Неоваскуляризація рогівки

Содержание

Неоваскуляризація рогівки — це патологічний процес формування нових кровоносних судин у роговій оболонці ока людини. У нормі рогова оболонка прозора та безсудинна. Вона виконує 2 ключові функції:

• забезпечує світлозаломлення (заломлювальна сила досягає 40 дптр);
• формує захисний бар’єр.

Фізіологічна аваскулярність рогової оболонки є фундаментальною умовою підтримки як оптичних властивостей, так і імунопривілейованого статусу. У ній повністю відсутні кровоносні та лімфатичні судини, що створює фізичний бар’єр між імунокомпетентними клітинами та тканиною рогівки.

Неоваскуляризація викликає комплексне порушення оптичних властивостей рогової оболонки:

• поверхня стає нерівною;
• циркулювальні клітини крові негативно впливають на пропускання світлових променів;
• складна архітектура судинних стін спотворює світловий потік;
• у навколосудинних зонах відмічається дезорганізація колагенових волокон строми;
• можливі набряк та ліпідна інфільтрація внаслідок порушення судинної проникності.

Епідеміологія

Неоваскуляризація рогівки є однією з причин зниження гостроти зору та потенційної сліпоти. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), патологія прозорої частини фіброзної оболонки очного яблука посідає 4-те місце серед причин сліпоти після катаракти, глаукоми та вікової макулярної дегенерації.

Як часто діагностується неоваскуляризація рогівки? Поширеність патології у світі неоднакова і залежить від соціально-економічних умов:

• у розвинених країнах захворюваність становить 4–5% серед населення віком від 40 років;
• у країнах, що розвиваються, показник досягає 7–9%.

Така значна різниця зумовлена різними доступністю медичної допомоги та рівнем профілактики офтальмологічних захворювань.

Також відмічені вікові особливості патології:

• у віковій групі 20–40 років поширеність становить 1–2%;
• у групі 41–60 років — досягає 4–5%;
• серед осіб віком від 60 років — перевищує 7%.

Таку закономірність дослідники пов’язують із кумулятивним ефектом факторів ризику неоваскуляризації рогівки та віковими змінами імунної системи.

Гендерні відмінності у захворюваності: переважання жінок серед пацієнтів із цією патологією у співвідношенні 3:2. Це може бути зумовлено гормональними особливостями, вищою частотою аутоімунних захворювань у жінок та відмінностями в експресії факторів зростання ендотелію судин.

Етіологічна структура неоваскуляризації рогової оболонки різниться в різних регіонах світу:

• у розвинених країнах переважають випадки неоваскуляризації рогівки, пов’язані з тривалим носінням контактних лінз (25–30%), аутоімунними захворюваннями (20–25%) та наслідками рефракційних операцій (15–20%);
• у країнах, що розвиваються, основними причинами неоваскуляризації рогівки є інфекційні захворювання рогівки (35–40%), травми (25–30%) та авітаміноз А (10–15%).

Найближчими десятиріччями прогнозують зростання захворюваності, що пов’язано із загальним старінням населення, збільшенням кількості пацієнтів з цукровим діабетом та іншими метаболічними порушеннями, почастішанням використання контактних лінз серед молодого населення.

Історичні дані

Перші систематичні описи патології з’явилися у середині ХІХ ст. завдяки роботам німецької офтальмологічної школи: Герман фон Гельмгольц винайшов офтальмоскоп (1851), що дозволило Альбрехту фон Грефе провести детальні дослідження рогової оболонки та описати основні клінічні прояви захворювання.

Істотний внесок у розуміння патогенезу зробив австрійський лікар офтальмолог Ернст Фукс у 1920-х роках. Він класифікував різні типи патології та встановив їхній зв’язок із запальними процесами.

Відкриття фактора зростання ендотелію судин (Vascular endothelial growth factor — VEGF) американськими вченими Айзеком Майклсоном та Джудіт Фолкман у 1950-х роках стало основою для подальшої розробки таргетної анти-VEGF-терапії патологічних станів, пов’язаних із надмірним ангіогенезом.

Технологічний прогрес у другій половині XX ст. сприяв розвитку нових методів лікування:

• 1960-ті роки — розроблено перші методики діатермокоагуляції новоутворених судин;
• 1980-ті роки — з’явилися лазерні технології, які суттєво розширили терапевтичні можливості.

Значним досягненням кінця ХХ ст. стало встановлення професором Наполеоном Ферре у 1989 р. чіткого зв’язку між імунною системою та процесом патологічного ангіогенезу. Відкриття започаткувало імунологічний напрям у вивченні патогенезу захворювання та розробці нових методів лікування.

На початку ХХІ ст. у клінічну практику було впроваджено анти-VEGF-препарати, що значно покращило прогноз терапії пацієнтів із цією патологією. Розвиток методів візуалізації, зокрема впровадження оптичної когерентної томографії з ангіографією (OCTA) у 2010-х роках, дало змогу деталізувати судинну мережу рогової оболонки ока та моніторувати ефективність лікування на якісно новому рівні.

Наразі активно розвиваються методи генної терапії та тканинної інженерії, спрямовані на запобігання та лікування патологічного ангіогенезу. Перспективними напрямами дослідження є:

• застосування стовбурових клітин;
• використання біоінженерних конструкцій рогівки, стійких до патологічної васкуляризації.

Анатомо-фізіологічні особливості здорової рогівки

Рогівка — унікальна структура ока, яка складається з 5 чітко диференційованих шарів (табл. 1).

Загальна товщина рогової оболонки варіює від 480 до 570 мкм із середнім значенням 540 мкм. Ключовою особливістю здорової рогівки є її аваскулярність — повна відсутність кровоносних та лімфатичних судин. Підтримка прозорості рогової оболонки є критично важливою для оптимального заломлення світлових променів.

Патогенез неоваскуляризації рогівки

Що викликає неоваскуляризацію рогівки? Розвиток патологічного процесу ініціюється кількома ключовими тригерами:

• гіпоксія тканин рогівки — виникає при різних патологічних станах, тривалому носінні контактних лінз. При гіпоксії відбуваються:
  • суттєве зниження доставки кисню до тканин (на 8–14%);
  • зменшення запасів АТФ в ендотелії;
  • порушення роботи Na+/K+-АТФазного насоса, відповідального за підтримання нормального гідратаційного статусу рогової оболонки;
  • підвищення концентрації лактату, що додатково призводить до розвитку набряку та порушення метаболічних процесів у тканинах;
• запальні процеси інфекційного (інфекції, спричинені різними патогенами) та неінфекційного характеру (аутоімунні процеси, реакція відторгнення трансплантату та ін.). Запалення запускає каскад молекулярних реакцій із вивільненням прозапальних цитокінів та факторів росту, що провокує неоваскуляризацію рогівки;
• порушення функції лімбального бар’єру, що виникає при травматичних ушкодженнях чи дегенеративних змінах. Лімбальний бар’єр у нормі перешкоджає проростанню судин у рогівку — травма відкриває шлях для патологічної васкуляризації рогівки;
• на молекулярному рівні ключову роль розвитку патологічного ангіогенезу відіграє система VEGF. При впливі тригерних факторів відбувається підвищення експресії VEGF-A, що взаємодіє з рецепторами VEGFR1 та VEGFR2 на поверхні ендотеліальних клітин. Така взаємодія стимулює міграцію та проліферацію ендотеліальних клітин, а також залучає макрофаги за допомогою хемоатракції. Макрофаги, зі свого боку, самі починають секретувати VEGF-A, створюючи позитивний зворотний зв’язок та посилюючи ангіогенну відповідь;
• фактор зростання фібробластів (bFGF) синтезується епітеліальними клітинами. Він активує кератоцити та індукує синтез матричних металопротеїназ. bFGF діє синергічно з VEGF, посилюючи ангіогенну відповідь;
• активація системи матричних металопротеїназ (MMP-2. MMP-9 та ін). Ферменти виявляють виражені протеолітичні властивості. Вони ушкоджують базальну мембрану і міжклітинний матрикс, створюючи умови для просування судин, що ростуть. Крім того, MMP беруть участь в утворенні прозапальних цитокінів та активації факторів росту, пов’язаних із позаклітинним матриксом.

Класифікація рогівкової неоваскуляризації

У фундаментальній класифікації, запропонованій Димитрієм Азаром у 2006 р., патологія вирізняється за глибиною розташування новостворених судин. Автор виділяє 3 основні форми:

• глибока — судини розташовуються безпосередньо над десцеметовою мембраною. Така локалізація типова для герпетичних та сифілітичних інтерстиціальних кератитів. Форма характеризується найскладнішим прогнозом унаслідок близькості до внутрішніх структур рогівки;
• стромальна — розвивається в товщі рогівки при різних видах стромальних кератитів. Цей тип часто супроводжується запальною інфільтрацією та спричиняє значне зниження прозорості рогівки;
• судинний паннус — комплексне ураження з формуванням фіброваскулярної тканини, що суттєво впливає на оптичні властивості рогової оболонки.

Анатомічно джерела васкуляризації відрізняються:

• поверхневі судини — беруть початок з кон’юнктивальної мережі;
• глибокі — походять із крайової петлистої мережі лімба;
• при змішаному типі відмічається проростання судин із обох джерел.

У класифікації Австралійського реєстру трансплантації рогівки враховується кількісна оцінка поширеності неоваскуляризації за квадрантами (від 0 до 4). При залученні ≥2 квадрантів значно підвищується ризик розвитку реакції тканинної несумісності. У дослідженнях встановлено пряму кореляцію між кількістю уражених квадрантів та частотою розвитку імунних реакцій після трансплантації.

У європейській офтальмологічній практиці застосовується 4-ступінчаста класифікація за ступенем тяжкості:

• I ступінь — характеризується наявністю одиничних великих судин (діаметром від 50 мкм);
• II ступінь — визначається наявністю судин різного калібру в межах ¼ площі рогівки;
• ІІІ ступінь — відзначається при ураженні половини площі рогової оболонки;
• IV ступінь — діагностується при залученні більш ніж ¾ площі.

Сучасні методи лікування, зокрема аргонова лазерна коагуляція, показують найбільшу ефективність при І–ІІ ступені неоваскуляризації рогівки. Необхідна коагуляція всієї судинної мережі, оскільки вибіркова дія лише на артеріальні судини викликає розвиток ретроградного кровотоку у венах, що знижує ефективність лікування.

Клінічна картина

Клінічні прояви неоваскуляризації рогівки залежать від етіології, локалізації та ступеня тяжкості патологічного процесу. Вони характеризуються значним поліморфізмом:

• первинні симптоми неоваскуляризації рогівки часто включають:
  • поступове зниження гостроти зору;
  • відчуття стороннього тіла в оці;
• при прогресуванні процесу з’являються:
  • світлобоязнь;
  • сльозотеча;
  • періодичний дискомфорт та болісні відчуття різної вираженості.

Вираженість суб’єктивної симптоматики завжди корелює з об’єктивної картиною захворювання.

Патологія часто ускладнюється розвитком запальної інфільтрації строми органу навколо новостворених судин. Залежно від ступеня вираженості запального процесу відзначається різний ступінь набряку тканини рогівки, що проявляється зниженням її прозорості. Тривалий патологічний процес зумовлює формування у стромі вогнищ помутніння різної інтенсивності, зумовлених рубцевими змінами.

У пацієнтів із підвищеною проникністю судинної стінки розвивається ліпідна кератопатія. У стромі рогівкової оболонки з’являються характерні жовті відкладення ліпідів, що істотно знижують її прозорість. Ліпідна інфільтрація має різну форму та протяжність, часто поєднується з рубцевими змінами строми.

Прогресування патології супроводжується зміною форми рогівки. Такий стан називається іррегулярним астигматизмом. При тяжкому перебігу захворювання утворюється фіброваскулярний паннус — розростання сполучної тканини з множинними капілярами, що суттєво погіршує прогноз.

Етіологічні особливості захворювання:

• при інфекційних кератитах патологічний ангіогенез часто поєднується з характерними інфільтратами та виразками рогівки;
• при аутоімунних захворюваннях відмічається периферичне розташування новоутворених судин із формуванням характерного лімбального валу;
• при травматичному генезі ангіогенез часто має секторальний характер і супроводжується рубцевими змінами у місці ушкодження.

При динамічному спостереженні пацієнтів оцінюють активність процесу ангіогенезу та ефективність лікування. Важливими критеріями є:

• калібр та протяжність судин;
• ступінь їх кровонаповнення;
• вираженість перифокальної запальної реакції;
• динаміка формування стромальних помутнінь.

Діагностика неоваскуляризації рогівки

Діагностичний алгоритм включає наступне:

• біомікроскопія з використанням щілинної лампи — базовий метод для верифікації діагнозу. Він дозволяє оцінити локалізацію, глибину залягання, протяжність новоутворених судин, активність патологічного процесу (наявність булавовидних розширень кінцевих відділів судин свідчить про активну стадію захворювання). Під час дослідження визначають характер васкуляризації:
  • поверхневі судини, що походять з кон’юнктивальної мережі, як правило, мають більш звивистий хід і яскраво-червоне забарвлення;
  • глибокі — з крайової петлистої мережі лімба — характеризуються більш прямолінійним ходом і темно-червоним кольором;
• флуоресцентна ангіографія переднього відрізка ока — після внутрішньовенного введення флуоресцеїну натрію проводиться серійна фотореєстрація з використанням спеціальних фільтрів. Метод дозволяє визначити швидкість заповнення судин, виявити зони екстравазації барвника та оцінити стан судинної мережі в динаміці. Ця методика використовується при плануванні та оцінці ефективності лазерної коагуляції;
• конфокальна мікроскопія — забезпечує детальну візуалізацію мікроструктурних змін на клітинному рівні. Метод дозволяє визначити точну глибину залягання новоутворених судин, оцінити стан навколишньої строми, виявити ознаки запальної інфільтрації та активації кератоцитів. Метод застосовний для динамічного моніторингу структурних змін рогової оболонки у процесі лікування;
• оптична когерентна томографія переднього відрізка ока — пошарова візуалізація тканин у високій роздільній здатності. Сучасні діагностичні системи з функцією ангіографії здатні візуалізувати кровообіг у новостворених судинах без використання контрастних речовин;
• цифрова фотореєстрація — дозволяє проводити кількісну оцінку площі та протяжності патологічного ангіогенезу. Порівняльний аналіз фотографій, виконаних у динаміці, дає можливість об’єктивно оцінити прогресування процесу або ефективність лікування, що проводиться;
• аберометрія — використовують для визначення характеру та ступеня іррегулярного астигматизму. Результати дослідження враховують при плануванні оптичної корекції;
• естезіометрія — за допомогою цього методу оцінюють ступінь порушення іннервації в зоні патологічного ангіогенезу. Зниження чутливості є ознакою дегенеративних змін нервових закінчень та потребує відповідної корекції лікувальної тактики;
• імунологічні методи дослідження:
  • рівень протирогівкових антитіл;
  • стан клітинного імунітету та цитокінового профілю;
• молекулярно-генетичні дослідження — не входять до рутинної практики, проте використовуються для визначення факторів ризику розвитку неоваскуляризації та вибору таргетної терапії.

Лікування

Лікування неоваскуляризації рогівки — складне завдання, для реалізації якого необхідно виявити етіологію, ступінь вираженості та активність патологічного процесу.

Стратегія лікування судинних змін рогівки:

• фармакотерапія, спрямована на різні ланки патогенезу захворювання:
  • кортикостероїди дозволяють усунути запальну реакцію та знизити експресію проангіогенних факторів. Однак тривале застосування гормональних лікарських засобів потребує ретельного моніторингу внаслідок високого ризику розвитку ускладнень, включно з підвищенням внутрішньоочного тиску та уповільненням епітелізації;
  • антиангіогенна терапія із застосуванням інгібіторів VEGF — лікування неоваскуляризації рогівки препаратами цієї групи здійснюється як місцево у вигляді інстиляцій, так і шляхом субкон’юнктивального введення. Бевацизумаб та інші анти-VEGF-препарати сприяють регресу новоутворених судин і запобігають їхньому подальшому зростанню. Антиангіогенна терапія особливо ефективна на ранніх стадіях ангіогенезу, коли судини ще не склерозувалися;
• методи лазерного лікування неоваскуляризації рогівки включають селективну фотокоагуляцію новоутворених судин з використанням аргонового або діодного лазера. Процедура потребує точного дозування енергії для досягнення оклюзивного ефекту без ушкодження навколишніх тканин. Ефективність лазерної коагуляції підвищується при комбінації з антиангіогенною терапією;
• фотодинамічна терапія — перспективний метод лікування. В його основі — селективна дія світла певної довжини хвилі на фотосенсибілізатор, що накопичується у новостворених судинах. Метод дозволяє досягти оклюзії судин при мінімальному ушкодженні навколишніх тканин;
• хірургічне лікування неоваскуляризації рогівки — різні варіанти кератопластики при вираженому помутнінні рогової оболонки. Важливо враховувати, що активний ангіогенез істотно підвищує ризик відторгнення при трансплантації. Попереднє проведення антиангіогенної терапії та лазерної коагуляції судин покращує прогноз операції. У деяких випадках ефективне застосування амніотичної мембрани, що зумовлює антиангіогенні властивості;
• клітинні технології (мезенхімальні стовбурові клітини, тканинно-інженерні конструкції та ін.) — інноваційний напрямок у лікуванні захворювання. Методи спрямовані на відновлення нормальної архітектоніки рогівкової тканини та пригнічення патологічного ангіогенезу.

Методи контролю ефективності лікування при неоваскуляризації рогівки:

• об’єктивна оцінка;
• флуоресцентна ангіографія;
• конфокальна мікроскопія;
• оптична когерентна томографія.

Ускладнення

Чим небезпечна неоваскуляризація рогівки? Ускладнення при неоваскуляризації рогівки суттєво впливають на зорові функції та якість життя пацієнтів:

• прогресування патологічного процесу часто супроводжується формуванням стійких помутнінь рогової оболонки різної інтенсивності, зумовлених рубцевими змінами строми. Особливо несприятливий прогноз наголошується при центральній локалізації помутнінь, що провокує значне зниження гостроти зору;
• ліпідна кератопатія — специфічне ускладнення, яке характеризується відкладенням ліпідів у стромі рогівки внаслідок підвищеної проникності стінок новоутворених судин. Формування ліпідних відкладень може відбуватися навіть після оклюзії патологічних судин, що суттєво ускладнює лікування;
• рецидивні ерозії та виразки рогової оболонки — розвиваються внаслідок порушення іннервації та трофіки у зоні неоваскуляризації рогівки. Повторні епітеліальні дефекти завдають вираженого дискомфорту і створюють умови для приєднання вторинної інфекції;
• іррегулярний астигматизм — виникає внаслідок зміни архітектоніки рогової оболонки. Він суттєво ускладнює оптичну корекцію і зазвичай потребує спеціальних методів корекції, включно з жорсткими контактними лінзами.

Профілактика

Як запобігти розвитку неоваскуляризації рогівки? Профілактика спрямована на попередження розвитку та прогресування патологічного процесу.

Первинна профілактика ґрунтується на своєчасному виявленні та адекватному лікуванні захворювань, здатних активувати процес ангіогенезу.

Профілактика інфекційних захворювань рогівки передбачає:

• своєчасне призначення противірусної терапії;
• контроль за дотриманням гігієни при носінні контактних лінз;
• профілактичне застосування антибактеріальних препаратів при травмах рогівки.

У пацієнтів з аутоімунними захворюваннями важливе значення мають систематичний контроль активності основного захворювання та своєчасна корекція імуносупресивної терапії. Регулярні огляди офтальмолога дозволяють виявити початкові ознаки патологічного ангіогенезу та своєчасно розпочати лікування.

Прогноз

Прогноз при неоваскуляризації рогівки визначається безліччю факторів (етіологія, локалізація, протяжність патологічних судин, своєчасність початку лікування та адекватність обраної терапевтичної стратегії):

• найсприятливіший прогноз відмічається при своєчасному початку комплексного лікування. У таких пацієнтів можливе досягнення регресу новоутворених судин та запобігання розвитку стійких помутнінь рогової оболонки;
• при поверхневому ангіогенезі, особливо периферичної локалізації, прогноз збереження зорових функцій відносно сприятливий. Комбінація сучасних методів терапії дозволяє досягти стабілізації процесу в більшості випадків;
• несприятливий прогноз фіксується при глибокій неоваскуляризації із залученням центральної зони рогової оболонки, особливо за наявності ліпідної кератопатії та формування щільних помутнінь. У таких випадках часто потрібне виконання кератопластики, проте високий ризик відторгнення трансплантату суттєво погіршує прогноз.

У пацієнтів із системними аутоімунними захворюваннями прогноз багато в чому залежить від можливості контролю за активністю основної патології. Ризик рецидиву неоваскуляризації рогівки в цьому разі високий.