Формы минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек

Синдром минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек (ХБП) (chronic kidney disease-mineral and bone disorders — CKD-MBD) представляет собой комплекс системных нарушений, возникающих на фоне снижения функции почек и диагностируется при наличии как минимум одного из следующих компонентов:

изменений в регуляции обмена кальция, фосфора, витамина D и секреции паратиреоидного гормона (ПТГ);
поражения костной ткани — почечной остеодистрофии;
кальцификации сосудистой стенки или других мягких тканей.

В основе синдрома лежат нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза: повышение уровня фосфатов в плазме крови, снижение или повышение концентрации кальция, недостаточная выработка активных форм витамина D и компенсаторные изменения секреции ПТГ с развитием вторичного, а в дальнейшем третичного гиперпаратиреоза. Эти изменения приводят к ремоделированию костной ткани и одновременно вызывают отложение кальция в сосудах и мягких тканях.

Почечная остеодистрофия является основным костным проявлением CKD-MBD и представляет собой прогрессирующее нарушение структуры и прочности костей. Она может развиваться как вследствие избыточно ускоренного костного обмена (чаще при гиперпаратиреозе), так и при его выраженном снижении — так называемой адинамической костной болезни. В редких случаях причиной костных изменений может быть отложение β₂-микроглобулина. Алюминий-индуцированная остеопатия в настоящее время практически не диагностируется. Клинически заболевание проявляется болью в костях и суставах, повышенной хрупкостью скелета и риском патологических переломов.

Остеопороз и сосудистая кальцификация при ХБП

На ранних стадиях ХБП (G1–G3) подходы к диагностике, профилактике и лечению остеопороза соответствуют рекомендациям, применяемым в общей популяции. По мере прогрессирования заболевания (стадии G4–G5D) снижение прочности костной ткани обычно обусловлено сочетанным влиянием двух процессов — собственно остеопороза и нарушений костного метаболизма, связанных с почечной остеодистрофией.

Для оценки вероятности переломов на всех стадиях ХБП может использоваться калькулятор FRAX (Fracture Risk Assessment Tool). Это клинический инструмент для оценки 10-летнего риска остеопоротических переломов. Дополнительными лабораторными маркерами повышенного риска являются высокий уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови, а также выраженные отклонения концентрации ПТГ — как значительное повышение, так и чрезмерно низкие значения, отражающие нарушения костного ремоделирования.

Кальцификация сосудов и клапанов сердца

При ХБП часто развивается патологическое отложение кальция и фосфатов как внутри атеросклеротических бляшек, так и вне их. Диффузная минерализация медиальной оболочки артерий крупного и среднего калибра приводит к повышению их ригидности. Это, в свою очередь, обусловливает повышение постнагрузки на сердце, развитие гипертрофии левого желудочка и значительное возрастание сердечно-сосудистого риска.

Минеральные отложения могут также накапливаться в клапанном аппарате сердца. Кальцификация створок нарушает их подвижность и приводит к формированию клапанной дисфункции, которая может проявляться как недостаточностью (регургитацией), так и стенозом.

Кальцифилаксия и опухолевый кальциноз

Кальцифилаксия представляет собой тяжелое осложнение, связанное с отложением кальциевых солей в стенках мелких сосудов кожи и подкожной жировой клетчатки. Минерализация сосудов приводит к их облитерации, развитию ишемии и последующему некрозу окружающих тканей. Это состояние может развиваться независимо от степени нарушений кальций-фосфорного обмена и активности костного ремоделирования, однако несколько чаще отмечается при адинамической болезни костей. Риск существенно повышается у пациентов с гиперфосфатемией, а также у больных, получающих терапию варфарином.

Клинически кальцифилаксия проявляется появлением плотных, резко болезненных узлов или инфильтратов синевато-багрового цвета в коже и подкожной клетчатке. Со временем эти образования подвергаются некрозу с формированием язвенных дефектов, которые могут быть обширными, трудно заживающими и склонными к инфицированию.

Опухолевый кальциноз — это особый вариант патологической минерализации мягких тканей, при котором происходит накопление кальция фосфата в виде крупных узловатых образований. Такие кальциевые конгломераты чаще локализуются в околосуставных областях и могут достигать значительных размеров. В ряде случаев их формирование сопровождается локальной воспалительной реакцией и функциональными нарушениями в пораженной зоне.

Лечение минеральных и костных нарушений при ХБП

Контроль нарушений минерального обмена при ХБП должен начинаться уже со стадии G3a и включать регулярный лабораторный мониторинг показателей кальций-фосфорного баланса и функции паращитовидных желез. Частота наблюдения зависит от стадии заболевания:

при стадии G3 уровень кальция и фосфатов (Pi) в плазме крови рекомендуется определять каждые 6–12 мес с однократной оценкой концентрации ПТГ;
при стадии G4 контроль кальция и фосфатов проводят чаще — каждые 3–6 мес, а уровень ПТГ — каждые 6–12 мес;
при стадии G5 и у пациентов, находящихся на диализе, частота обследований определяется характером и выраженностью нарушений, их динамикой и проводимой медикаментозной терапией.

После установления диагноза ХБП необходимо оценить поступление в организм витамина D. При выявлении дефицита его коррекция проводится пероральным назначением холекальциферола в дозе 5000–7000 МЕ/сут на протяжении около 12 нед либо эргокальциферола в эквивалентной дозе. Для поддерживающей терапии обычно достаточно холекальциферола в дозе около 2000 МЕ/сут. Цель лечения — достижение и поддержание концентрации 25(OH)D выше 75 нмоль/л (30 нг/мл).

Контроль уровня 25(OH)D рекомендуется проводить 1 раз в год, а также через 3 мес после изменения дозы препарата. При развитии гиперкальциемии или повышении концентрации 25(OH)D более 150–200 нмоль/л (60–80 нг/мл) прием витамина D следует прекратить. Перед началом терапии активными метаболитами витамина D желательно предварительно устранить дефицит 25(OH)D либо продолжать его восполнение параллельно с лечением активными формами.

Цели и принципы терапии

Основной задачей лечения нарушений минерального обмена при ХБП является поддержание показателей кальций-фосфорного гомеостаза в безопасных пределах и предупреждение прогрессирования вторичного гиперпаратиреоза.

Концентрация фосфатов в плазме крови у пациентов со стадиями G3a–G5, не получающих диализа, должна находиться в пределах референсных значений. У больных на диализной терапии уровень фосфора рекомендуется поддерживать максимально близким к нормальному диапазону. Содержание кальция в плазме крови у всех пациентов с ХБП также следует поддерживать в пределах нормы. Допустима умеренная бессимптомная гипокальциемия в ситуациях, когда активная коррекция уровня кальция может привести к развитию гиперкальциемии.

Начало лечения обычно показано при повышении уровня ПТГ (чаще начиная со стадии G3a) или при нарастании гиперфосфатемии (обычно на стадиях G4–G5). Терапия включает ограничение поступления фосфатов с пищей, а при сохранении гиперфосфатемии — назначение препаратов, связывающих фосфаты в желудочно-кишечном тракте.

Оптимальные целевые значения ПТГ у пациентов со стадиями G3a–G5, не находящихся на диализе, окончательно не определены. При превышении верхней границы нормы необходимо оценить уровни кальция, фосфора и витамина D и скорректировать выявленные отклонения. У больных, получающих диализ, рекомендуется поддерживать концентрацию ПТГ в диапазоне, превышающем верхнюю границу нормы этого метода в 2–9 раз (как правило, около 140–600 пг/мл). Основанием для начала или изменения терапии являются устойчивые однонаправленные изменения уровня ПТГ, даже если его значения остаются в пределах указанного целевого диапазона.

Снижение уровня ПТГ должно проводиться с осторожностью, поскольку чрезмерное его угнетение может привести к развитию адинамической болезни костей. В связи с этим концентрацию ПТГ не следует снижать ниже рекомендованного целевого диапазона.

Для коррекции вторичного гиперпаратиреоза применяются препараты, снижающие секрецию ПТГ. К ним относятся активные формы витамина D (альфакальцидол, кальцитриол), селективные аналоги витамина D (парикальцитол), кальцимиметики (например цинакальцет в дозе 30–180 мг/сут), а также их комбинации. Выбор начальной терапии определяется исходными показателями кальция и фосфора в плазме крови. При наличии гиперкальциемии или трудно контролируемой гиперфосфатемии предпочтение отдается кальцимиметикам как препаратам первой линии.

Если на фоне лечения активными формами витамина D развивается гиперкальциемия или увеличивается выраженность гиперфосфатемии, необходимо снизить дозу препарата или временно прекратить его применение. В случае терапии кальцимиметиками снижение дозы или отмена показаны при появлении гипокальциемии. Такой индивидуальный подход позволяет эффективно контролировать уровень ПТГ и одновременно снижать риск осложнений со стороны костной ткани и минерального обмена.

При применении антиостеопоротической терапии у пациентов с выраженной ХБП требуется особая осторожность. Эффективность и безопасность бисфосфонатов при стадиях G4–G5D изучены недостаточно, а тяжелая форма ХБП рассматривается как противопоказание к их применению.

Альтернативой может быть деносумаб, который допустимо применять у больных с ХБП при условии тщательного лабораторного наблюдения. В процессе лечения необходим регулярный контроль уровня кальция в плазме крови, поскольку существует риск развития выраженной гипокальциемии. Для профилактики этого осложнения терапию следует сочетать с достаточным поступлением витамина D и кальция. У пациентов с адинамической болезнью костей сочетанно с остеопорозом потенциальную пользу могут принести препараты — аналоги ПТГ, способствующие стимуляции костного ремоделирования.

У некоторых больных со стадиями G3a–G5 развивается тяжелый вторичный или третичный гиперпаратиреоз, резистентный к медикаментозной терапии. Такое состояние характеризуется устойчиво высокими значениями ПТГ, гиперкальциемией, гиперфосфатемией и клиническими проявлениями, включая рефрактерную анемию, сильный кожный зуд и прогрессирующую кальцификацию мягких тканей. В подобных ситуациях следует рассмотреть возможность хирургического лечения — паратиреоидэктомии.