Синдром Ушера — це рідкісне генетичне захворювання, яке характеризується прогресуючою втратою зору та слуху. Поширеність синдрому Ушера становить 3:100 000 населення та 5–10% людей з інвалідністю. У США синдром Ушера діагностують у 1:23 000 осіб. Синдром Ушера становить 3–6% випадків ранньої дитячої глухоти.

Виділяють 3 основних типи синдрому Ушера: I, II та III. Згідно з результатами дослідження, синдром Ушера І типу частіше діагностують у людей ашкеназького, єврейського чи французького походження. Синдром Ушера ІІІ типу становить близько 2% усіх випадків, і його частіше діагностують серед фінського населення (Sarmiento A. et al., 2024).

Причини синдрому Ушера

Виділяють 3 основні типи синдрому Ушера (табл. 1), які включають прогресуючу втрату зору, що пов’язано з розвитком пігментного ретиніту (ПР), і класифікуються за відповідними генами, а також початком та тяжкістю прояву симптомів.

Синдром Ушера розвивається внаслідок мутацій у 13 генах та 16 локусах. Гени, що відповідають за розвиток синдрому, кодують білки, які відіграють ключову роль у забезпеченні нормальних функцій слуху, рівноваги та зору. Тип успадкування синдрому Ушера — аутосомно-рецесивний (Sarmiento A. et al., 2024).

Синдром Ушера I типу — характеризується глибокою двобічною вродженою глухотою, ПР, двобічною дегенерацією сітківки та відсутністю вестибулярної функції (вестибулярна арефлексія). Синдром Ушера I типу діагностують у немовлят, що впливає на розвиток мови, рівноваги та рухові навички.

Синдром Ушера II типу — найпоширеніший. Для пацієнтів із цим типом характерні помірна або тяжка вроджена двобічна втрата слуху, ПР та нормальна вестибулярна функція. Синдром Ушера ІІ типу часто діагностують у віці 9 років.

Синдром Ушера III типу — рідкісний тип (1–6% від загального числа випадків), що включає прогресуючу втрату слуху, ПР та різні ступені вестибулярної дисфункції. Початок синдрому Ушера ІІІ типу зазвичай фіксується у віці 20–40 років.

Патофізіологія синдрому Ушера

Втрата слуху пов’язана з вадами волоскових клітин у внутрішньому вусі. Мутації в генах USH призводять до вад відповідних білків, які є компонентами правильного формування пучків та виростів стереоцилій (волоскових клітин у каналі равлика внутрішнього вуха). Ці вади викликають глухоту та вестибулярну дисфункцію. Крім того, USH мутації порушують передачу нейронних сигналів від волоскових клітин внутрішнього вуха.

Втрата зору є результатом ПР, що включає дегенерацію клітин сітківки.

Відомо, що на стику внутрішнього та зовнішнього сегментів фоторецепторів знаходяться сполучна ніжка (війка або cilium) та ділянка перициліарного гребеня, які утворюють комплекс перициліарної мембрани (КПМ). Цей комплекс відіграє роль дифузійного бар’єру.

Згідно з результатами дослідження, вади в білковому комплексі USH1 (міозин VIIa, гармонін, кадгерин-23, протокадгерин-15 і санс) призводять до порушення організації КПМ. Більше того, мутації USH2 перешкоджають білковому комплексу USH2 (ушерин, ADGVR1 і вихрин) в КПМ, які зазвичай забезпечують структурну підтримку між КПМ і сполучною війкою.

Крім того, міозин VIIa, що кодується MYO7a, безпосередньо бере участь у правильному транспортуванні меланосом і фагосом у ретинальному пігментному епітелії та транслокації RPE65 для регенерації зорового пігменту. Також передбачається, що мутація USH1C призводить до утворення укороченого білка гармоніну при аномальному сплайсингу, що спричиняє дегенерацію сітківки ока (Sarmiento A. et al., 2024).

Двобічна дегенерація сітківки при синдромі Ушера розвивається на периферії та прогресує до центру. Спочатку уражуються палички ока, що призводить до звуження периферичного зору. У міру прогресування дегенерації у пацієнта діагностують центральну сліпоту, яка супроводжується порушенням роботи колбочок, що ускладнює сприйняття кольору та контрастну чутливість.

Пігментний ретиніт при синдромі Ушера I типу характеризується більш раннім початком, проявляючись у перші 10 років життя та призводячи до повної сліпоти ще в дитинстві. При синдромі Ушера II типу ПР проявляється у віці 20–40 років. Характерною є втрата зору, яка починається з порушення зору в умовах низького освітлення або розвивається нічна сліпота, яка може виникнути навіть у дорослому віці через вплив експресії генів. Лікар може діагностувати атрофію чи депігментацію ретинального пігментного епітелію (Cuzzuol B.R. et al., 2024).

Симптоми синдрому Ушера

Синдром Ушера I типу: пацієнти народжуються повністю глухими з втратою гостроти зору протягом перших 10 років життя. Через відсутність вестибулярної дисфункції у пацієнтів діагностують труднощі з підтриманням рівноваги.

Синдром Ушера ІІ типу: на відміну від І типу, у пацієнтів із синдромом Ушера ІІ типу немає вродженої глухоти. Швидше у них помірна чи тяжка втрата слуху, яка не погіршується з часом. Крім того, у цих пацієнтів немає жодних труднощів з рівновагою. Початок втрати зору у цих пацієнтів починається у віці 20 років, можливе збереження гостроти зору у віці 30–40 років.

Синдром Ушера III типу: немає вродженої глухоти, але у цих пацієнтів діагностують прогресуючу втрату слуху, різні ступені порушення рівноваги через легку або помірну вестибулярну дисфункцію (Sarmiento A. et al., 2024).

Діагностика синдрому Ушера

Для діагностики синдрому Ушера рекомендовані:

• генетичне тестування — остаточний діагноз синдрому Ушера I типу включає виявлення гомозиготної мутації пробанда за наявності позитивних симптомів та сімейного анамнезу. Перший ген, який ідентифікується за допомогою секвенування одного гена, це MYO7A. Якщо мутація MYO7A відсутня або знаходиться в одному гені, слід проводити цілеспрямовану делецію / дуплікацію гена MYO7A . Якщо при тестуванні одного чи кількох генів мутації не визначено, можна використовувати комплексне геномне тестування для їх виявлення. У пацієнтів при підозрі на синдром Ушера рекомендовано провести генетичне тестування на виявлення p.Val72Glu у USH1C; пацієнтам-ашкеназі-євреям — на p.Arg245Ter в PCDH15;
• аудіологічні тести (отоскопія, тональна аудіометрія та вимірювання потенціалу стовбура головного мозку) — виявлення аномальної втрати слуху;
• вестибулярні функціональні тести — тест Ромберга, відеоністагмографія та калорична проба (постурографія);
• офтальмоскопічне обстеження — виявлення ознак ПР;
• електроретинографія — виявлення аномальних реакцій клітин сітківки ока;
• тестування поля зору — виявлення аномальних вад поля зору (Cuzzuol B.R. et al., 2024).

При підозрі у пацієнта на синдром Ушера рекомендовано провести диференційну діагностику з:

• несиндромальною втратою слуху;
• синдромом глухоти-дистонії-оптичної нейропатії (deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome);
• синдромом Альпорта;
• синдромом Барді — Бідля;
• синдромом Альстрема;
• синдромом Кокейна;
• атаксією Фрідрейха;
• синдромом Гурлера;
• синдромом Кернса — Сейра (Sarmiento A. et al., 2024).

Лікування синдрому Ушера

На сьогодні немає певного методу терапії синдрому Ушера. Лікування спрямоване на зменшення вираженості слухових, зорових проявів та усунення вестибулярної дисфункції.

Лікування порушення слуху: пацієнтам із синдромом Ушера можуть призначати носити слухові апарати. Хоча вони дають обмежений ефект у пацієнтів із синдромом Ушера I типу, для пацієнтів із синдромом Ушера II та III типів вони можуть бути кориснішими. Пацієнтам із синдромом Ушера всіх типів рекомендовано встановлення кохлеарних імплантатів, вивчення мови жестів.

Лікування вестибулярних проявів: пацієнтам рекомендовано займатися добре контрольованими видами спорту, щоб компенсувати порушення рівноваги. Навчання може включати навчання орієнтації та мобільності при проблемах з рівновагою, навчання за Брайлем.

Офтальмологічне лікування: у пацієнтів із синдромом Ушера всіх типів діагностують порушення зору через розвиток ПР, який на сьогодні невиліковний.

Згідно з результатами дослідження, на цей момент єдиним клінічним дослідженням є застосування інтравітреальної ін’єкції антисенсового олігонуклеотиду (antisense oligonucleotide — ASO) для стимулювання пропуску екзону 13 в гені USH2A. Крім генної терапії, підходи до лікування втрати зору включають використання спеціальних допоміжних засобів для людей із слабким зором, переносного освітлення, а також, при значному зниженні гостроти зору — можливість залучення собаки-поводиря. Для уповільнення прогресування захворювання пацієнтам можна призначати токоферолу ацетат, докозагексаєнову кислоту та лютеїн.

Спостереження у лікаря: пацієнтам рекомендовано проходити плановий офтальмологічний огляд та обстеження для виявлення можливих ускладнень — катаракти.

Генетичне консультування: членам сім’ї пацієнта із синдромом Ушера рекомендовано проводити генетичну оцінку для визначення генетичного ризику, статусу носійства (Sarmiento A. et al., 2024).

Прогноз синдрому Ушера

На сьогодні синдром Ушера невиліковний (Sarmiento A. et al., 2024).

Синдром Ушера значно впливає на якість життя пацієнтів, що пов’язано з його впливом на зір і слух. Порушення зору та слуху можуть призвести до обмежень у повсякденній діяльності та взаємодії з суспільством, включаючи соціальне життя, спілкування, доступ до інформації та мобільність. У результаті люди з синдромом Ушера орієнтуються на тактильні, кінестетичні почуття для спілкування та взаємодії з оточуючими (Cuzzuol B.R. et al., 2024).

У пацієнтів із синдромом Ушера І та ІІ типу — вроджена втрата слуху. У результаті використання слухових апаратів дає їм обмежені можливості. Пацієнти із синдромом Ушера III типу можуть успішно використовувати слухові апарати, оскільки втрата слуху в їхньому випадку прогресує поступово.