Синдром Альпорта — генетичне захворювання, проявляється захворюванням нирок (розвиток нефриту), втратою слуху та аномаліями очей. Це відбувається в результаті мутацій в генах, що кодують альфа-3, альфа-4 і альфа-5 колагену IV типу (COL4A3, COL4A4, COL4A5) або мережу колагену IV α345, які розташовані в нирках, очах та равлику внутрішнього вуха. Зазвичай синдром Альпорта проявляється у хворих з гематурією, набряками та артеріальною гіпертензією.

Синдром Альпорта може передаватися за аутосомно-рецесивним (ARAS) або аутосомно-домінантним (ADAS) типом. Захворювання характеризується нирковою недостатністю (НН), двобічною нейросенсорною приглухуватістю та порушеннями зору. Зрештою у пацієнтів із синдромом Альпорта з’являються протеїнурія, артеріальна гіпертензія, прогресуюча втрата функції нирок (поступове зниження швидкості клубочкової фільтрації — ШКФ) та термінальна стадія ниркової недостатності (ТНН).

Синдром Альпорта уражує близько 1 із 50 000 новонароджених, причому у чоловіків симптоми відзначають частіше, ніж у жінок. У Європі синдром Альпорта діагностується у 0,6% хворих на ТНН.

Поширений Х-зчеплений тип синдрому Альпорта, що веде до ТНН, переважно уражує чоловіків. Однак Х-зчеплена форма синдрому Альпорта відмічається майже у такої самої кількості жінок. У жінок синдром Альпорта зазвичай не діагностується, але у 15–30% жінок до 60-річного віку розвивається НН, а до середнього віку — втрата слуху.

Синдром Альпорта є причиною хронічної хвороби нирок (ХХН), що призводить до ТНН у підлітків і молодих людей. Синдром Альпорта не діагностується у 1,5–3,0% дітей, які отримують замісну ниркову терапію в Європі та США (Watson S. et al., 2023).

Причини синдрому Альпорта

Синдром Альпорта в 80% випадків успадковується за Х-зчепленим типом (XLAS) і викликаний мутаціями гена COL4A5, хоча існують інші варіанти успадкування. Захворювання може успадковуватися за аутосомно-рецесивним або домінантним типом шляхом мутацій у гені COL4A3 або COL4A4. У близько 80% чоловіків з XLAS розвивається деяка втрата слуху, доки вони не досягають підліткового віку.

Синдром Альпорта викликаний мутаціями в генах, відповідальних за ланцюги альфа-3, альфа-4 та альфа-5 колагену IV типу.

Існують такі три генетичні форми синдрому Альпорта із зазначенням їх безпосередніх причин:

• XLAS — викликаний мутаціями гена COL4A5 (85% випадків синдрому Альпорта). При XLAS часто в сімейному анамнезі діагностується гематурія (з протеїнурією або без неї) або НН. Однак у близько 15% випадків діагностуються варіанти de novo без сімейного анамнезу;
• ARAS — внаслідок мутацій гена COL4A3 або COL4A4 (близько 10–15% випадків);
• ADAS — викликаний мутаціями гена COL4A3 або COL4A4 (дуже рідко діагностується). Середній вік виявлення протеїнурії становить 17 років, а розвитку НН — 70 років (De Gregorio V. et al., 2023).

У сім’ях з XLAS, у генах COL4A5 виявлено понад 300 мутацій. В основному мутації гена COL4A5 є незначними, включаючи мутації сайту сплайсингу, міссенс-мутації та делеції менше 10 пар основ.

Близько 20% мутацій є великі та середні делеції гена COL4A5. Певний вид делеції генів COL4A5 та COL4A6 призводить до поєднання XLAS та лейоміоматозу стравоходу, жіночих статевих шляхів та трахеобронхіального дерева.

Для генетичної діагностики ARAS необхідний аналіз хоча б одного члена сім’ї (в ідеалі обох батьків), щоб довести, що два гетерозиготних варіанти розташовані в транс-положеннях на двох різних алелях (або COL4A3, або COL4A4). Середній вік розвитку ТНН становить 21 рік, нейросенсорна глухота відзначалася в середньому віці початку 20 років (Nozu K. et al., 2019).

У хворих із синдромом Альпорта на сьогодні відзначають лише 6 мутацій гена COL4A3 та 12 мутацій гена COL4A4 у хворих з ARAS. Мутації включають делеції зсуву рамки зчитування, заміни амінокислот, місенс-мутації, мутації сплайсингу і делеції всередині рамки зчитування (Watson S. et al., 2023).

Симптоми синдрому Альпорта

Пацієнти із синдромом Альпорта часто скаржаться на порушення слуху, зору, підвищений артеріальний тиск. У 30–40% молодих пацієнтів із синдромом Альпорта діагностуються набряки та нефротичний синдром. До другого десятиліття життя у пацієнтів розвивається гіпертензія.

Порушення слуху

Втрата слуху (через двобічну нейросенсорну приглухуватість) стає очевидною у пізньому дитинстві чи ранньому підлітковому віці, зазвичай до розвитку НН, і починається з високочастотної втрати слуху. Для діагностики втрати слуху важливо зробити аудіометрію. У міру прогресування втрати слуху пацієнтам потрібні слухові апарати.

Втрата слуху завжди пов’язана з ураженням нирок. Близько 50% пацієнтів чоловічої статі з XLAS мають нейросенсорні порушення слуху до 25-річного віку та близько 90% стають глухими до віку 40 років.

Порушення зору

При огляді за допомогою щілинної лампи у хворих можна діагностувати конусоподібну форму кришталика (передній лентиконус), що призводить до аномальної рефракції та зниження гостроти зору. Передній лентиконус зазвичай відсутній при народженні і проявляється повільним погіршенням зору, діагностується у близько 25% пацієнтів із XLAS. Для підтвердження діагнозу лікар може провести електронну мікроскопію та оцінити ультраструктуру передньої капсули кришталика.

Інші аномалії зору при синдромі Альпорта:

• субкапсулярна катаракта;
• аномальні пігментні зміни сітківки з жовтими або білими плямами (крапково-плямиста ретинопатія). Фіксується у близько 85% чоловіків з XLAS, рідко діагностується у дитинстві і зазвичай з’являється на початку НН;
• задня поліморфна дистрофія (рідко діагностується). В основному не проявляється, але у деяких пацієнтів може розвинутися поступово прогресуюче порушення зору;
• ерозія рогівки.

Лейоміоматоз

У деяких сім’ях із синдромом Альпорта діагностується дифузний лейоміоматоз трахеобронхіального дерева та стравоходу. Симптоми включають дисфагію, післяобіднє блювання, рецидивуючий бронхіт, біль у груднині або епігастрії, задишку, стридор і кашель. Лейоміоматоз підтверджується під час комп’ютерної томографії (КТ) або магнітно-резонансної томографії (МРТ).

У чоловіків з XLAS також може діагностуватися аневризма аорти.

Діагностика синдрому Альпорта

Лабораторні дослідження:

• загальний аналіз сечі — макро- або мікроскопічна гематурія (відбувається через дефектну базальну мембрану клубочка (БМК), що дозволяє проходити еритроцитам), протеїнурія. Гематурія зазвичай виявляється у перші роки життя (до 10-річного віку) у пацієнтів чоловічої статі. Протеїнурія зазвичай відсутня у дитинстві, але розвивається у чоловіків з XLAS, а також у пацієнтів чоловічої та жіночої статі з ARAS;
• мікроскопія сечі (виявлення акантоцитів);
• оцінка функції нирок — прогресуюче зниження функцій нирок (зниження ШКФ) та ТНН. ТНН діагностується у віці 16–35 років. У цьому віці також діагностується макрогематурія після інфекції верхніх дихальних шляхів. При НН можуть виявитися хронічна анемія та остеодистрофія.

Інструментальні дослідження: ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, аорти, КТ або МРТ грудної клітки, біопсія нирок (рекомендована за наявності в сечі акантоцитів, еритроцитарних циліндрів) (Chavez E. et al., 2022).

Молекулярно-генетичне тестування може допомогти встановити діагноз і визначити характер спадкування у людини та членів її сім’ї. Пацієнтам, у яких у сімейному анамнезі немає синдрому Альпорта, рекомендовано аналіз секвенування наступного покоління на гени COL4A3, COL4A4 та COL4A5. Хворим із позитивним сімейним анамнезом рекомендується тестування цільового гена.

Дитині з підозрою на XLAS можна провести біопсію шкіри з використанням моноклональних антитіл проти альфа-5 ланцюга колагену IV типу (Watson S. et al., 2023).

Лікування синдрому Альпорта

Специфічної терапії синдрому Альпорта немає. Лікування спрямоване на обмеження прогресування протеїнурії та захворювання нирок.

Для лікування протеїнурії, гіпертензії та ХХН призначають інгібітори ангіотензинперетворювального фермента (АПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) (сповільнюють прогресування ХХН або ТНН за рахунок зниження внутрішньоклубочкового тиску та протеїнурії). Залежно від ступеня протеїнурії можна застосовувати діуретики. Хоча лікування може відстрочити виникнення НН, більшості людей із синдромом Альпорта в кінцевому підсумку потрібні діаліз або трансплантація нирки.

Згідно з результатами дослідження комбінована терапія БРА, інгібітором АПФ (раміприл), статинами та недигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів зменшує вираженість гіпертензії, альбумінурії, ліпідних порушень та гломерулярної селективності у хворих із синдромом Альпорта та зупиняє прогресування НН.

Застосування раміприлу у дітей з синдромом Альпорта у віці ≥2 років за наявності ізольованої мікроскопічної гематурії або мікроальбумінурії (визначеної як 30–300 мг альбуміну/г креатиніну) безпечно та ефективно уповільнює прогресування захворювання нирок порівняно з іншими препаратами. Терапію раміприлом слід розпочинати під час встановлення діагнозу у чоловіків з XLAS та у всіх пацієнтів з ARAS, якщо вік ≥24 міс. У жінок з XLAS, а також у чоловіків та жінок з ADAS терапію можна починати з появою мікроальбумінурії (Chavez E. et al., 2022).

Для пацієнтів із ураженням очей, особливо переднім лентиконусом, можна розглянути можливість факоемульсифікації прозорої лінзи з імплантацією інтраокулярної лінзи. Для пацієнтів із супутньою втратою слуху ефективні слухові апарати.

Трансплантація нирки

За можливості пацієнтам із синдромом Альпорта слід проводити превентивну трансплантацію нирки. Членам сім’ї, які є гетерозиготами COL4A3 та COL4A4, не рекомендується розглядати можливість донорства нирки (Chavez E. et al., 2022).

Після трансплантації нирки рецидиву основного захворювання не виникає, оскільки трансплантована нирка матиме нормальну БМК. Однак після трансплантації нирки існує 3% ризик розвитку антитіл проти БМК de novo або посттрансплантаційного нефриту Альпорта в XLAS із COL4A3. Зазвичай рецидив відмічається у перший рік трансплантації.

У хворих часто діагностуються циркулюючі антитіла проти БМК, що призводить до серповидного гломерулонефриту та втрати трансплантату. Лікування посттрансплантаційного анти-БМК захворювання включає плазмаферез із циклофосфамідом та метилпреднізолоном. Ретрансплантація цих пацієнтів зумовлює високий ризик рецидиву.

Прогноз синдрому Альпорта

При Х-зчепленій формі синдрому Альпорта близько 50% чоловіків потрібні діаліз або трансплантація нирки до 30-річного віку. У близько 90% чоловіків віком до 40 років розвивається ТНН.

Пацієнтки жіночої статі з Х-зчепленим синдромом Альпорта мають кращий прогноз: у близько 12% до 40-річного віку розвивається ТПН. Однак дослідження вказують на значну ниркову захворюваність у жінок із протеїнурією та порушеннями слуху. До віку 60 років цей показник підвищується приблизно до 30%, а частота ТНН наближається до 40%. У жінок протеїнурія та втрата слуху є факторами ризику прогресування ТНН.

Аутосомно-рецесивна форма синдрому Альпорта може спричинити НН до 20-річного віку. Аутосомно-домінантна форма захворювання зазвичай зумовлює затримку розвитку ТНН до середнього віку (Watson S. et al., 2023).