Синдром Мюнке

Содержание

Синдром Мюнке, або краніосиностоз, — це генетичне захворювання, яке характеризується раннім закриттям певних кісток черепа. Інші характеристики синдрому Мюнке — втрата слуху, затримка розвитку, розумова відсталість, порушення поведінки, епілепсія, косоокість (страбізм), ністагм, сліпота та синдром обструктивного апное уві сні. Краніосиностоз зазвичай діагностують у новонароджених (Kruszka P. et al., 2023).

Синдром Мюнке викликаний точковою мутацією в гені FGFR3.

Уперше синдром Мюнке діагностовано Максиміліаном Мюнке (Maximilian Muenke), медичним генетиком. У 1997 р. синдром Мюнке становив 25–30% усіх генетичних причин краніосиностозу.

Поширеність синдрому Мюнке — 1:30 000 серед новонароджених, що становить близько 8% усіх краніосиностозів.

Причини синдрому Мюнке

Синдром Мюнке — це генетичне захворювання, спричинене мутацією гена рецептора фактора росту фібробластів 3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3 — FGFR3). Цей ген кодує білок, який задіяний у розвитку кісток та нервової системи.

У більшості випадків захворювання успадковується за аутосомно-домінантним типом, що означає 50% ймовірність передачі мутації від ураженого батька кожній дитині. У низці випадків (de novo мутації) генетична зміна розвивається спорадично, без сімейного анамнезу.

Основною мутацією, що асоціюється із синдромом Мюнке, є варіант гена p.Pro250Arg (p.P250R), при якому амінокислотний залишок проліну замінюється аргініном у 250-й позиції білка FGFR3. Цей білок відіграє ключову роль у регуляції росту та диференціювання клітин, особливо в кістковій тканині. Патогенна зміна FGFR3 призводить до аномально прискореного зрощення кісток черепа (краніосиностозу) та інших характерних клінічних проявів.

Вираженість симптомів у пацієнтів із синдромом Мюнке може варіювати (варіабельна експресивність), а в деяких носіїв патогенного варіанта захворювання може не виявлятися клінічно (знижена пенетрантність). Це означає, що в одного члена сім’ї з мутацією можуть бути виражені симптоми, тоді як у дитини можливо діагностувати тяжкі прояви патології (Kruszka P. et al., 2023).

Симптоми синдрому Мюнке

Ознаки та симптоми синдрому Мюнке відрізняються у різних людей, і в деяких осіб із синдромом Мюнке немає жодної з характерних рис розладу. Наприклад, у деяких пацієнтів може бути відсутнім краніосиностоз.

Симптоми та ознаки синдрому Мюнке можуть включати:

• краніосиностоз, особливо коронарний (діагностують у близько 85% усіх пацієнтів), є передчасним горизонтальним зрощенням черепа між вухами;
• втрата слуху (у 70% усіх хворих);
• рецидивні вушні інфекції, які за відсутності ефективного лікування можуть призвести до втрати слуху;
• макроцефалія;
• затримка розвитку (у 60% усіх пацієнтів), здебільшого проявляється затримкою мовлення;
• розумова відсталість (40% усіх хворих);
• поведінкові проблеми, які можуть включати дефіцит уваги та гіперактивність чи аутизм;
• косоокість (страбізм);
• анатомічні патології рук та пальців ніг (у 50% усіх пацієнтів);
• судоми;
• гіпертелоризм, виступаючі лобові горби, розщілина губи або піднебіння, сплощення середньої частини обличчя (гіпоплазія середньої зони обличчя) та маленька щелепа (ретрогнатія) (Kruszka P. et al., 2023).

Діагностика синдрому Мюнке

Синдром Мюнке слід запідозрити у пацієнтів з характерними черепно-лицьовими та скелетними аномаліями, зокрема такими, як:

• аномальна форма черепа, включно з баштоподібним черепом або черепом у формі конюшини;
• краніосиностоз, особливо коронарний (односторонній або двосторонній), що часто супроводжується сенсоневральною приглухуватістю;
• результати КТ-дослідження, на яких візуалізують передчасне зрощення коронарного або інших швів черепа;
• скелетні аномалії, включно із синостозом карпальних та передплюсневих кісток;
• короткі та широкі середні пальці рук та ніг;
• конусоподібне загострення кінців довгих кісток на рентгенографії.

Остаточний діагноз встановлюється шляхом виявлення патогенного варіанта FGFR3 c.749C>G (p.Pro250Arg) за допомогою молекулярно-генетичного тестування.

Генетична діагностика синдрому Мюнке проводиться як:

• тестування одного гена (FGFR3) для виявлення мутації Pro250Arg;
• мультигенні панелі, які містять FGFR3 та інші гени, асоційовані із синдромальними формами краніосиностозу, що необхідно у випадках атипового фенотипу (Murali C.N. et al., 2019).

Вибір діагностичної стратегії залежить від клінічної картини пацієнта та передбачуваного генетичного спектра захворювання.

Лікування синдрому Мюнке

Основний метод терапії краніосиностозу при синдромі Мюнке — хірургічна реконструкція черепа. Вибір методу залежить від ступеня тяжкості ураження:

• у віці 3–6 міс рекомендована традиційна реконструктивна хірургія (лобно-орбітальне просування та ремоделювання склепіння черепа);
• у віці молодше 3 міс — ендоскопічна смугова краніектомія (менш інвазивна методика).

Рання хірургічна реконструкція краніосиностозу може знизити ризик ускладнень, включно з косметичними дефектами та наслідками, пов’язаними з підвищеним внутрішньочерепним тиском (наприклад поведінкові зміни, гідроцефалія внаслідок обструкції венозного відтоку). Нові застосовувані підходи включають:

• ендоскопічну стрип-краніектомію — проводиться до досягнення дитиною 3 міс. Ця мінімально інвазивна операція обмежує крововтрату і має загальну довгострокову покращену симетрію порівняно з традиційною реконструкцією склепіння черепа та лобно-орбітальним просуванням;
• задню дистракцію — для лікування осіб з тяжкою брахіцефалією або турибрахіцефалією.

При аномаліях склепіння черепа, зокрема скроневому випинанні та рецидивній супраорбітальній ретрузії, необхідне екстракраніальне контурування (використання медичного цементу — фосфату кальцію для контурування поверхні черепа) (Kruszka P. et al., 2023).

Післяопераційний період може супроводжуватися підвищенням внутрішньочерепного тиску, що передбачає динамічне спостереження та за необхідності додаткові хірургічні втручання (вторинне або третинне екстракраніальне контурування).

Корекція порушень слуху

Стандартні методи лікування слуху включають використання слухових апаратів. При частих середніх отитах (рецидивних вушних інфекціях) може бути необхідне встановлення міринготомічних трубок для вентиляції середнього вуха.

Рання реабілітація та освітня підтримка

Діти із синдромом Мюнке можуть мати затримку розвитку, розумову відсталість та поведінкові особливості, тому рекомендовані:

• рання логопедична корекція;
• фізична та працетерапія;
• індивідуальні освітні програми із залученням фахівців з інклюзивного навчання;
• психосоціальна підтримка сім’ї (участь соціальних працівників, груп підтримки батьків);
• корекція офтальмологічних порушень;
• лікування косоокості — раннє усунення косоокості сприяє розвитку бінокулярного зору;
• при проптозі (випинанні очних яблук) рекомендовані захист рогівки та профілактика експозиційної кератопатії за допомогою регулярного зволоження;
• регулярні офтальмологічні огляди — для виявлення та корекції порушень зору.

Враховуючи системні прояви захворювання, пацієнти потребують мультидисциплінарного підходу з регулярним оглядом профільних спеціалістів:

• щорічна аудіометрія для контролю слуху;
• оцінка зору не рідше 1 разу на рік (частіше — за наявності патологічних змін);
• динамічна оцінка психомоторного розвитку з контролем когнітивних функцій та поведінки;
• неврологічне спостереження (оцінка ризику епілептичних нападів, виявлення рухових порушень, проведення електроенцефалографії (ЕЕГ) за потреби) (Wilkie A.O. et al., 2010).

Прогноз синдрому Мюнке

Прогноз для хворих залежить від ступеня тяжкості краніосиностозу та своєчасності діагностики. У разі легких форм синдрому Мюнке можливий незначний вплив на зовнішній вигляд, тоді як при тяжких — можливе порушення розвитку центральної нервової системи.

Відсутність лікування підвищує ризик когнітивних, зорових порушень та хронічного головного болю внаслідок підвищеного внутрішньочерепного тиску.

Рання діагностика та хірургічна корекція (краніопластика) значно поліпшують прогноз. Оперативне втручання дозволяє нормалізувати ріст черепа та запобігти неврологічним ускладненням. Тривалість життя зазвичай не вирізняється від середньої популяційної, а своєчасна медична допомога дозволяє пацієнтам успішно адаптуватися до соціального життя.