Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

Содержание

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) — це прогресуюче фатальне демієлінізувальне неврологічне захворювання, викликане вірусом Human polyomavirus 2. Вірус Human polyomavirus 2 зазвичай називають вірусом Джона Каннінгема (John Cunningham virus — JC-вірус) центральної нервової системи (ЦНС). Ця тяжка демієлінізувальна патологія проявляється у вигляді уражень білої речовини головного мозку (ГМ). ПМЛ належить до опортуністичних інфекцій (Weissert R., 2011).

У більшості людей вірусна інфекція залишається латентною, проте може реактивувати у пацієнтів з імунодепресивними станами. ПМЛ діагностують у осіб з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), лімфоїдними злоякісними новоутвореннями, після трансплантації органів та стовбурових клітин. Природний перебіг ПМЛ призводить до летального результату протягом декількох місяців.

Згідно з результатами дослідження, вірус JC викликає ПМЛ у пацієнтів, які отримують антиретровірусну терапію. Ці випадки ПМЛ називаються ПМЛ-синдромом запального відновлення імунітету (ПМЛ-СЗВІ). СЗВІ — це загострення наявних інфекційних процесів після початку високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ) (Saji A.M. et al., 2023).

Причини ПМЛ

Вірус JC — це ДНК-вірус сімейства поліомавірусів. Вважається, що передача вірусу JC відбувається через контакт від людини до людини та забруднені поверхні, їжу та воду; вірус проникає через ротоглотку.

Згідно з результатами дослідження in vitro, проникнення вірусу в гліальні клітини ГМ спрощується за допомогою рецептора серотоніну 5-HT2A. Реплікація вірусу, синтез білка та складання вірусних частинок залежать від клітинного апарату хазяїна. Вірус залишається латентним у більшості імунокомпетентних хазяїнів і рідко проявляється патологічно. Однак у осіб з ослабленим імунітетом поєднання слабкої клітинної відповіді хазяїна та реактивації вірусу внаслідок рекомбінації генів призводить до активного захворювання.

Конкретне місце та механізм нейротропізму вірусу JC невідомі. Згідно з результатами дослідження, нирки, кістковий мозок, циркулювальні лейкоцити (включно з В-клітинами та гемопоетичними клітинами-попередниками CD34⁺) та ГМ були запропоновані як місця, де може відбутися вірусна реактивація, але остаточних доказів не існує.

Наразі точні механізми розвитку ПМЛ залишаються нез’ясованими. Можливо, це пов’язано із проникненням перебудованого вірусу JC у ЦНС різними шляхами: через інфіковані лейкоцити, транспортування на поверхні лейкоцитів. Інша гіпотеза — ПМЛ виникає внаслідок реактивації латентного вірусу JC, який вже знаходився у ЦНС та адаптувався до неї.

ПМЛ може розвинутися в контексті СЗВІ. У пацієнтів з ВІЛ, дефіцитом Т-клітин CD4⁺, які застосовують антиретровірусну терапію, з осередковими неврологічними дефіцитами або зміненими психічними станами поряд з неконтрастними ураженнями ГМ слід розглянути діагноз ПМЛ-СЗВІ. Цей стан може проявитися протягом 1 тиж — 26 міс після початку ВААРТ. Згідно з результатами дослідження in vitro, трансактиваторний білок ВІЛ Tat (HIV transactivator protein Tat) сприяє транскрипції та реплікації архетипу вірусу JC та виникненню вірусу JC з латентного стану (Cortese I. et al., 2020).

ПМЛ розвивається після лікування моноклональними антитілами, зокрема наталізумабом, ритуксимабом, ефалізумабом та екулізумабом. Ці препарати застосовують для лікування аутоімунних захворювань, таких як розсіяний склероз, хвороба Крона, псоріаз і системний червоний вовчак.

Необхідно бути уважними до виявлення нових неврологічних порушень у пацієнтів, які приймають ці препарати (Saji A.M. et al., 2023).

Симптоми ПМЛ

Прояви ПМЛ включають прогресуючі мультифокальні гострі вогнищеві неврологічні дефіцити, які різняться залежно від місця ураження. Зазвичай уражаються підкіркова біла речовина ГМ, перивентрикулярні ділянки та мозочкові ніжки ГМ. У більшості випадків зоровий нерв і спинний мозок не уражуються (Saji A.M. et al., 2023).

Неврологічні симптоми:

• геміпарез або квадрипарез;
• утруднення при ходьбі чи втрата рівноваги (атаксія);
• зниження когнітивних функцій: втрата пам’яті, труднощі з ухваленням рішень, сплутаність свідомості чи дезорієнтація;
• порушення зору: нечіткість зору, геміанопсія, диплопія;
• порушення мовлення: дизартрія, афазія;
• втрата чутливості: оніміння або поколювання; втрата чутливості в деяких частинах тіла;
• порушення координації, нездатність виконувати завдання із дрібною моторикою;
• осередкові або генералізовані судоми;
• поведінкові та емоційні зміни: перепади настрою, дратівливість чи апатія;
• головний біль (Weber T., 2008).

Симптоми ПМЛ зазвичай прогресують протягом тижнів чи місяців. ПМЛ може починати розвиватися непомітно з легкого неврологічного дефіциту та поступово призвести до інвалідності або коми за відсутності лікування.

Діагностика ПМЛ

Для діагностики ПМЛ рекомендовано провести лабораторні дослідження — загальний та біохімічний аналізи крові, тестування методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на ВІЛ (для визначення причини імуносупресивного стану, що призвело до реактивації вірусу JC).

Також рекомендовано провести інструментальні дослідження:

• комп’ютерну томографію (КТ) ГМ без або із застосуванням контрастної речовини. ПМЛ зазвичай не викликає набряку або зміщення мозкових структур). Ознаки ПМЛ на КТ: можна діагностувати ділянки зі зниженою щільністю в білій речовині ГМ. Ці зміни зазвичай двосторонні та асиметричні, рідко накопичують контрастну речовину, що відрізняє ПМЛ від запальних або пухлинних процесів ГМ. Найчастіше на КТ можна виявити ураження білої речовини в лобових, тім’яних і потиличних частках ГМ. Також можуть бути уражені ГМ і його стовбур;
• магнітно-резонансну томографію (МРТ) ГМ без або із застосуванням контрастної речовини. ПМЛ виглядають як ділянки зниженого сигналу на T₁-зважених зображеннях, особливо в підкіркових ураженнях, перивентрикулярних ділянках та ураженнях, обмежених мозочком ГМ (Cortese I. et al., 2020);
• ПЛР-тестування ДНК вірусу JC із спинномозкової рідини. При ПМЛ-СЗВІ в умовах відновлення імунітету в спинномозковій рідині може не виявлятися ДНК вірусу JC. Це повʼязано з тим, що імунна система успішно пригнічує реплікацію вірусу, роблячи його невидимим для вірусологічного аналізу.

При ПМЛ-СЗВІ у пацієнтів діагностують:

• зниження неврологічного статусу після початку ВААРТ або зниження інтенсивності імуносупресивної терапії;
• запальні зміни, які лікарі можуть зафіксувати як контрастне посилення, набряк та мас-ефект на МРТ-зображеннях (Saji A.M. et al., 2023).

Лікування ПМЛ

Ефективної терапії ПМЛ не існує, але є надія на ліпше ведення пацієнтів за допомогою відміни екзогенної імуносупресії та відновлення імунної системи з прогнозом підвищення довгострокової виживаності. Тому важливо діагностувати ПМЛ на різних стадіях захворювання (Aksamit Jr. A.J. et al., 2012).

ВІЛ-асоційована ПМЛ

У пацієнтів з ВІЛ рекомендований швидкий початок ВААРТ. Це допомагає пригнічити реплікацію ВІЛ та дозволяє відновити імунітет. Однак як побічний ефект швидкого відновлення імунітету може розвинутися СЗВІ.

Що стосується лікування ПМЛ-СЗВІ, при припиненні терапії ВААРТ відмічено підвищення неврологічного статусу. Згідно з результатами дослідження, зафіксовано сприятливі результати при лікуванні ПМЛ-СЗВІ кортикостероїдами (наприклад при застосуванні преднізону).

ПМЛ у пацієнтів після трансплантації

У пацієнтів з трансплантацією проведення декількох імуносупресивних терапій може бути обмежене з урахуванням ризиків відторгнення трансплантату. За можливістю рекомендовано знизити дозу чи припинити прийом імунодепресантів.

ПМЛ унаслідок прийому моноклональних антитіл (наприклад наталізумабу) та активації вірусу JC

При ПМЛ, спричиненій застосуванням наталізумабу, рекомендовано припинення терапії та початок плазмаферезної терапії або імуносорбції (для прискорення виведення препарату).

Згідно з результатами дослідження, можливе посилення адаптивної імунної відповіді із застосуванням вакцин на основі дендритних клітин.

Підтримувальна терапія

При ПМЛ рекомендовано фізіотерапію і трудотерапію для усунення рухових дефіцитів. При порушенні пам’яті та концентрації уваги рекомендовано когнітивну реабілітацію. При судомах показано застосування протиепілептичних препаратів (Saji A.M. et al., 2023).

Ускладнення ПМЛ

Ускладнення ПМЛ включають:

• неврологічні порушення (слабкість у кінцівках або геміпарез, квадрипарез; атаксію);
• когнітивні порушення (втрату пам’яті, порушення концентрації, сплутаність свідомості чи дезорієнтацію);
• сенсорні дефіцити;
• порушення зору (диплопія, коркова сліпота — при ураженні потиличних часток ГМ, порушення поля зору);
• розлади мовлення (афазію);
• можливі осередкові або генералізовані напади;
• запальний синдром відновлення імунітету (ЗСВІ);
• загострення симптомів унаслідок надактивної імунної відповіді після початку антиретровірусної терапії (у пацієнтів з ВІЛ) або зниження інтенсивності імуносупресивної терапії;
• депресивні розлади, занепокоєння та емоційний стрес через прогресуючий та виснажливий характер захворювання;
• підвищений ризик інфекцій — вторинні інфекції внаслідок основної імуносупресії.

Без ефективного лікування ПМЛ часто закінчується летальним кінцем протягом декількох місяців після встановлення діагнозу. Однак раннє втручання, відновлення імунітету та підтримувальна терапія можуть підвищити виживаність та якість життя в деяких випадках.

Прогноз ПМЛ

ПМЛ є прогресуючим захворюванням з летальним наслідком. На сьогодні основною ціллю лікування є підвищення шансів виживання.

Фактори, які підвищують показники виживаності, включають низьке вірусне навантаження вірусу JC у зразках спинномозкової рідини при ПЛР, високий рівень CD4 у плазмі крові. Крім того, у осіб з ВІЛ початок антиретровірусної терапії підвищує показники виживаності.

У реципієнтів трансплантатів, у яких розвивається ПМЛ, пацієнти з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин мають більш сприятливі прогнози. У них нижчий ризик летального результату і вища виживаність порівняно з тими, хто переніс трансплантацію солідних органів.

У пацієнтів з ПМЛ, викликаної прийомом наталізумабу, шанси на виживання вищі за наявності таких сприятливих факторів, як молодий вік, низький рівень вірусу JC в організмі, мінімальні неврологічні порушення до початку лікування та збільшення уражених ділянок ГМ, які виявляються при контрастній візуалізації.

У пацієнтів з ПМЛ-СЗВІ, що виникла після антиретровірусної терапії, застосування кортикостероїдів та проведення МРТ з контрастом ГМ виявилися факторами, пов’язаними з більш високим шансом виживання (Saji A.M. et al., 2023).