничек, контроле клеточного цикла и внутриклеточном транспорте.

Синдром Альстрема как форма цилиопатии

Патогенез синдрома Альстрема и синдрома Барде — Бидля — обоих генетических заболеваний, ассоциированных с ожирением, — обусловлен мутациями, нарушающими формирование и функцию первичных (неподвижных) ресничек в различных тканях организма. В связи с этим такие состояния все чаще классифицируются как формы цилиопатий.

Кроме того, определена связь между изменениями морфологии и функции первичных ресничек нейронов лептин-меланокортиновой системы гипоталамуса и развитием ожирения. Эти наблюдения открывают перспективы для более глубокого понимания механизмов формирования ожирения — одного из ключевых клинических признаков обоих синдромов (Hanaki K. et al., 2024).

Симптомы синдрома Альстрема

Клиническая картина синдрома Альстрема характеризуется мультисистемным поражением и широким спектром органных нарушений.

Основные клинические признаки, характерные для синдрома Альстрема, следующие:

• колбочково-палочковая дистрофия, проявляющаяся снижением остроты зрения, вторичным нистагмом и фотодисфорией (фотофобией), как правило, в течение первого года жизни. При электроретинографии диагностируют патологические изменения глаз с рождения с последующим прогрессирующим нарушением функции колбочек и палочек. При офтальмоскопии в первые 10 лет изменения могут отсутствовать либо врач может диагностировать бледность диска зрительного нерва и сужение ретинальных сосудов. Также для синдрома Альстрема характерен пигментный ретинит, который приводит к прогрессирующему снижению зрительных функций. Первые симптомы, включая нистагм и светобоязнь, развиваются в течение первого года жизни, после чего к 3-летнему возрасту отмечается выраженное ухудшение зрения. В дальнейшем заболевание прогрессирует. Повторное усиление светобоязни фиксируется в возрасте около 10 лет и нередко приводит к полной утрате зрения к 15 годам);
• ожирение — диагностируют в раннем детском возрасте, с индексом массы тела (ИМТ) >25 кг/м² у взрослых или выше 95-го процентиля по возрастно-половым нормативам у детей. При синдроме Альстрема характерно накопление висцеральной и/или подкожной жировой ткани;
• прогрессирующая двусторонняя нейросенсорная тугоухость –проявляется в возрасте 1 года–10 лет у 70% людей с синдромом Альстрема с вариабельным возрастом начала. Средний возраст диагностики потери слуха — 7 лет. Согласно результатам исследования, средняя скорость прогрессирования потери слуха составляет 10–15 дБ/на 10 лет. Высокая частота адгезивного среднего отита (экссудативного отита) из-за длительного скопления жидкости в среднем ухе может привести к дополнительной кондуктивной потере слуха;
• острая дилатационная кардиомиопатия с дебютом в младенческом возрасте (1 нед–16 мес) и/или рестриктивная кардиомиопатия в подростковом или взрослом возрасте (13–30 лет) с фиброзом миокарда. Более 40% младенцев с синдромом Альстрема имеют транзиторную, но тяжелую кардиомиопатию с началом в возрасте 3 нед–4 мес. У большинства младенцев с тяжелой кардиомиопатией развивается необратимая сердечная недостаточность, приводящая к летальному исходу в течение первых недель и месяцев жизни (Paisey R.B. et al., 2019);
• инсулинорезистентность и/или инсулинонезависимый сахарный диабет, обусловленные сниженной чувствительностью тканей к инсулину. Обычно диагностируют в детском возрасте (18 мес — 4 лет) и проявляются гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе и последующим развитием инсулинонезависимого сахарного диабета, который может манифестировать в детском или подростковом возрасте. Гиперинсулинемия часто сопровождается клиническими признаками черного акантоза в области шеи, подмышечных впадин, локтей и коленей. Возраст манифестации сахарного диабета — 4–16 лет;
• гипертриглицеридемия. Уровень триглицеридов в плазме крови часто составляет 2–5 ммоль/л, при этом уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови <1 ммоль/л, а общий уровень холестерина в плазме крови 5–7 ммоль/л. В некоторых случаях уровень триглицеридов может превышать 20 ммоль/л;
• низкий рост. Для пациентов с синдромом Альстрема характерны нормальные показатели роста в детском возрасте с формированием низкого роста во взрослый период жизни. Средний рост взрослых пациентов составляет 158,7±0,9 см у мужчин и 150,4±1,5 см у женщин, что соответствует значениям ниже 5-го процентиля;
• эндокринные нарушения, включая гипогонадизм, неаутоиммунный гипотиреоз и гиперандрогенизм у женщин;
• урологическая дисфункция, включая гиперактивность детрузора (формирование нейрогенного мочевого пузыря);
• прогрессирующее снижение функции почек, вплоть до развития хронической болезни почек. Терминальная стадия почечной недостаточности может развиться уже в подростковом возрасте. У небольшого количества пациентов диагностируют кисты почек;
• поражение печени — от повышения уровня трансаминаз в плазме крови до стеатогепатита и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Возможны гепато- и спленомегалия; описаны случаи выраженного фиброза, цирроза печени, портальной гипертензии и печеночной недостаточности;
• артериальная гипертензия;
• постепенное утолщение подкожной соединительной ткани, в том числе в области ушных раковин;
• алопеция;
• когнитивные нарушения — у большинства пациентов с синдромом Альстрема сохранен интеллект или отмечается легкая степень умственной отсталости. У около 50% пациентов с синдромом Альстрема диагностируют ранние сосудистые изменения головного мозга, а также признаки атрофии серого и белого вещества либо диффузного супратенториального поражения белого вещества;
• заболевания дыхательной системы — хронические заболевания легких, синусит и рецидивирующие пневмонии. Нередко инфекционные осложнения пневмоний имеют тяжелое течение и могут приводить к летальному исходу (Hanaki K. et al., 2024).

Диагностика синдрома Альстрема

Диагностические критерии синдрома Альстрема:

• основные критерии — наличие патогенного варианта гена, ассоциированного с синдромом Альстрема, или отягощенный семейный анамнез, а также нарушения зрения, включая нистагм, слепоту и колбочково-палочковую дистрофию;
• второстепенные критерии — ожирение, сахарный диабет, кардиомиопатия, нейросенсорная потеря слуха, дисфункция печени, почечная недостаточность, низкий рост, гипогонадизм и другие системные проявления. Пациенты с синдромом Альстрема, как правило, имеют легкую или умеренную прогрессирующую двустороннюю нейросенсорную тугоухость, которую часто диагностируют до начала школьного обучения. Потеря слуха обычно развивается после формирования речевых навыков. Однако у около 10% пациентов может развиваться выраженная тугоухость сочетано с полной потерей зрения (Hanaki K. et al., 2024).

Для установления диагноза необходимо наличие 2 основных критериев либо одного основного и 2–4 второстепенных критериев. Количество необходимых второстепенных признаков варьирует в зависимости от возраста пациента (период новорожденности — 2 лет, 3–14 лет, 15 лет и старше) (табл. 1) (Paisey R.B. et al., 2019).

Дифференциальная диагностика синдрома Альстрема

Диагностика синдрома Альстрема, как правило, не представляет значительных трудностей, учитывая характерный клинический фенотип (Hanaki K. et al., 2024).

Однако дифференциальную диагностику синдрома Альстрема необходимо проводить с синдромом Барде — Бидля, ахроматопсией, врожденным амаврозом Лебера, тяжелой ранней дистрофией сетчатки, дилатационной кардиомиопатией, митохондриальными заболеваниями (табл. 2) (Paisey R.B. et al., 2019).

Лечение синдрома Альстрема

В связи с отсутствием на сегодня полного понимания патогенетических механизмов синдрома Альстрема этиотропная терапия не разработана. Лечение преимущественно симптоматическое.

Палочко-колбочковая дистрофия

На ранних стадиях, когда фотодисфория выражена значительно, уменьшить выраженность симптомов может использование линз с красно-оранжевым оттенком.

Раннее планирование обучения должно основываться на обучении использования шрифта Брайля, тренировке мобильности. Необходимо развивать навыки адаптации к повседневной жизни и компьютерные навыки (включая программное обеспечение для распознавания речи и транскрипции), а также использование материалов для чтения крупным шрифтом, пока зрение еще сохраняется.

Ожирение

Для контроля увеличения массы тела рекомендуется низкокалорийная диета с ограничением потребления простых углеводов и регулярные аэробные упражнения, такие как ходьба, пешие прогулки, езда на велосипеде и плавание, с учетом особенностей слепых. Может быть полезным привлечение помощника/партнера для поощрения физических упражнений и правильного питания.

Заболевания печени

У взрослых пациентов с синдромом Альстрема часто диагностируют НЖБП. Поэтому необходим тщательный мониторинг пациентов с использованием ультразвукового исследования (УЗИ) печени, расширенной оценки фиброза печени и ферментов печени. При необходимости следует провести эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) для оценки наличия варикозного расширения вен пищевода и желудка.

При портальной гипертензии эффективны блокаторы бета-адренорецепторов. Для предотвращения кровотечения из варикозно расширенных вен верхних отделов ЖКТ может потребоваться лигирование или склеротерапия варикозно расширенных вен пищевода. При неэффективности этих методов лечения рекомендовано трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование. Пациентов с запущенным заболеванием печени/портальной гипертензией необходимо как можно раньше обследовать на предмет трансплантации печени.

Заболевания легких

Уменьшить выраженность хронической гипоксии и улучшить самочувствие пациентам с респираторными заболеваниями могут помочь регулярная физическая активность, дыхательные упражнения. Пациентам рекомендованы сезонные прививки от гриппа и пневмонии в соответствии с национальными рекомендациями.

Прогрессирующая сенсоневральная тугоухость

У людей с рецидивирующим средним отитом рекомендовано проводить миринготомию. Слух можно максимально улучшить с помощью двусторонних цифровых слуховых аппаратов. Некоторым пациентам показана кохлеарная имплантация (Paisey R.B. et al., 2019).

Кардиомиопатия

Лечение кардиомиопатии обычно основано на комбинированной терапии, включающей диуретики, антагонисты альдостерона (спиронолактон), сердечные гликозиды, блокаторы β-адренорецепторов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Следует уделять внимание бессимптомной ишемической болезни сердца, учитывая неблагоприятный метаболический профиль пациентов с синдромом Альстрема. Вторичная профилактическая терапия необходима при наличии значительных атеросклеротических бляшек.

Заболевание почек

Учитывая прогрессирующий характер почечной дисфункции при синдроме Альстрема, обязательным является регулярный мониторинг функции почек. Для нефропротекции, назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. В случаях терминальной стадии хронической почечной недостаточности может рассматриваться трансплантация почки.

Инсулинорезистентность и сахарный диабет

Терапия сахарного диабета при синдроме Альстрема — диета с ограничением употребления углеводов, подкожное введение инсулина (часто в высоких дозах), а также применение бигуанидов, тиазолидиндионов и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида. Тиазолидиндионы обладают эффективностью в коррекции выраженной инсулинорезистентности, характерной для синдрома Альстрема (Hanaki K. et al., 2024).

Прогноз синдрома Альстрема

Прогноз при синдроме Альстрема зависит от тяжести и прогрессирования мультисистемных поражений, а также от своевременности медицинского вмешательства:

• прогрессирующая палочко-колбочковая дистрофия приводит к слепоте в подростковом или взрослом возрасте;
• сенсоневральная тугоухость часто развивается в детстве и может усиливаться с возрастом;
• кардиомиопатия, особенно рестриктивная, является основной причиной раннего летального исхода. Прогноз улучшается при своевременном медикаментозном лечении и трансплантации сердца при тяжелой декомпенсации;
• почечная дисфункция прогрессирует с возрастом. При развитии терминальной стадии хронической болезни почек необходимы диализ или трансплантация почки;
• ожирение, инсулинорезистентность и инсулинонезависимый сахарный диабет — повышают риск сердечно-сосудистых и печеночных осложнений.

Средняя продолжительность жизни при синдроме Альстрема варьирует в зависимости от тяжести кардиомиопатии и почечной недостаточности. При симптоматическом лечении пациенты могут достигать взрослого возраста.