Синдром Карнея

Содержание

Синдром Карнея (комплекс Карні, синдром Карні) — це рідкісне генетичне пухлинне захворювання, пов’язане з одним із синдромів множинної ендокринної неоплазії (multiple endocrine neoplasia syndromes — MEN) або з первинною пігментованою вузловою дисплазією надниркових залоз (primary pigmented nodular adrenal dysplasia — PPNAD).

Комплекс Карні уражує кілька залоз в організмі, таких як щитоподібна залоза, гіпофіз та надниркові залози.

Відомо, що синдром Карнея викликає розвиток:

• міксоми серця;
• аномальну пігментацію;
• міксоми шкіри;
• міксоматоз молочної залози;
• меланотичні шванноми;
• пухлини яєчок;
• пухлини яєчників;
• синдром Кушинга.

Летальний результат при синдромі Карнея пов’язаний із міксомами серця та шванномами. Симптоматичне лікування включає двосторонню адреналектомію, але іноді можливо лікувати пацієнтів без хірургічного втручання (Vindhyal M.R. et al., 2024).

Точна поширеність комплексу Карні невідома. У всьому світі з 1985 р. зареєстровано близько 750 випадків серед багатьох етнічних груп. Поширеність може бути недооцінена, оскільки діагностика складна, а знання про цей рідкісний синдром часто відсутні.

Причини синдрому Карнея

Близько 25% усіх випадків синдрому Карнея розвиваються спорадично, що пов’язано з мутацією de novo. Спочатку вважалося, що синдром Карнея є аутосомно-домінантним, але, згідно з результатами дослідження, із синдромом Карнея пов’язані 2 генетичні локуси.

Ген CNC1 є мутацією зародкової лінії в регуляторній субодиниці 1A протеїнкінази A (PRKAR1A), що знаходиться в 17q22-24, яку діагностують у близько ²/₃ пацієнтів із синдромом Карнея.

Другий локус виявлено на хромосомі 2p16, але конкретний ген не ідентифіковано. Зміни у локусі 2p16 зареєстровані у осіб із мутаціями гена PRKAR1A.

Інактивувальні мутації генів фосфодіестерази PDE11A та рідше PDE8B також діагностували у осіб з PPNAD або непігментованою гіперплазією. Ці мутації призводять до передчасної генерації стоп-кодону (кодону термінації) або замін однієї основи в каталітичному домені білка, що бере участь у розвитку синдрому Карнея (Vindhyal M.R. et al., 2024).

Симптоми синдрому Карнея

Синдром Карнея може проявлятися ендокринними та неендокринними ураженнями.

Серед ендокринних уражень найчастіше у пацієнтів із синдромом Карнея діагностують синдром Кушинга. Пік прояву симптомів — 20–30 років.

Ураження гіпофіза

Пухлини гіпофіза уражують клітини, які продукують гормон росту і можуть викликати акромегалію. Акромегалія при комплексі Карнея з повільним, прогресуючим перебігом не виявляється у осіб віком до 30 років. Клінічну акромегалію виявляють рідко — у 10–15% усіх пацієнтів. У близько 75% всіх осіб із комплексом Карнея діагностують безсимптомне підвищення рівня інсуліноподібного фактора росту 1 (ІФР-1) та гормону росту.

Ураження щитоподібної залози

У пацієнтів із синдромом Карнея часто діагностують вузли щитоподібної залози. У 75% усіх осіб при ультразвуковому дослідженні (УЗД) щитоподібної залози відмічають кістозне чи багатовузлове захворювання. Вузли щитоподібної залози часто являють собою фолікулярні доброякісні нетоксичні аденоми. У близько 3% усіх хворих виявляють рак щитоподібної залози. Найчастіше це папілярна карцинома, яка може бути множинною та іноді досить агресивною, що вказує на необхідність медичного спостереження пацієнта з такою щитоподібною залозою.

Пухлини яєчок

Найбільш поширені типи пухлин яєчок:

• великоклітинні кальцифікувальні пухлини клітин Сертолі (large-cell calcifying Sertoli cell tumors — LCCST);
• пухлинні залишки надниркових залоз у яєчках (testicular adrenal rests tumor — TART);
• новоутворення із клітин Лейдіга.

Ці 3 типи пухлин часто безсимптомні. У 20–50% усіх пацієнтів із синдромом Карнея діагностують 1 із цих новоутворень. У 50% усіх хворих LCCST може бути двосторонньою та багатоосередковою. Онкопатологія поступово прогресує з віком, замінюючи нормальну тканину яєчок. LCCST можуть призводити до обструкції сім’яних канальців, що спричиняє зниження фертильності у чоловіків.

Пухлини яєчників

Синдром Карнея може виявлятися у вигляді кіст та пухлин поверхневого епітелію яєчників, включно з серозними цистаденомами та кістозними тератомами. Ураження яєчників діагностовані при аутопсії у 60% усіх пацієнтів, які іноді можуть прогресувати до карциноми яєчників (муцинозної аденокарциноми або ендометріоїдної карциноми). Пухлини яєчників при синдромі Карнея виявляють у осіб віком 50 років.

Міксоми серця

Це доброякісні новоутворення, їх діагностують у 20–40% усіх хворих із синдромом Карнея. Міксоми серця можна виявити в будь-якій камері серця. Вони можуть бути причиною інсульту, що пов’язано з емболією та серцевою недостатністю, або раптової серцевої смерті.

Ураження шкіри

При синдромі Карнея характерні 3 прояви на шкірі:

• лентигіноз — діагностують у 50–80% усіх пацієнтів із синдромом Карнея. Лентигіни являють собою плоскі, погано окреслені, коричнуваті або чорні плями, локалізовані навколо губ, повік, вух та зони геніталій. Зазвичай вони невеликого розміру (<5 мм) і змінюються під впливом сонячного світла. Щільність пігментованих плям може змінюватися від кількох уражень до значної пігментації. Їх можливо діагностувати при народженні, і вони часто виявляються в осіб дитячого та препубертатного віку. Лентигіни зазвичай не набувають типової інтенсивності та поширеності до раннього підліткового віку. Лентигіни при синдромі Карнея складно відрізнити від сонячних лентигінів. Проте, на відміну від вікових уражень шкіри, лентигіни при синдромі Карнея мають тенденцію зникати з віком;
• блакитні невуси — діагностують у 40% усіх пацієнтів. Це синьо-чорні плями яйцеподібної чи зірчастої форми з різним розподілом на шкірі;
• міксома шкіри — виявляють у 20–55% усіх хворих. Зазвичай їх діагностують у осіб віком до 18 років з тенденцією до рецидиву. Ураження розрізняються за формою: невеликі (рідко перевищують 1 см в діаметрі), опалесцентні чи темно-рожеві папули, і вони можуть мати великі, схожі на пальці, ураження на ніжці. Лікар може діагностувати міксому шкіри на повіках, вухах, сосках, зовнішньому слуховому проході, тулубі та промежині. Міксома є найспецифічнішим дерматологічним критерієм для діагностики синдрому Карнея. Міксома шкіри — ознака раннього розвитку захворювання.

У хворих із синдромом Карнея також можна відмітити плями кольору «кави з молоком» або інші родимі плями (депігментовані ураження), які зазвичай діагностують при народженні (Bertherat J., 2006).

Ураження молочної залози

У 20% усіх осіб жіночої статі при синдромі Карнея виявляють ураження молочної залози: дольчатий або вузловий міксоматоз, міксоїдні фіброаденоми або протокові аденоми. Ураження молочної залози часто бувають двосторонніми.

Меланотична шваннома

Меланотичну шваному діагностують у 5–10% усіх пацієнтів із синдромом Карнея. Їх можна виявити в будь-якому місці, але найчастішим місцем їх локалізації є шлунково-кишковий тракт (стравохід, шлунок і пряма кишка) і параспінальний симпатичний ланцюг (є гангліозним ланцюгом, що знаходиться з двох сторін і тягнеться від основи черепа до куприка). У 10% усіх випадків лікар може діагностувати злоякісність із частими метастазами у легені, печінку або головний мозок.

Остеохондроміксома

Остеохондроміксому діагностують у дітей віком молодше 2 років, коли спорадичні пухлини кісток рідкісні. Клінічно онкопатологія проявляється наявністю безболісних мас, що діагностують у дистальних довгих кістках (діафізарних) та невеликих плоских кістках (носових). Остеохондроміксоми зазвичай доброякісні, але існує невеликий відсоток місцевої інвазивності.

Інші ураження

Деякі ураження, які відмічають при синдромі Карнея:

• гепатоцелюлярна карцинома;
• внутрішньопротокова папілярна муцинозна пухлина підшлункової залози;
• множинні веретеноподібні міксоматозні церебральні аневризми.

Діагностика синдрому Карнея

Синдром Карнея охоплює 4 основні критерії:

• плямиста пігментація шкіри: пігментовані лентиго та сині невуси на обличчі, шиї та тулубі, включно з губами, кон’юнктивою та склерами. Патологічну пігментацію шкіри можна діагностувати при народженні, але лентиго розвиваються під час статевого дозрівання;
• ендокринні пухлини: найбільш поширені — первинна пігментована вузлова дисплазія надниркових залоз і менш поширені — аденоми гіпофіза, що секретують гормон росту, аденоми щитоподібної залози та карциноми щитоподібної залози;
• міксоми: міксоми серця (найбільш значущі), міксоматоз молочної залози, остеохондроміксоми, міксоми шкіри та слизових оболонок;
• неендокринні пухлини: псамоматозні меланотичні шванноми, аденоми проток молочної залози, LCCSC та кісти яєчників.

Для остаточного діагнозу синдрому Карнея необхідно діагностувати 2 або більше цих проявів. Діагноз також може бути встановлений при одному з вищезгаданих основних критеріїв: якщо у родича першого ступеня спорідненості діагностовано синдром Карнея або мутацію PRKAR1A.

Після встановлення діагнозу синдрому Карнея пацієнта слід спостерігати довічно. Клінічне обстеження на всі прояви синдрому Карнея має проводитися не менше 1 р/рік. Для деяких проявів ці обстеження слід розпочинати у дитячому віці.

Діагностика уражень надниркових залоз

Для діагностики уражень надниркових залоз рекомендовано зробити такі дослідження:

• визначення рівня кортизолу в добовій сечі;
• тест на пригнічення дексаметазону (при синдромі Карнея дексаметазон не пригнічує секрецію кортизолу навіть після прийому високих доз. У більшості осіб при прийомі дексаметазону збільшується продукція кортизолу. Тест на пригнічення дексаметазону можна використовувати в діагностичних цілях для виявлення первинної пігментної вузлової дисплазії надниркових залоз, навіть у пацієнтів з нормальним вихідним рівнем кортизолу та без клінічних ознак синдрому Кушинга;
• встановлення рівня адренокортикотропного гормону (АКТГ) у плазмі крові (він зазвичай знижений);
• комп’ютерну томографію (КТ) надниркових залоз (у ¹/₃ хворих на синдром Карнея надниркові залози без змін на КТ, тоді як у інших пацієнтів діагностують мікровузли (зазвичай <6 мм) або рідко — макровузли (розміром >10 мм)).

Діагностика уражень гіпофіза

Для діагностики уражень гіпофіза рекомендовано зробити такі дослідження:

• встановлення рівня соматотропного гормону в плазмі крові (біохімічні відхилення фіксують у 80% всіх пацієнтів);
• встановлення рівня соматомедину-С (інсуліноподібний фактор росту — I/IGF-I) у плазмі крові;
• рентгенографію черепа (зміна турецького сідла — збільшення його розмірів, поява двоконтурності дна, розширення входу в турецьке сідло або витончення стінок може вказувати на наявність пухлини гіпофіза);
• магнітно-резонансну томографію (МРТ) головного мозку — МРТ часто призначають з контрастом, щоб краще візуалізувати новоутворення гіпофіза, якщо воно є;
• КТ головного мозку (зображення КТ менш інформативні, ніж МРТ);
• позитронно-емісійну томографію (ПЕТ) — при ПЕТ використовують радіофармпрепарат для оцінки метаболічної активності у головному мозку. Цей тип візуалізації можуть використовувати, коли пухлина гіпофіза дуже мала і її візуалізація за допомогою МРТ неможлива.

Діагностика уражень щитоподібної залози

Для діагностики уражень щитоподібної залози рекомендовано виконати такі дослідження:

• встановлення рівнів тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4) в плазмі крові;
• УЗД — у 75% всіх пацієнтів із синдромом Карнея діагностують кістозне або багатовузлове ураження щитоподібної залози;
• тонкоголкова біопсія вузлів щитоподібної залози.

Діагностика уражень гонадних залоз

При сонографічній оцінці яєчок та яєчників можна діагностувати мікрокальцифікати та гіпоехогенні ураження. Підозрювані або великі ураження слід контролювати щодо можливої злоякісності, особливо LCCST розміром >6 см.

Діагностика міксоми серця

Рання діагностика цих пухлин важлива і має починатися протягом перших 6 міс життя. Слід проводити щорічний скринінг за допомогою ехокардіограми. Пацієнти з міксомою серця мають проходити скринінг кожні 6 міс. У складних випадках рекомендовано провести трансезофагеальне УЗД та магнітно-резонансну томографію серця.

Діагностика уражень молочної залози

Для діагностики уражень молочної залози рекомендовано проводити МРТ (Bosco Schamun M.B. et al., 2017).

Лікування синдрому Карнея

Щоб контролювати наслідки надмірної секреції кортизолу, викликаної PPNAD, слід лікувати синдром Кушинга. Найбільш поширеним методом лікування є двостороння адреналектомія. За певних обставин в якості антикортизолової терапії застосовують кетоконазол або мітотан.

Пацієнтам із вузлами щитоподібної залози показана тонкоголкова аспірація.

У небагатьох хворих із синдромом Карнея та акромегалією діагностують агресивно зростаючу пухлину, при якій необхідне хірургічне втручання з можливою променевою терапією. Лікар також може призначити аналоги соматостатину для лікування акромегалії.

При LCCSCT, особливо двосторонній, показано лише візуалізаційне спостереження. Якщо показники пухлинних маркерів або особливості візуалізації вказують на злоякісність процесу, для невеликих пухлин можна розглянути можливість проведення гістопатологічного дослідження зі збереженням яєчок. Згідно з результатами досліджень, хлопчиків препубертатного віку з LCCSCT лікували інгібіторами ароматази.

Злоякісні LCCSCT зазвичай діагностують у пацієнтів старшого віку та тих, у кого одностороннє та одновогнищеве захворювання. Орхіектомія є методом вибору для злоякісних LCCSCT.

Для міксом серця шляхом вибору є хірургічна резекція. Міксоми серця часто рецидивують у хворих, тому рекомендовано наступне спостереження.

Псамоматозні меланотичні шваноми лікують повною хірургічною резекцією з краями, вільними від пухлини. При злоякісних новоутвореннях можуть бути показані хіміо- та променева терапія (Vindhyal M.R. et al., 2024).

Прогноз синдрому Карнея

Найбільш значний ризик летального результату при комплексі Карні пов’язаний із серцево-судинними захворюваннями (57%), зокрема міксомами серця та ускладненнями хірургії серця.

Інші значущі причини смерті включають метастатичну або внутрішньочерепну псамоматозну меланотичну шваному (14%), карциному або метастатичну пухлину (14%) і некардіальні післяопераційні ускладнення (12%) (Vindhyal M.R. et al., 2024).