Спінальна м’язова атрофія

Содержание

Спінальна м’язова атрофія (СМА) — це повільно прогресуюче захворювання нервової системи внаслідок мутацій у гені SMN1. Цей ген кодує білок виживання мотонейронів (survival of motor neuron protein — SMN). Зниження експресії SMN призводить до втрати α-мотонейронів, м’язової слабкості (міастенії) тяжкого ступеня і часто раннього летального результату (Mercuri E. et al., 2022).

При СМА характерна сукупність спадкових клінічних синдромів, які викликають дегенерацію клітин передніх рогів спинного мозку з супутнім руйнуванням альфа-моторних клітин, що клінічно проявляється характерною проксимальною міастенією та атрофією.

Існує 4 основних типи СМА, що визначаються віком початку розвитку патології та ступенем тяжкості: тип 0 проявляється внутрішньоутробно і призводить до летального результату протягом перших місяців життя; тип I — в перші 6 міс життя і летальний кінець настає у віці молодше 2 років; тип II — у віці 6–18 міс, летальний кінець настає у віці молодше 30 років; тип III — у віці старше 18 міс і не впливає на тривалість життя; а тип IV — у дорослому віці, характеризується міастенією легкого ступеня (Burr P. et al., 2023).

Частота захворюваності СМА — 1:6000–11 000, із частотою носійства мутацій гена SMN1 2–3% у загальній популяції. Захворюваність варіює залежно від етнічної приналежності. Згідно з результатами дослідження, захворюваність становить 8:100 000 для осіб європеоїдної раси порівняно з 0,89:100 000 для осіб негроїдної раси та 0,96:100 000 для осіб змішаної етнічної приналежності (Zaldívar T. et al., 2005).

Причини СМА

У 95% усіх випадків причиною СМА є гомозиготна делеція SMN1, «основного гена» на хромосомі 5q13. Ген SMN1 відповідає за створення «інструкції» для вироблення білка SMN. Він впливає на виживання та функціонування мотонейронів. Унаслідок мутації чи делеції цього гена відбувається дефіцит білка SMN. Без білка SMN мотонейрони гинуть, що призводить до міастенії та атрофії.

Люди також мають «резервний ген», так званий SMN2, який виробляє білок SMN (у невеликій кількості — близько 10%). Коли ген SMN1 є нефункціональним (унаслідок мутації або делеції), ген SMN2 стає єдиним джерелом білка SMN.

Кількість копій SMN2 відрізняється в різних людей і визначає ступінь тяжкості СМА. При СМА I типу характерні 1–2 копії SMN2, при СМА II–III типів — 2–3 копії SMN2, при СМА III типу — 3–4 копії SMN2.

Також існують рідкісні форми СМА, які викликані змінами в інших генах, — IGHMBP2 на хромосомі 11, MORC2 на хромосомі 22, UBA1 на X-хромосомі, DYNC1H1 на хромосомі 14, BICD2 на хромосомі 9, TRPV4 на хромосомі 2.

СМА успадковується за аутосомно-рецесивним типом. У носіїв (особи з однією дефектною копією SMN1) зазвичай симптоми відсутні, але вони можуть передати мутацію гена SMN1 своїм дітям (Burr P. et al., 2023).

Типи СМА

Існує 4 основних типи СМА:

• 0 (тип Ia, вроджена чи пренатальна СМА);
• I (хвороба Вердніга — Гоффмана, тяжка форма СМА);
• II (також відомий як хвороба Дубовиця, проміжна форма СМА);
• III (також відомий як хвороба Кугельберга — Веландера, легка форма СМА);
• IV (доросла форма СМА).

Симптоми СМА

Тип 0 СМА

Проявляється в неонатальний період гіпотонією, ранньою дихальною недостатністю, загальною слабкістю тяжкого ступеня та, як правило, зниженою активністю рухів плода із супутнім артрогрипозом. Летальний результат зазвичай настає при народженні чи протягом 1-го міс життя; це рідкісний фенотип.

Тип I СМА

Виявляється в перші 6 міс життя з обмеженою здатністю контролювати положення голови, гіпотонією та арефлексією. Тип I визначається як «не сидячий» з позою «жаби» в положенні лежачи. Слабкість міжреберних м’язів і збережена діафрагмальна функція призводять до парадоксального типу дихання і грудної клітки у вигляді дзвону. Утруднене ковтання — типова особливість з фасцикуляціями язика та супутніми ускладненнями, такими як аспірація. У результаті захворювання часто розвивається слабкість лицевого нерва. Когнітивні здібності залишаються збереженими, і пацієнтів із СМА часто описують, як бадьорих та кмітливих. Без респіраторної підтримки більшість хворих помирають від хвороби у віці молодше 2 років.

Тип II СМА

Виявляється у віці 6–18 міс. Дитина може сидіти, але характерні гіпотонія, арефлексія, прогресуюча проксимальна міастенія, яка непропорційно уражує ноги над руками. Прогресуючий сколіоз та слабкість міжреберних м’язів призводять до рестриктивного захворювання легень. Інші помітні характеристики — поліміоклонус рук, анкілоз нижньої щелепи та контрактури суглобів. Близько 70% усіх пацієнтів доживають до 25 років, деякі — до 30 років. Основна причина летального результату — респіраторна недостатність.

Тип III СМА

Проявляється у дитини віком старше 18 міс, аналогічно типу II, з прогресуючою проксимальною загальною слабкістю, непропорційним ураженням ніг і рук, проте пацієнти можуть ходити. У міру прогресування патології хворому може бути необхідний інвалідний візок. Тривалість життя пацієнта не зменшується. Тип III іноді розподіляється на тип IIIA: проявляється у віці 18 міс — 3 років і тип IIIB: розвивається у віці старше 3 років (Arnold W.D. et al., 2016).

Тип IV СМА

Проявляється у віці старше 21 року і є легким фенотипом СМА. Для пацієнтів характерна легка слабкість ніг та прогресуюча проксимальна слабкість.

У всіх типах СМА когнітивні функції не порушені і хворі мають середній або вищий за середній рівень інтелекту.

У хворих з рестриктивним захворюванням легень характерні незначно виражений кашель, підвищений ризик респіраторних порушень у вигляді закупорки дихальних шляхів слизом, аспірації, рецидивних інфекцій та подальшої гіпоксемії.

Унаслідок супутньої міастенії хворі схильні швидко втомлюватися і відчувають труднощі з ковтанням. Для хворих на СМА характерні шлунково-кишкові симптоми — закреп, затримка випорожнення шлунка та гастроезофагеальний рефлюкс.

Діагностика СМА

Якщо лікар клінічно підозрює СМА після вивчення історії хвороби та обстеження, для підтвердження діагнозу зазвичай достатньо провести генетичне тестування. Виявити гомозиготну делецію екзона 7 у гені SMN1 можна за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) або мультиплексної ампліфікації лігаційного зонда. Цей тест має 95% чутливості та близько 100% специфічності.

Якщо при початковому генетичному тестуванні не виявлено гомозиготної делеції екзона 7 гена SMN1, рекомендовані інші діагностичні тести, такі як:

• визначення креатинінкінази у плазмі крові — показник може бути підвищений, оскільки ушкодження м’язових клітин супроводжується виходом ферменту креатинкінази у кров;
• дослідження нервової провідності — можливі знижені рухові потенціали дії рухових нервів;
• голчаста електроміографія (ЕМГ). При СМА I типу — зміни денервації без реіннервації. СМА II та III типів — нейрогенні патерни (потенціали дії зі збільшеними тривалістю, амплітудою та зниженим набором);
• біопсія м’язів — в основному застаріла як діагностичний інструмент через досягнення генетичного тестування (Han J.J. et al., 2008).

Лікування СМА

Донедавна терапія СМА в основному була підтримувальна з раннім залученням фахівців з паліативної допомоги дітям, особливо для типів 0, I та II. На сьогодні розроблені нові методи терапії з низьким летальним кінцем при СМА І та ІІ типів.

Лікування респіраторних проявів при СМА

Для СМА 0, І та ІІ типів характерний розвиток рестриктивного захворювання легень, що викликає дихальну недостатність і в кінцевому підсумку є причиною летального результату.

Як спосіб підвищення якості життя рекомендовані:

• неінвазивна вентиляція, зазвичай у формі BiPAP (дворівневий позитивний тиск у дихальних шляхах);
• фізіотерапія грудної клітки — комплекс вправ, що покращують роботу легень та полегшують дихання;
• коли неінвазивної вентиляції недостатньо — необхідно провести трахеостомію та постійну інвазивну вентиляцію.

Лікування шлунково-кишкових проявів при СМА

Для хворих на СМА І типу для покращення харчування та зниження частоти аспірації рекомендовані ранній розгляд лапароскопічної гастростомії та фундоплікації за Ніссеном.

Пацієнтам із СМА II типу рекомендовано консультацію дієтолога, оскільки для хворих цього типу характерна тяжка форма ожиріння.

Лікування опорно-рухової системи при СМА

У хворих на СМА діагностують такі ортопедичні ускладнення, як сколіоз, підвивих стегна і схильність до переломів. Щоб оптимізувати та зберегти функції опорно-рухової системи, рекомендовано виконувати вправи з фізіотерапевтом. Також показані вправи на розтяжку та пасивного руху суглобів (щоб уникнути контрактури суглобів).

Терапевтичне лікування СМА

Для пацієнтів із СМА рекомендовано приймати:

• вальпроєву кислоту — це протиепілептичний препарат, який також діє як інгібітор гістондеацетилази. Згідно з результатами дослідження, вальпроєва кислота збільшує кількість повнорозмірного білка SMN у фібробластах у хворих на СМА. Також вона сприяє транскрипції SMN2 та коригує сплайсинг екзона 7 гена SMN2. У дорослих із СМА III та IV типів, які приймали вальпроєву кислоту протягом 8 міс, фіксували збільшення м’язової сили;
• сальбутамол — це β-адренергічний агоніст, бронходилататор, який часто призначають при бронхіальній астмі. Згідно з результатами дослідження, бета-адренергічні агоністи збільшують м’язову силу у здорових добровольців та у хворих з нервово-м’язовою слабкістю. Застосування сальбутамолу сприяє підвищенню функції легень у пацієнтів із СМА ІІ та ІІІ типів після 6 міс лікування. Крім того, у хворих на СМА II типу діагностовано підвищення моторних функцій після 1 року прийому сальбутамолу; в осіб із СМА III типу — підвищення рухової функції. Механізм дії сальбутамолу пов’язаний з підвищенням транскрипції SMN2 та коригуванням сплайсингу екзона 7 гена SMN2 (Nishio H. et al., 2023).

Нові методи лікування СМА

До нових методів терапії СМА належать:

• нусинерсен (nusinersen) — інтратекально доставляється антисмисловий олігонуклеотид (antisense oligonucleotide — ASO), який сприяє виробленню функціонального SMN2 шляхом інгібування ISS-N1 (сплайсера екзона 7 SMN2) і тим самим збільшує кількість білка, що виробляється. Нусинерсен отримав схвалення Управління контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів (Food and Drug Administration — FDA) для застосування в США, Європі, Японії, Австралії;
• онасемноген абепарвовек (оnasemnogene abeparvovec) — ця генна терапія з одноразовим внутрішньовенним введенням препарату, яка використовує властивості аденоасоційованого вірусу серотипу 9 і доставляє ген SMN1 в клітини, тим самим дозволяючи організму виробляти функціонувальний білок. Згідно з результатами дослідження, відзначено значне підвищення рухових функцій: 11 із 15 хворих змогли сидіти без додаткової допомоги в когорті досліджуваних хворих на СМА. Онасемноген абепарвовек наразі ліцензований для застосування в США;
• рісдиплам (risdiplam) — цей препарат є пероральним лікарським засобом, який діє за допомогою модифікації сплайсингу SMN2 і таким чином підвищує рівень функціонального білка SMN (Nishio H. et al., 2023).

Прогноз СМА

Прогноз залежить від типу СМА, при цьому тип 0 є найменш прогностично сприятливим. Діти помирають упродовж перших місяців життя. Тип IV має легкий перебіг захворювання, що не впливає на тривалість життя.

З появою агентів, які змінюють перебіг хвороби, таких як онасемноген абепарвовек, прогноз для пацієнтів з СМА I типу почав змінюватися. Уже зареєстровані випадки, коли такі хворі жили довше, ніж представлено в цих історичних когортах. Це відкриває можливості для значного поліпшення прогнозу. Цей феномен став джерелом активних досліджень (Burr P. et al., 2023).