Колоректальний рак є третім за поширеністю видом раку у чоловіків та жінок. Найбільш поширеною формою спадкового колоректального раку є синдром Лінча, також відомий як синдром спадкового неполіпозного колоректального раку (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer Syndrome — HNPCC).

Частка синдрому Лінча становить 2–4% усіх випадків колоректального раку та близько 2,5% випадків раку ендометрія. Фактично один із 35 випадків колоректального раку та один із 50 випадків раку ендометрія зумовлені синдромом Лінча. Середній вік діагностування колоректального раку у хворих становить 44–61 рік, тоді як при раку ендометрія середній вік діагностування становить 48–62 роки (Bhattacharya P. et al., 2023).

Причини синдрому Лінча

Синдром Лінча виникає в результаті мутації зародкової лінії в одному з 4 генів репарації помилкового спарювання (MMR), що називаються MLH1, MSH2, MSH6 та PMS2. Також встановлено, що великі делеції в гені несумісності, що називається молекулою клітинної адгезії епітелію (epithelial cellular adhesion molecule — EPCAM), яка пригнічує експресію гена MSH2, викликають синдром Лінча.

Гени репарації невідповідностей необхідні для виправлення неправильного поєднання нуклеотидних основ під час реплікації ДНК. Якщо ці «невідповідності» не виправляються, то отримана копія може функціонувати неправильно, що призводить до підвищеного ризику розвитку раку. Люди з синдромом Лінча народжуються з одним функціональним алелем (копією) певного гена та одним нефункціональним алелем певного гена внаслідок успадкованої мутації. Ризик розвитку раку виникає при наслідуванні мутації у функціональному алелі.

У поодиноких випадках людина не народжується із синдромом Лінча, але у неї розвивається пухлина з втратою обох алелів, що призводить до соматичної втрати білків MMR.

Синдром Лінча успадковується за аутосомно-домінантним типом. Таким чином, родичі першого ступеня спорідненості (батьки, брати, сестри, діти) мають 50% ризик бути ураженими синдромом.

Патофізіологія синдрому Лінча

У людей із синдромом Лінча, як правило, протягом життя діагностуються менше 10 аденоматозних поліпів у сукупності. Аденоми діагностуються у пацієнтів віком молодше 40 років і часто мають ворсинчастий характер росту з помірним або високим ступенем дисплазії. Аденоми в осіб із синдромом Лінча трансформуються в рак швидше, ніж у осіб з аденомами у загальній популяції. Як аденоми, так і пухлини товстої кишки, пов’язані із синдромом Лінча, найчастіше виникають у правій частині товстої кишки. Також наголошується, що пухлини мають характерний фенотип, включаючи погано диференційовану карциному медулярного типу, муцинозну аденокарциному з інфільтруючими лімфоцитами.

Симптоми синдрому Лінча

Загальні симптоми у хворих на синдром Лінча, пов’язані з колоректальним раком, включають:

• кров у стільці;
• запор;
• біль у животі чи спазми;
• діарею або стул меншого, ніж зазвичай, розміру;
• втому;
• відчуття повноти чи здуття живота;
• нудоту чи блювання.

Діагностика синдрому Лінча

Для діагностики синдрому Лінча використовуються два методи: імуногістохімічне фарбування та/або аналіз на мікросателітну нестабільність. Ці тести добре узгоджуються між собою, і обидва визнані високочутливими та специфічними; частота хибнонегативних результатів становить 5–10%.

Імуногістохімічне фарбування проводиться у зразку пухлини для виявлення експресії білків, що кодуються генами репарації невідповідності. Якщо виконано фарбування для експресії всіх білків репарації невідповідності, мутація гена репарації невідповідності малоймовірна. Це нормальний результат, і його називають позитивним з точки зору репарації неузгодженості. Якщо фарбування негативне щодо експресії хоча б одного білка репарації неузгодженості, це називається дефіцитом репарації неузгодженості, і слід запропонувати генетичне тестування зародкової лінії.

Слід зазначити, що якщо імуногістохімічне фарбування для MLH1 (окремо або разом з PMS2) аномальне (не експресується) у тканині колоректальної пухлини, за цим має бути тестування на мутацію BRAF V600E або гіпометилювання промотору MLH1 (у крові або нормальної тканини). Якщо результати цього тестування позитивні, це свідчить про спорадичний колоректальний рак, а не про синдром Лінча, а якщо негативні — слід провести тестування на наявність зародкової мутації при синдромі Лінча.

Мікросателітна нестабільність — ще один скринінговий тест на синдром Лінча, який характеризується варіаціями довжини повторюваних послідовностей ДНК, відомих як мікросателіти в геномі людини, які виникають внаслідок втрати активності репарації невідповідності. Методика виявлення мікросателітної нестабільності містить тестування на наявність нуклеотидних маркерів. Якщо у пухлини виявляється певна частка аномальних маркерів мікросателітних повторів, вона вважається мікросателітною нестабільністю високого ступеня. Переважна більшість пухлин при синдромі Лінча мають високу мікросателітну нестабільність, однак подібна картина може відзначатися і при спорадичному колоректальному раку, тому при пухлинах з високою мікросателітною нестабільністю рекомендується тестування зародкової лінії.

Серед спорадичних випадків колоректального раку 10–15% мають дефіцит щонайменше одного білка репарації невідповідностей та/або високу мікросателітну нестабільність, найчастіше внаслідок аномального метилювання промотору гена MLH1, а не через синдром Лінча. Тому одного скринінгу на мікросателітну нестабільність та/або імуногістохімічного фарбування недостатньо для діагностики синдрому Лінча, і за ним має слідувати тестування на наявність мутацій у статевих клітинах. Це досягається шляхом секвенування ДНК. Генетичне тестування має передувати генетичному консультуванню через складність вибору тесту.

Обстеження на синдром Лінча починається з ретельного збору сімейного онкологічного анамнезу, що включає родичів по материнській та батьківській лінії та не менше трьох поколінь, що складаються з родичів першого, другого та третього ступеня спорідненості. Слід зазначити всі види раку, включаючи вік встановлення діагнозу, якщо є.

Рекомендації щодо спостереження носіїв синдрому Лінча

Рекомендації щодо скринінгу та зниження ризику для носіїв мутацій MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 та EPCAM:

• при ризику розвитку раку товстої кишки — колоноскопія у віці 20–25 років з повторенням кожні 1–2 роки; або за 2–5 років до появи раннього колоректального раку, якщо він був діагностований у віці молодше 25 років;
• при ризику розвитку раку ендометрія та яєчників — трансвагінальне ультразвукове дослідження (УЗД), аспірація ендометрія та/або аналіз на CA-125;
• в окремих людей, сімей або осіб азіатського походження можна призначати верхню ендоскопію (езофагогастродуоденоскопію) з розширеною дуоденоскопією кожні 3–5 років, починаючи з віку 30–35 років, тестування та лікування Н. рylori;
• аналіз сечі слід призначати щорічно у віці 30–35 років (оптимальний вік для початку скринінгу на рак сечових шляхів не визначений).

Лікування синдрому Лінча

Якщо у хворого діагностовано рак товстої кишки або виявлено прогресуючу аденому, рекомендована колектомія. Оскільки хірургічне лікування розвивається, вибір сегментарної або розширеної сегментарної колектомії для пацієнтів з підтвердженою аденокарциномою та/або аденоматозними поліпами ґрунтується на індивідуальних міркуваннях та обговоренні ризику. Кожні 1–2 роки після операції рекомендовано наступне спостереження з нижнім ендоскопічним дослідженням.

При раку ендометрія та яєчника у жінок рекомендована гістеректомія з сальпінго-оофоректомією.

Згідно з результатами досліджень, відзначено позитивний вплив ацетилсаліцилової кислоти на лікування колоректального раку (рекомендовано прийом 600 мг кислоти ацетилсаліцилової щодня протягом 2–4 років) (Llach J. et al., 2022).