Синдром Туркота

Содержание

Синдром Туркота — це поєднання первинних пухлин головного мозку з колоректальним раком (КРР).

Інші назви синдрому Туркота:

• злоякісні пухлини центральної нервової системи (ЦНС), асоційовані із сімейним поліпозом товстої кишки (СПТК);
• пухлини ЦНС при СПТК;
• спадковий неполіпозний КРР;
• синдром поліпозного розвитку пухлини головного мозку;
• гліомно-поліпозний синдром.

В основі синдрому Туркота — мутація гена репарації біалельної невідповідності (MMR). Поєднання КРР та пухлин головного мозку може бути вторинним щодо різних генотипів.

Найчастіше діагностують синдром Туркота 1 (TS1) — наявність КРР у пацієнта з первинною пухлиною ЦНС, вторинною щодо мутацій гена MMR, та синдром Туркота 2 (TS2) — наявність КРР у пацієнта з первинною пухлиною ЦНС, яка є вторинною відповідно до мутацій гена APC (TS1).

Найбільш відомими спадковими видами КРР є спадковий неполіпозний КРР (hereditary non-polyposis colorectal cancer — HNPCC) та сімейний аденоматозний поліпоз (familial adenomatous polyposis — FAP). HNPCC пов’язаний з мутаціями гена репарації невідповідності (mismatch repair — MMR).

FAP пов’язаний з мутацією гена APC. HNPCC зазвичай асоціюється із синдромом Лінча.

Синдром Туркота — спадкова хвороба, що передається за аутосомно-рецесивним або аутосомно-домінантним типом. Згідно з результатами дослідження, в 2008 р. зареєстровано 148 900 випадків спадкового КРР. З усіх діагностованих КРР спадковими є трохи більше 10%. У близько 40% усіх пацієнтів із синдромом Туркота розвивається медулобластома. Близько 75—80% усіх осіб з APC-асоційованим поліпозом мають батьків із таким самим захворюванням (Khattab A. et al., 2023).

Причини синдрому Туркота

Причиною синдрому Туркота є мутація кількох генів:

• гена APC — це ген-супресор пухлини, який піддається біалельній, або гомозиготній делеції;
• гомозиготні мутації генів MMR або генів репарації невідповідностей.

Симптоми синдрому Туркота

Існують різні генотипи, які можуть викликати синдром Туркота, але фенотип зазвичай той самий — КРР з первинною пухлиною головного мозку.

Аденоматозні поліпи розвиваються у осіб в ранньому віці, вони можуть бути чисельними або одиночними. У таких пацієнтів можна діагностувати діарею/закреп та/або позитивний результат аналізу калу на приховану кров. У більшості випадків у таких хворих у сімейному анамнезі зафіксований ранній початок КРР.

До або після діагностики поліпів кишечнику можуть розвинутися неврологічні симптоми, вторинні щодо формування пухлини головного мозку, такі як:

• порушення зору;
• порушення слуху;
• сенсомоторний дефіцит;
• інші порушення ЦНС залежно від місця знаходження пухлини.

Пухлини також можуть відмічатися у спинному мозку, проявляючись симптомами його компресії.

При TS1 у пацієнтів можна виявити гематологічні злоякісні пухлини, плями на шкірі кольору кави з молоком, мультиформну гліобластому, що розвинулися внаслідок різних мутацій гена MMR. Хворі з цими мутаціями мають менше поліпів у товстій кишці, хоча в окремих випадках у них може бути і значний поліпоз.

Гліобластома у пацієнтів може виявлятися:

• осередковим неврологічним дефіцитом;
• симптомами підвищення внутрішньочерепного тиску;
• судомами.

Рідко (<2%) при гліобластомі розвиваються внутрішньопухлинні крововиливи, і у хворих можуть гостро виявлятися симптоми та ознаки, подібні до інсульту.

При TS2 у хворих можуть фіксуватися епідермальні кісти, пухлини в інших ділянках тіла, медулобластома в результаті гомозиготної мутації гена APC. Ця мутація призводить до розвитку численного поліпозу товстої кишки.

Згідно з результатами дослідження при аналізі TS2 встановлено, що у хворих, у яких виражений фенотип поліпозу товстої кишки, синдром Туркота проявляється після 17 років, а у тих, у кого не виявлено вираженого фенотипу товстої кишки, патологію діагностовано до 10 років. Однак слід зазначити, що у цих пацієнтів поліпоз міг розвинутися пізніше, але до цього моменту вони просто не дожили.

У хворих діагностують або гліобластому при TS1, або медулобластому при TS2. У пацієнтів також можуть виявляти аденоми гіпофіза, епендимоми, астроцитоми в поодиноких випадках. Неврологічні ознаки та симптоми розвиваються залежно від локалізації пухлини.

Діагностика синдрому Туркота

Рекомендації щодо обстеження осіб із синдромом Туркота при скринінгу або діагностиці відсутні. Найбільше значення має сімейний анамнез. Дітям з обтяженим сімейним анамнезом (в одного з батьків в ранньому віці діагностували КРР) обов’язково слід проходити діагностику щодо наявності передракових поліпів.

Генетичний скринінг

Згідно з результатами досліджень, генетичний скринінг слід проводити у пацієнтів, у яких виявлено передракові колоректальні поліпи, щоб зафіксувати наявність синдрому Туркота і завдяки цьому передбачати розвиток первинної пухлини головного мозку та забезпечити раннє лікування та навпаки. Прихильники генетичного тестування посилаються на можливість запобігання летальному результату при цьому захворюванні, якщо його можна попередньо діагностувати (Dipro S. et al., 2012).

На жаль, немає статистичних даних, у яких би встановлювалося, що у багатьох осіб зі спадковими чи спорадичними генетичними мутаціями, що зумовлюють КРР, розвиваються пухлини головного мозку. Синдром Туркота може виявлятися кількома генотипами, що ускладнює генетичне тестування. Якщо у члена сім’ї виявлено мутації, що викликають патологію, то може бути ефективним генетичне тестування або пренатально, або під час преімплантації.

Існує рекомендація кожні 3 роки проводити обстеження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) при періампулярному раку дванадцятипалої кишки у пацієнтів, які перенесли колектомію.

Для хворих із сімейним анамнезом FAP або HNPCC та ознаками мутацій гена APC або MMR основою має бути проведення ранньої колоноскопії. Зазвичай проводиться скринінг у осіб віком до 35 років за допомогою проктосигмоїдоскопії або тестування ДНК периферичних мононуклеарних клітин на наявність мутацій. Що стосується пухлин головного мозку, скринінг утруднений. Сьогодні не існує розроблених рекомендацій, особливу увагу слід приділяти неврологічним ознакам та симптомам.

Ознаки гліобластоми на комп’ютерній томографії (КТ):

• нерівномірні товсті краї гліобластоми від ізо- до злегка гіпертонких (висока клітинність);
• нерівномірний гіподенсивний центр у структурі головного мозку;
• вазогенний набряк;
• іноді діагностують крововилив;
• кальцифікація — рідко;
• інтенсивне нерівномірне гетерогенне посилення країв.

Ознаки гліобластоми на магнітно-резонансній томографії (МРТ):

• на Т₁-зважених зображеннях (центральний гетерогенний сигнал (некроз, внутрішньопухлинний крововилив));
• на T₁ C+ (Gd) — периферичне посилення з навколишнім некрозом;
• на T₂/FLAIR — гіперінтенсивний сигнал, ознаки вазогенного набряку.

Ознаки медулобластоми на КТ:

• згладжування порожнини 4-го шлуночка/базальних цистерн головного мозку;
• ознаки обструктивної гідроцефалії;
• медулобластома також може розвиватися латерально в мозочку;
• гіперщільні (90%) структури;
• формування/некроз кіст (40–50%), особливо у осіб похилого віку;
• у 10–20% усіх випадків виявляють кальцифікацію.

Ознаки медулобластоми на МРТ:

• на Т₁-зважених зображеннях — гіпоінтенсивність сірої речовини;
• на T₁ C+ (Gd) — загальне посилення 90%, часто гетерогенно;
• на T₂/FLAIR — ізо- або гіперінтенсивні утворення в сірій речовині; неоднорідні через кальцифікацію, некроз та формування кіст; набряк.

Виявлення генетичних мутацій у пацієнтів з раннім діагностованим КРР дозволяє лікарю провести скринінг первинних пухлин головного мозку, що допоможе своєчасно встановити їх наявність і розпочати терапію.

Лікування синдрому Туркота

У разі розвитку КРР основним методом терапії є хірургічна резекція. У осіб з аденоматозними передраковими поліпами товстої кишки, особливо при генетичному підтвердженні, тотальна колектомія є ефективним способом запобігання розвитку КРР. У хворих, у яких розвиваються пухлини головного мозку, також застосовується хірургічна резекція. Терапія пацієнтів із синдромом Туркота включає хірургічне втручання, хіміотерапію та іноді променеву терапію (ПТ).

Після хірургічної резекції при гліобластомі найбільш поширеним методом лікування є протокол Ступпа:

• післяопераційна ад’ювантна ПТ — 60 Гр (2 Гр на щоденну фракцію (з понеділка до п’ятниці) протягом 6 тиж);
• хіміотерапія — темозоломід (під час ПТ: 75 мг на добу протягом 7 днів); пост-радіотерапія (ад’ювантна терапія): 6 циклів, що складаються з 150–200 мг/добу тривалістю 5 днів протягом кожного 28-денного циклу);
• нові методи лікування — антиангіогенез (наприклад бевацизумабом) та імунотерапія.

ПТ зазвичай проводиться коротким курсом (наприклад 25–40 Гр за 5–15 щоденних фракцій, а не 60 Гр протягом 6 тиж), але навіть у цьому випадку прийом темозоломіду значно підвищує виживаність, особливо при метильованих (неактивних) пухлинах головного мозку.

Після хірургічної резекції медулобластоми у пацієнта може розвинутися синдром мозочкового мутизму.

Прогноз синдрому Туркота

Загальна виживаність у дітей з медулобластомою, які проходять терапію, становить 52% протягом 10 років.

Оскільки при синдромі Туркота існує низка смертельно небезпечних супутніх захворювань, прогноз залежить від перебігу цієї патології.

Пацієнти, у яких розвиваються злоякісні новоутворення із метастазами, мають несприятливий прогноз. Спадкові мутації MMR або APC призводять до розвитку КРР у 70–100% усіх випадків, якщо хворий не отримував терапії.

Прогноз може бути гіршим у тих пацієнтів, у яких є як пухлина ЦНС, зокрема гліома, так і КРР. Розвиток мультиформної гліобластоми зумовлює найгірший прогноз у осіб із синдромом Туркота: середня виживаність становить 27 міс.

Також слід зазначити, що особи з FAP, які перенесли профілактичну колектомію, найчастіше помирають від онкопатології дванадцятипалої кишки, що зазвичай локалізується в периампулярній зоні дванадцятипалої кишки (Khattab A. et al., 2023).