Синдром Гудпасчера
Содержание
Синдром Гудпасчера: визначення
Синдром Гудпасчера (син. хвороба анти-БМК-антитіл) — це рідкісний аутоімунний синдром, який є різновидом легенево-ниркового синдрому, проявами якого є легенева кровотеча та гломерулонефрит, зумовлений циркулюючими антитілами до базальної мембрани клубочків (анти-БМК-антитіла).
Синдром Гудпасчера: етіологія та патофізіологія
Синдром Гудпасчера, ймовірно, розвивається внаслідок впливу чинників довкілля або інфекційних чинників у осіб із генетичною схильністю.
Досі єдиного стимулу, який ініціює синтез анти-БМК-антитіл, не виявлено. Проте у цього процесу відмічаються географічна та сезонна кластеризації.
Є переконливі докази значення генетичної схильності при розвитку синдрому Гудпасчера. Дослідники встановили, що у пацієнтів із певними типами людського лейкоцитарного антигену (human leukocyte antigen — HLA) розвиток синдрому Гудпасчера є ймовірнішим, а у разі його наявності у хворих прогноз — несприятливішим. Зокрема, наявність типу HLA-DR2 фіксують у 80% усіх пацієнтів із синдромом Гудпасчера. Різні алелі генів, що кодують тип HLA-DR1, мають як негативний, так і позитивний вплив на розвиток синдрому Гудпасчера. У разі наявності у хворих алелів HLA-DRB1*01 та HLA-DRB1*07 є захист, що не допускає розвитку синдрому Гудпасчера, тоді як наявність алеля HLA-DRB1*1501 підвищує сприйнятливість до синдрому Гудпасчера, особливо у осіб монголоїдної раси.
Оскільки вищевказані алелі наявні у хворих з іншими аутоімунними захворюваннями, а також у здорових осіб, дослідження типів HLA проводять рідко.
Сприйнятливість альвеолярних капілярів до впливу аутоантитіл, ймовірно, є спричиненою початковим ушкодженням базальних мембран альвеол легень та клубочків нирок.
Дослідники вважають, що чинники довкілля спричиняють локальне запалення та «оголюють» антигени базальної мембрани, які зазвичай є ізольованими.
До чинників, що зумовлюють розвиток синдрому Гудпасчера, належать такі:
- тютюнопаління;
- вплив металевого пилу, органічних розчинників або летких вуглеводнів;
- різні бактеріальні інфекції;
- ендотоксемія;
- вірус грипу А;
- застосування фармакотерапевтичних засобів, що спричиняють виснаження регуляторних Т-лімфоцитів, наприклад, алемтузумабу;
- вживання кокаїну;
- екстракорпоральна ударно-хвильова літотрипсія;
- підвищений вміст кисню в повітрі або іншій газовій суміші, які вдихає пацієнт.
Екстракапілярний гломерулонефрит із півмісяцями, який розвивається під впливом анти-БМК-антитіл, є результатом утворення комплексів «антиген — антитіло» на базальній мембрані клубочків нирок.
Анти-БМК-антитіла активують систему комплементу, спричиняючи ушкодження тканин. Зв’язування анти-БМК-антитіл з антигенами базальної мембрани є лінійним відкладенням імуноглобулінів класу G (IgG) та у вкрай рідкісних випадках — імуноглобулінів класу А (IgA) уздовж базальної мембрани. Запальна реакція в цій зоні спричиняє розвиток типової клінічної картини гломерулонефриту.
Колаген IV типу є основним компонентом усіх базальних мембран, які є спеціалізованою формою позаклітинного матриксу, що підтримує цілісність тканин та виконує низку ключових функцій, включно із клітинною сигналізацією та регенерацією тканин.
У базальних мембранах альвеол міститься такий самий тип колагену, що й у базальних мембранах клубочків нирок, тому він також є мішенню для анти-БМК-антитіл.
У складі колагену IV типу є неколагенові домени. Вважається, що неколагеновий домен α-3 (α3 NC1) є антигеном, що активує аутоантитіла при синдромі Гудпасчера.
Незважаючи на наявність циркулювальних антитіл, симптоми в легенях відмічаються не завжди. Супутнє ушкодження легень робить розвиток легеневих симптомів більш імовірним.
У здорових осіб ендотелій є бар’єром для анти-БМК-антитіл. Водночас у разі ушкодження легень підвищується проникність альвеолярних капілярів, що сприяє проникненню аутоантитіл, які є здатними зв’язуватися з базальною мембраною альвеол.
Хоча синдром Гудпасчера і розглядають як захворювання, спричинене аутоантитілами, вкрай важливу роль у його розвитку та прогресуванні відіграють Т-лімфоцити. Т-лімфоцити сприяють збільшенню продукції антитіл В-лімфоцитами, а також беруть безпосередню участь в ушкодженні нирок та легень (Rout P., DeVrieze B.W., 2024).
Синдром Гудпасчера: клінічна картина
У 50–70% усіх пацієнтів із синдромом Гудпасчера діагностують легеневу кровотечу та прогресуючу ниркову недостатність. Наявність цих проявів синдрому Гудпасчера зазвичай обмежується кількома тижнями або місяцями, що передують зверненню пацієнта по медичну допомогу. У них можуть фіксувати як швидке прогресування захворювання (упродовж кількох діб), так і повільніше його прогресування (упродовж багатьох місяців).
Характерною для синдрому Гудпасчера є відсутність системних симптомів, за винятком симптомів анемії. Проте навіть незначна, на перший погляд, інфекція часто провокує розвиток клінічної картини патології.
Легенева кровотеча може виникати як поєднано з ураженням нирок, так і без нього, тобто бути ізольованою. Характерними симптомами можуть бути кашель та кровохаркання. Наявність легеневої кровотечі може стати причиною вираженої залізодефіцитної анемії та задишки, що виникає під час фізичного навантаження, навіть без кровохаркання.
Під час фізикального огляду у хворого фіксується блідість шкіри та видимих слизових оболонок; під час аускультації легень вислуховуються сухі інспіраторні хрипи. Також при легеневій кровотечі може розвиватися дихальна недостатність.
На рентгенограмі нещодавня легенева кровотеча зазвичай проявляється у вигляді центрального затемнення, яке може перетинати міжчасткові щілини легень та створювати рентгенологічну картину, яка нагадує таку, як при симптомі «повітряної бронхограми». Проте навіть легенева кровотеча, за якої може знижуватися концентрація гемоглобіну, може спричинити лише незначні або скороминущі рентгенологічні зміни в легенях, які неможливо відрізнити від інших причин альвеолярного затемнення, зокрема від набряку або інфекції.
Найчутливішим індикатором легеневої кровотечі, яка сталася нещодавно, є збільшення дифузійної здатності легень для монооксиду вуглецю. Пацієнти, у яких діагностують легеневу кровотечу, зазвичай є курцями.
Особи з гломерулонефритом можуть відмічати у себе екскрецію темної або червоної сечі, але оскільки прогресування до стадії олігурії відбувається іноді настільки швидко, що вищевказаний прояв гломерулонефриту залишається непоміченим.
У ⅓ або ½ пацієнтів діагностують ізольований гломерулонефрит без супутньої легеневої кровотечі. У цих хворих, оскільки системні прояви при синдромі Гудпасчера, як правило, не є вираженими, розвиток клінічної картини захворювання часто буває пізнім та з нирковою недостатністю.
Незалежно від ранньої клінічної картини патологічного стану, якщо виникає виражене порушення функції нирок, подальше погіршення їхньої функції зазвичай відбувається швидко.
Зазвичай пацієнтів госпіталізують до стаціонару під час прискореного прогресування патології або через нетривалий час після нього. У цих осіб можуть діагностувати вкрай швидке зниження функції нирок та життєзагрозливу легеневу кровотечу (Phelps R.G., Turner A.N., 2024).
Синдром Гудпасчера: діагностика
Біопсія нирки(-ок) — золотий стандарт діагностики синдрому Гудпасчера, але її виконання не є обов’язковою умовою для початку лікування або його продовження.
Завдяки біопсії можна отримати важливу інформацію щодо активності та/або хронізації ураження нирок, що може послужити керівництвом до проведення подальших терапевтичних заходів. Біопсія нирки(-ок) є ефективнішою за біопсію легень, оскільки вона дає змогу отримати ліпші діагностичні дані. Проте біопсію легень виконують у разі наявності у пацієнта протипоказань до біопсії нирки(-ок).
Отриману під час біопсії тканину нирки слід вивчити за допомогою світлової, електронної та імунофлюоресцентної мікроскопії. При світловій мікроскопії виявляють проліферативний гломерулонефрит або некротизуючий гломерулофіт з півмісяцями. Згодом півмісяці заміщуються фіброзною тканиною, що, у кінцевому підсумку, призводить до вираженого гломерулосклерозу, атрофії канальців та інтерстиціального фіброзу.
Серологічне дослідження зазвичай проводять за допомогою твердофазного імуноферментного (ІФА) або флуоресцентного аналізу з використанням магнітних намистин для ідентифікації циркулювальних анти-БМК-антитіл.
Вкрай важливим є визначення ділянки неколагенового домену α3 NC1 колагену IV типу, оскільки під час виконання менш специфічних лабораторних методів дослідження можна зареєструвати хибнопозитивні результати.
Слід зазначити, що у ≈10% усіх пацієнтів із синдромом Гудпасчера, наявність якого підтверджено за допомогою біопсії, не виявляють циркулювальних анти-БМК-антитіл під час проведення стандартних лабораторних досліджень з їхнього виявлення, тому негативний результат дослідження щодо наявності анти-БМК-антитіл не виключає наявності у пацієнта синдрому Гудпасчера.
Кількісне визначення титрів анти-БМК-антитіл може проводитися на різних етапах лікування для ухвалення рішення щодо продовження / припинення терапії (Rout P., DeVrieze B.W., 2024).
Синдром Гудпасчера: лікування
У таблиці наведені методи терапії синдрому Гудпасчера (Phelps R.G., Turner A.N., 2024).
| Метод | Опис |
| Застосування преднізолону | Початкова доза преднізолону в лікарській формі для прийому всередину (per os) становить 1 мг/кг маси тіла/добу.
Добову дозу преднізолону знижують поступово для досягнення 1/6 частини вищевказаної дози до 8-го тижня лікування. При початковій добовій дозі 60 мг преднізолону проводять щотижневе її зниження до 45, 30, 25, 20 та 15 мг із подальшою щотижневою почерговою зміною наступних підтримувальних добових доз — 12,5 та 10 мг. Підтримувальну добову дозу преднізолону (12,5 або 10 мг) пацієнт має приймати протягом до 3 міс із поступовим її зниженням та припиненням прийому преднізолону до кінця 4 міс лікування. |
| Застосування циклофосфаміду | Доза циклофосфаміду в лікарській формі для прийому всередину (per os) становить 3 мг/кг маси тіла/добу з округленням до найближчого значення, кратного 50 без залишку (тобто 50, 100, 150, 200, 250, 300 мг тощо).
Пацієнтам віком ≥55 років призначають знижену дозу циклофосфаміду 2,5 мг/кг маси тіла/добу. Термін застосування циклофосфаміду — 3 міс. Якщо під час лікування кількість лейкоцитів у плазмі крові пацієнта знижується до <3,5 · 109 клітин/л, прийом циклофосфаміду припиняють доти, доки кількість лейкоцитів не відновиться. |
| Плазмообмін | Щоденна заміна 1 об’єму плазми крові хворого на рівнозначний йому 1 об’єм 5% людського альбуміну проводиться протягом 14 днів або до моменту пригнічення циркулювальних анти-БМК-антитіл.
У разі наявності у пацієнта легеневої кровотечі або протягом 48 год після виконання інвазивної процедури йому вводять 300–400 мл свіжозамороженої плазми крові. |
Синдром Гудпасчера: профілактика
До несприятливих прогностичних показників при синдромі Гудпасчера належать оліго- або анурія, повністю склерозовані клубочки нирок та ниркова недостатність, наявність якої потребує проведення гемодіалізу.
Рецидивування синдрому Гудпасчера або його повторний розвиток після виконання трансплантації нирки — явище рідкісне, що діагностують у <3% усіх випадків.
Під час 1 довгострокового дослідження встановлено, що у пацієнтів із концентрацією креатиніну в сироватці крові <5,7 мг/дл (<503,88 мкмоль/л) 1- та 5-річна виживаність становила 95 та 94% відповідно. Проте у пацієнтів, стан яких потребував проведення гемодіалізу, лише у 8% відмічалося відновлення функції нирок протягом 1 року.