Що таке полікістозна хвороба печінки (ПХП)? Це рідкісне генетичне захворювання, яке характеризується мутаціями в генах, що кодують білки, беруть участь у транспорті рідини та рості епітеліальних клітин у печінці. Ці мутації призводять до заміщення нормальної тканини печінки кістами, заповненими рідиною.

У більшості пацієнтів з ПХП захворювання має безсимптомний перебіг і діагностується випадково при візуалізації (ультразвуковому дослідженні (УЗД), комп’ютерній томографії (КТ) чи магнітно-резонансній томографії (МРТ)). Однак у невеликої частки пацієнтів гепатомегалія може призвести до болю в животі, здуття та стискування сусідніх органів, що може вплинути на якість життя (Kothadia J.P. et al., 2023).

Підтримувальне лікування рекомендується пацієнтам з легкими симптомами, тоді як пацієнтів з тяжкими симптомами можна лікувати хірургічним шляхом, при цьому єдиним методом лікування є трансплантація печінки (ТП).

Класифікація полікістозної хвороби печінки

Є дві різні форми ПХП:

• ізольована ПХП;
• ПХП у поєднанні з аутосомно-домінантною полікістозною хворобою нирок (autosomal dominant polycystic kidney disease — ADPKD);
• ПХП у поєднанні з полікістозною хворобою нирок ARPKD (Ze-Yu Zhang et al., 2020).

На сьогодні існують переважно дві клінічні класифікації ПХП: класифікація Гігота (табл. 1) і класифікація Шнельдорфера (табл. 2). У таблицях оцінюються кількість і розміри кіст та залишковий обсяг паренхіми печінки як критерії для типування, тоді як в останній також враховуються приплив і відтік в попередньо збережених сегментах печінки, що більшою мірою сприяє вибору лікування (Norcia L.F. et al., 2022).

Патофізіологія полікістозної хвороби печінки

Ізольована ПХП виникає в результаті вади ембріональної протокової пластинки внутрішньопечінкових жовчних проток та війок холангіоцитів. У пацієнтів з ізольованою ПХП порушуються ріст та апоптоз жовчних проток (апоптозу не відбувається). У результаті формуються комплекси роз’єднаних внутрішньочасткових жовчних проток, відомі як «комплекси фон Мейєнбурга». З цих комплексів виникають кісти і згодом продовжують рости. Циліум (мембранозв’язані органели) відіграють істотну роль у виробництві холангіоцитів у печінці. Вади циліуму призводять до зростання рівня кальцію, що підвищує рівень циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Підвищення цАМФ викликає гіперпродукцію холангіоцитів та утворення кіст, а також змінює баланс рідини у просвіті жовчних проток (Kothadia J.P. et al., 2023).

Причини полікістозної хвороби печінки

Причиною ПХП є результат мутацій у кількох генах:

• при ізольованій ПХП мутації зародкових клітин відбуваються в гені PRKCSH (Protein Kinase C Substrate 80K-H — PRKCSH), а гени SEC63 відповідають за створення білків sec-63 та гепатоцистеїну, а також за транспорт рідини та ріст епітеліальних клітин. Вони експресуються на гепатоцитах та холангіоцитах, хоча основний механізм того, як вони беруть участь у формуванні кіст, залишається нез’ясованим. Також можливі мутації генів LRP5, GANAB, ALG8, SEC61B, PKHD1;
• при ПХП у поєднанні з полікістозною хворобою нирок (відбуваються аутосомно-домінантні та аутосомно-рецесивні мутації) — найбільше уражуються нирки. Пацієнти схильні до розвитку ниркових ускладнень, таких як ниркова недостатність, при цьому більшості з них потрібні діаліз та трансплантація нирки. Два гени, які викликають розвиток кіст при ПХП у поєднанні з ПХП, це PKD1 і PKD2. Ці гени відповідальні за виробництво поліцистину-1 та поліцистину-2, що регулюють секрецію рідини та ріст епітеліальних клітин. Мутація цих генів призводить до порушення регуляції секреції рідини та аномального росту, що зрештою зумовлює утворення кісти (Kothadia J.P. et al., 2023). Також можливі мутації генів GANAB та PKHD1 (Ze-Yu Zhang et al., 2020).

Симптоми полікістозної хвороби печінки

Тяжкість симптомів залежить від кількості, розміру та розташування кіст у печінці. У пацієнтів із симптомами кісти стискають прилеглі внутрішньопечінкові структури (нижню порожнисту вену, печінкові вени, портальні вени або жовчні протоки).

Загальні симптоми у пацієнтів із ПХП включають:

• здуття живота;
• задишку;
• постпрандіальне переповнення;
• рефлюкс стравоходу;
• біль у животі та спині.

Якщо у пацієнтів рефлюкс або раннє насичення/постпрандіальна повнота, вони можуть наражатися на ризик недоїдання та затримки розвитку.

Компресія прилеглих судинних структур може призвести до портальної гіпертензії, а у пацієнтів можуть відзначати варикозну кровотечу, жовтяницю, асцит та/або енцефалопатію.

Портальна гіпертензія може бути викликана зменшенням відтоку з печінкової вени або компресією притоку до ворітної вени.

Ознаки та симптоми, що відповідають обструкції притоку ворітної вени, включають біль у животі, гепатомегалію та транссудативний асцит. Це може бути результатом прямого стискання кістами або розвитку тромбозу печінкової вени через стаз крові.

Кісти печінки можуть бути причиною синдрому Бадда — Кіарі, якщо венозний відтік від печінки утруднений і може виявлятися класичною тріадою: болем у животі, асцитом та гепатомегалією.

Пацієнти, у яких розвинулося прогресуюче захворювання печінки, пов’язане з ізольованою ПХП, схильні до ризику ускладнень, таких як інфекції, перекрут, розрив і крововилив кіст.

Термінальна стадія захворювання печінки або цироз можуть розвинутися при значному збільшенні об’єму печінки (Kothadia J.P. et al., 2023).

Діагностика полікістозної хвороби печінки

Діагноз ПХП зазвичай встановлюють при кількості понад 20 кіст печінки. Однак у пацієнтів із сімейним анамнезом ПХП діагноз може бути встановлений при кількості понад 4 кісти (Ze-Yu Zhang et al., 2020).

Під час проведення УЗД лікар може фіксувати гіперехогенні ділянки у субкапсулярній частині печінки. Перед встановленням діагнозу ізольованої ПХП важливо виключити ADPKD.

Критерії діагностики ПХП у поєднанні з полікістозною хворобою нирок:

• пацієнти віком 15–39 років при діагностиці 3 та більше ниркових кіст;
• пацієнти віком 40–59 років при діагностиці 2 та більше ниркових кіст;
• кісти у пацієнтів віком від 60 років при діагностиці 4 і більше ниркових кіст.

Критерії діагностики ізольованої ПХП:

• пацієнти з 15–20 кістами та відсутністю сімейного анамнезу;
• пацієнти віком молодше 40 років з 1 або кількома кістами печінки;
• пацієнти віком старше 40 років з 4 і більше кістами печінки.

Іноді у плазмі крові пацієнтів можуть відзначати помірне підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) та лужної фосфатази. У пацієнтів із ПХП у поєднанні з полікістозною хворобою нирок можуть діагностуватися ознаки ниркової дисфункції та зміни рівня креатиніну, азоту сечовини в крові (АМК) та/або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у плазмі крові (Kothadia J.P. et al., 2023).

Лікування полікістозної хвороби печінки

Для пацієнтів немає потреби в лікуванні ізольованого полікістозу печінки. Для пацієнтів із симптомами ПХП основною метою лікування є зменшення вираженості симптомів.

Медикаментозна терапія

Медикаментозна терапія, ефективна в лікуванні ПХП, — антагоніст соматостатинових рецепторів — октреотид.

Октреотид інгібує цАМФ у кістозних холангіоцитах і, отже, призводить до зниження продукції рідини та проліферації клітин. Згідно з результатами клінічних досліджень, після застосування октреотиду зменшуються обсяг печінки та вираженість симптомів захворювання у пацієнтів.

Хірургічне лікування

Черезшкірна аспірація кіст та склеротерапія

Черезшкірна аспірація кісти та склеротерапія включають аспірацію кісти під контролем УЗД або КТ з подальшою ін’єкцією склерозуючого агента, який призводить до руйнування епітеліального вистилання, інгібуючи вироблення рідини. Найчастіше застосовувані склерозуючі агенти включають етанол і міноциклін.

Показання до черезшкірної аспірації кісти та склеротерапії:

• велика симптоматична кіста печінки, яка, ймовірно, є причиною симптомів;
• кісти діаметром понад 5 см.

Лапароскопічна фенестрація кісти

Хірургічне втручання включає аспірацію та видалення кісти за одну процедуру. Переваги — можливість одночасного лікування кількох кіст печінки. Показання до цієї процедури — наявність кількох великих домінантних кіст у передніх сегментах правої частки або лівих бічних сегментах.

Сегментарна резекція печінки

Сегментарна резекція печінки показана пацієнтам, кісти печінки яких згруповані в окремі сегменти, з достатньою кількістю нормальної паренхіми печінки. Процедура зазвичай проводиться тільки у пацієнтів з масивною гепатомегалією з тяжкими симптомами та у випадках, коли трансплантація печінки не виправдана. Рекомендується наявність щонайменше 25–30% нормальної паренхіми печінки після резекції.

Основні ускладнення включають венозну кровотечу або підтікання жовчі через спотворення внутрішньопечінкової судинної мережі та біліарної системи кістами. Крім того, існує підвищений ризик розвитку спайок, які можуть ускладнити майбутню трансплантацію, якщо вона буде необхідною у майбутньому.

Трансплантація печінки

Показання до трансплантації печінки:

• пацієнтам із симптомами, коли резекція неможлива через дифузну кістозну хворобу;
• у разі порушення функції печінки;
• неефективні альтернативні втручання;
• недостатність харчування тяжкого ступеня (білково-енергетична, нутритивна, трофологічна недостатність, гіпотрофія). Визначається за рівнем альбуміну в плазмі крові та окружністю середньої частини недомінуючої руки. Недостатність харчування тяжкого ступеня діагностується при показнику менше 2,2 г/дл або окружності середньої частини недомінуючої руки менше 23,1 см у жінок і менше 23,8 см у чоловіків.

Поточні рекомендації щодо трансплантації печінки базуються на моделі термінальної стадії захворювання печінки (MELD). Пацієнти з ПХП мають низькі показники MELD. Оцінка з MELD збільшується на 3 бали кожні 3 міс. Пацієнтам з ПХП у поєднанні з полікістозною хворобою нирок слід розглянути можливість проведення трансплантації печінки та нирки.

У пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки, 5-річне виживання трансплантату становить 87,5%, а загальне виживання — 92,3% (Kothadia J.P. et al., 2023).

Ускладнення полікістозної хвороби печінки

Внутрішньокістозні ускладнення:

• крововилив у кісту печінки — проявляється гострим болем у правому верхньому квадранті живота, який прогресує протягом перших кількох днів і минає спонтанно. Причини: високий внутрішньокістозний тиск, швидкий ріст кісти або пряма травма;
• інфекції кісти печінки є рідкісними (1%) ускладненнями у пацієнтів з ПХП внаслідок транслокації бактерій. Зазвичай проявляються болем у верхньому правому квадранті, лихоманкою. Двома найбільш поширеними бактеріями, що викликають ці інфекції, є види Escherichia coli та Klebsiella;
• розриви кісти печінки — рідкісне ускладнення, про яке повідомлялося лише у звітах про клінічні випадки. Це відбувається через збільшення об’єму кісти, що може виникнути спонтанно чи вдруге на фоні крововиливу. Пацієнти, як правило, відчувають сильний біль у животі.

Ускладнення, викликані об’ємом печінки

У пацієнтів можуть розвинутися механічна жовтяниця, оклюзія ворітної вени, портальна гіпертензія з варикозним розширенням вен селезінки, синдром Бадда — Кіарі та стискання нижньої порожнистої вени, що призводить до набряку та асциту.

Ці ускладнення виникають через тиск кісти на сусідні органи або збільшення печінки. Про це повідомляється лише у звітах про клінічні випадки.

Останнім рідкісним ускладненням, яке може розвинутися у пацієнтів з ізольованою ПХП, є кістозна карцинома. Виявляється болем у животі та зменшенням маси тіла (Kothadia J.P. et al., 2023).

Профілактика полікістозної хвороби печінки

ПХП — це генетичне захворювання, тому заходів щодо його профілактики як таких не існує.