Спадковий гемохроматоз

Содержание

Спадковий гемохроматоз є генетичним розладом, що характеризується надмірним засвоєнням заліза в тонкій кишці, що веде до його зайвого накопичення в організмі, зокрема, в таких органах, як печінка, підшлункова залоза, серце і суглоби. Цей стан в основному викликаний мутацією в гені HFE, відомою як HFE-НН, яка передається за аутосомно-рецесивним типом спадкування. Більшість випадків захворювання пов’язані з мутацією С282Y у гені HFE, яка кодує білок, що відіграє ключову роль у регулюванні обміну заліза в організмі. Цей білок, взаємодіючи з іншими елементами, стимулює вироблення печінкою гепсидину, білка, який контролює засвоєння заліза, запобігаючи його надмірному накопиченню. Однак клінічний прояв цієї мутації відносно низький, становить близько 28% у чоловіків та 1% у жінок, що пояснюється захисним впливом крововтрати під час менструації та вагітності. В інших випадках захворювання може бути викликане різними мутаціями гена HFE (наприклад H63D, S65C) або навіть мутаціями в генах, що кодують сам гепсидин.

Клінічна картина

Гемохроматоз, спричинений мутацією HFE-HH, часто починається без помітних симптомів. При переході до клінічно вираженої форми захворювання найчастіше діагностується у чоловіків, причому перші ознаки зазвичай з’являються у віці старше 20 років у чоловіків та старше 40 років у жінок. Серед ранніх симптомів виділяються стомлюваність, біль у суглобах, переважно в ділянці п’ястково-фалангових з’єднань другого та третього пальців, а також можливі зниження сексуального потягу та інші ознаки, пов’язані з недостатньою активністю гонадотропінів через надлишок заліза у гіпофізі. У пізнішій стадії розвиваються симптоми, зумовлені хронічним гепатитом або цирозом печінки, кардіоміопатією, погіршенням функції підшлункової залози, що часто призводить до цукрового діабету, а також гіперпігментації шкіри через накопичення заліза та меланіну. Без лікування захворювання прогресує, і у ¹/₃ пацієнтів із цирозом печінки може розвинутися гепатоцелюлярна карцинома.

Складніше та швидше прогресує ювенільна форма гемохроматозу, зумовлена мутаціями генів гепсидину або гемоювеліну. У осіб з цією формою перші симптоми, включаючи гіпогонадизм і серцеву недостатність, можуть проявлятися вже у віці 15–20 років.

Діагностика

Допоміжні дослідження

У рамках діагностики гемохроматозу особлива увага приділяється лабораторним дослідженням, які включають наступні аспекти:

1. Біохімічний аналіз крові відіграє ключову роль, виявляючи суттєве перевищення рівня насиченості трансферину залізом (понад 45%, причому цей показник залишається високим навіть після процедур кровопускання, спрямованих на зниження рівня заліза), а також збільшення вмісту заліза та феритину у плазмі крові, що відмічається у більшості пацієнтів. Крім того, фіксується підвищення активності аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ) у плазмі крові, зазвичай не перевищує 100 МО/л, при цьому рівень АлАТ зазвичай вищий, ніж АсАТ.
2. Генетичне тестування шляхом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) допомагає підтвердити діагноз, визначаючи наявність специфічних мутацій, відповідальних за розвиток захворювання. Індикації до проведення генетичного аналізу включають:

• • підвищені показники феритину в плазмі крові (понад 200 мкг/л у жінок та 300 мкг/л у чоловіків) та/або насиченість трансферину залізом понад 45% у осіб із симптомами ураження печінки або без будь-яких симптомів;
  • наявність у сімейному анамнезі випадків гемохроматозу серед родичів першого ступеня спорідненості.

Ці дослідження є фундаментальними для своєчасної діагностики та ефективного лікування гемохроматозу, дозволяючи точно визначити наявність захворювання та підібрати відповідну терапію.

Для діагностики та оцінки ступеня прогресування гемохроматозу використовуються різні методи візуалізації та дослідження:

1. Візуалізаційні методи: комп’ютерна томографія (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ) є важливими інструментами для виявлення цирозу печінки та його ускладнень. На пізніх етапах захворювання вони також можуть показати збільшений вміст заліза в печінці, що є ключовою ознакою гемохроматозу.
2. Еластографія: цей метод рекомендується для всіх пацієнтів з метою оцінки ступеня фіброзу печінки. Перехідна еластографія дозволяє неінвазивно визначити рівень ущільнення тканини печінки, що важливо для діагностики та визначення стадії фіброзу.
3. Гістологічне дослідження: біопсія печінки не є обов’язковою для встановлення діагнозу гемохроматозу, але може бути рекомендована для більш точного визначення стадії захворювання, особливо при підозрі на цироз або при високих рівнях феритину (понад 1000 мкг/л). Дослідження зразка печінкової тканини під мікроскопом дозволяє виявити надлишок заліза в гепатоцитах, наявність фіброзу та ознаки циротичних змін.
4. Генетичне тестування: підтвердження наявності мутації у гені HFE є діагностичним критерієм гемохроматозу. Цей аналіз рекомендується пацієнтам з підвищеним рівнем феритину в плазмі крові (більше 200 мкг/л у жінок у період менструації та більше 300 мкг/л у чоловіків та жінок у постменопаузальний період) та/або з насиченістю трансферину залізом понад 45%, а також родичам першого ступеня спорідненості пацієнтів із діагностованим гемохроматозом, незалежно від наявності симптомів.

Ці діагностичні підходи дозволяють комплексно оцінити стан пацієнта, визначити стадію захворювання та обрати найбільш ефективний план лікування.

Діагностичні критерії

Діагностика спадкового гемохроматозу HFE-HH ґрунтується на виявленні ключових ознак та генетичному аналізі. Для підтвердження діагнозу необхідне виявлення таких факторів:

• ознаки надмірного накопичення заліза в організмі, що підтверджуються показниками насичення трансферину залізом на рівні 45% або вище, а також підвищеним рівнем феритину у плазмі крові;
• наявність генетичних маркерів, зокрема, гомозиготної мутації С282Y у гені HFE, що є найбільш переконливим доказом класичного гемохроматозу. Можливе також виявлення гетерозиготного стану C282Y/H63D. Однак при інших варіантах поліморфізму гена HFE, включаючи гомозиготу H63D, потрібна ретельніша інтерпретація, оскільки в більшості випадків вони не чинять значного клінічного впливу. У таких ситуаціях рекомендується виключити інші потенційні причини підвищеного рівня заліза або гіперферитинемії.

Застосування біопсії печінки як метод для встановлення діагнозу гемохроматозу не є обов’язковим. Цей підхід використовується для уточнення стадії захворювання, зокрема для діагностики цирозу печінки при значно підвищених рівнях феритину.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика спадкового гемохроматозу (HFE-HH) важлива для виключення вторинних причин надлишку заліза в організмі. Це включає розрізнення HFE-HH від інших захворювань, здатних викликати подібний стан:

• захворювання, що призводять до вторинного перевантаження залізом, такі як хронічні захворювання печінки, у тому числі неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП)/неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), хронічний гепатит та цироз печінки, можуть мімікрувати під гемохроматоз за деякими симптомами та лабораторними показниками;
• пізні шкірні порфірії, які можуть бути схожі за клінічними симптомами, у тому числі порушеннями пігментації шкіри;
• інші генетичні синдроми, пов’язані з перевантаженням залізом, наприклад атрансферинемія та ацерулоплазмінемія, також мають бути виключені. Ці стани мають унікальні патогенетичні механізми, але виявляються аналогічним чином надмірним накопиченням заліза;
• при різних причинах гіперферитинемії, які не завжди пов’язані з перевантаженням залізом, потрібен ретельний аналіз. Підвищення рівня феритину може бути спричинене запальними процесами, інфекціями, малігнізацією та іншими станами.

Таким чином, для точної діагностики необхідно провести всебічну оцінку симптомів, а також лабораторних та генетичних досліджень, щоб відрізнити спадковий гемохроматоз від інших можливих причин надмірного накопичення заліза та гіперферитинемії.

Лікування

Терапію гемохроматозу рекомендується розпочати при досягненні рівня феритину понад 300 мкг/л для чоловіків та понад 200 мкг/л для жінок, що супроводжується насиченням трансферину залізом не менше 45%.

1. Кровопускання є методом першої лінії для усунення надлишку заліза в організмі. Проведення процедури кровопускання на регулярній основі, кожні 1–2 тиж, з об’ємом виведення 500 мл крові (що відповідає виведенню близько 250 мг заліза) необхідно доти, доки не буде досягнутий рівень феритину 50–100 мкг/л. Цей процес може зайняти 1–2 роки і включати виведення близько 25 г заліза з організму. Важливо регулярно перед кожним кровопусканням контролювати морфологію крові, щоб переконатися, що рівень гемоглобіну (Hb) залишається вищим 11 г/дл, а концентрацію феритину перевіряти щомісяця до досягнення цільового рівня. У період підтримувальної терапії кровопускання здійснюються з інтервалом кожні 2–4 міс, щоб підтримати феритин у цільовому діапазоні. Перед процедурою пацієнт повинен забезпечити хорошу гідратацію організму, а після — уникати фізичних вправ протягом 24 год для запобігання небажаним ефектам.
2. У випадках, коли проведення кровопускання неможливе через певні протипоказання, такі як серйозна анемія або низький рівень білка в плазмі крові, як альтернатива розглядається застосування хелатуючих препаратів для видалення надлишку заліза. Один із таких препаратів, дефероксамін, вводиться інфузійно, внутрішньовенно або підшкірно, у дозі 20–60 мг/кг маси тіла на добу протягом 8–12 год, дозволяючи вивести 10–50 мг заліза за один курс лікування. Якщо ж терапія дефероксаміном неможлива або не забезпечує необхідного ефекту, варіантами можуть стати деферазирокс (приймається перорально в дозі 10–20 мг/кг маси тіла на добу) або деферипрон (також перорально у дозі 25 мг/кг маси тіла 3 рази на добу).
3. Пацієнтам, які проходять лікування кровопусканням, не рекомендується обмежувати споживання м’яса; проте їм слід уникати вживання алкоголю, особливо за наявності цирозу печінки, коли потрібна повна відмова від алкоголю. Також не рекомендується вживання добавок заліза та вітаміну С, оскільки вони можуть підвищити абсорбцію заліза в організмі.
4. Лікування ускладнень, що уражують інші органи, слід проводити на основі загальноприйнятих медичних принципів.
5. Крім того, всі пацієнти повинні бути вакциновані проти вірусного гепатиту А та В. Пацієнтам з діагностованим цирозом печінки рекомендується щорічна вакцинація проти грипу та пневмококової інфекції — кожні 5 років для запобігання можливим інфекційним ускладненням.

Моніторинг

Для ефективного контролю стану здоров’я пацієнтів, які проходять лікування від надлишку заліза в організмі, важливий регулярний моніторинг показників крові. Рекомендується проведення загального аналізу крові кожні 3 міс або безпосередньо перед процедурою кровопускання, при цьому цільовий рівень гемоглобіну (Hb) повинен бути вищим за 11 г/дл. Крім цього, кожні 3 міс слід вимірювати рівень феритину в плазмі крові, прагнучи підтримувати його в діапазоні 50–100 мкг/л.

Особливу увагу необхідно приділити пацієнтам із вираженим фіброзом або цирозом печінки, оскільки у них відмічається підвищений ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Для цих пацієнтів важливим є регулярний скринінг на наявність цього захворювання, що дозволить своєчасно виявити та розпочати лікування можливих новоутворень.

Прогноз

Прогноз для пацієнтів з гемохроматозом, пов’язаним з мутацією HFE-HH, значною мірою залежить від наявності та стадії цирозу печінки. Гепатоцелюлярна карцинома, яка зазвичай розвивається на тлі цирозної печінки, стає причиною смерті для 45% пацієнтів з діагностованим цим захворюванням. Кардіоміопатія є другою за частотою причиною летальних наслідків серед таких пацієнтів. Однак своєчасне та ефективне лікування, розпочате до розвитку цирозу печінки та інших незворотних ускладнень, може суттєво покращити прогноз та забезпечити тривалість життя, порівнянну із середньостатистичним показником у загальній популяції.