Нейроендокринні пухлини підшлункової залози

Содержание

Визначення, клінічна картина

Гастринома — це тип нейроендокринної пухлини, що розвивається з G-клітин, які виробляють гастрин. Це новоутворення найчастіше знаходиться в дванадцятипалій кишці і рідше  — у головці підшлункової залози. Гастриноми зазвичай невеликі за розміром (<1 см), часто виявляються багатоосередкові ураження, і вони нерідко асоціюються з множинною ендокринною неоплазією 1-го типу (МЕН-1).

Близько 60% усіх випадків гастрином є злоякісними з наявністю метастазів, переважно у лімфатичні вузли та печінку. Крім гастриноми, пухлина може секретувати адренокортикотропний гормон (АКТГ), що може призвести до розвитку синдрому Кушинга.

У близько 50% усіх пацієнтів із гастриномою розвиваються симптоми, що нагадують синдром Золлінгера — Еллісона, який характеризується надмірною продукцією шлункової кислоти, що викликає шлункові виразки, діарею та інші гастроінтестинальні порушення. Ефективність лікування гастриноми залежить від ранньої діагностики та комплексного підходу, який включає хірургічне втручання, медикаментозне лікування та в деяких випадках радіоізотопну терапію для контролю симптомів та контролю зростання пухлини.

Глюкагонома є рідкісним типом нейроендокринного новоутворення, що походить з А-клітин підшлункової залози. Ця пухлина зазвичай виробляє надмірну кількість глюкагону та інколи вазоактивний інтестинальний пептид (ВІП). Найчастіше глюкагономи являють собою великі поодинокі утворення розміром >6 см, які розташовані в хвості підшлункової залози, хоча можуть виявлятися і в головці органа.

Глюкагономи часто є злоякісними і їх виявляють на пізніх стадіях з метастазами в печінку. У деяких випадках глюкагонома може бути частиною синдрому МЕН-1.

Симптоматика глюкагономи різноманітна і включає цукровий діабет, що має легкий перебіг, зменшення маси тіла, запалення слизової оболонки ротової порожнини, діарею і нормохромну анемію. Один із найбільш характерних симптомів — некролітична мігруюча еритема. Крім того, можуть виявлятися такі нетипові симптоми, як венозний тромбоз, тромбоемболія легеневої артерії, психічні розлади на кшталт психозів та депресії, гіпоальбумінемія, дефіцит амінокислот та гіпохолестеринемія.

Діагностика та контроль глюкагономи потребують комплексного підходу, включно з гормональними дослідженнями, візуалізаційними методами для визначення поширеності онкопатології, а також відповідного лікування, яке може передбачати хірургічне втручання, медикаментозну терапію та підтримувальні процедури для зменшення вираженості симптомів.

ВІПома (VIPoma), або синдром Вернера — Моррісона, являє собою рідкісне нейроендокринне новоутворення, яке найчастіше розвивається в хвості підшлункової залози. Однак ВІПома може також походити з інших локалізацій, включно з наднирковими залозами, заочеревинним простором, середостінням, легенями та тонкою кишкою. У близько 50% усіх випадків ця пухлина є злоякісною і може виявлятися у складі синдрому МЕН-1.

Основний гормон, що виробляється ВІПомою, — ВІП, але пухлина може також секретувати гастрин, нейротензин і панкреатичний поліпептид. Ці гормони значно впливають на шлунково-кишковий тракт (ШКТ) та інші системи організму.

Симптоматика ВІПоми містить періодичну або постійну рідку діарею, яка не припиняється навіть при голодуванні та може досягати об’єму 5–20 л/добу. Цей стан призводить до значного зневоднення, гіпохлоргідрії (зниженої кислотності шлункового соку), гіпокаліємії, що може викликати порушення серцевого ритму та астенію, а також метаболічний ацидоз через втрату гідрокарбонатів. До нетипових симптомів належать гіперкальціємія, порушена толерантність до глюкози та легка форма цукрового діабету, а також шкірні прояви у вигляді еритеми.

Спостереження за ВІПомою потребує комплексного підходу, що включає як медикаментозне лікування для контролю симптомів та гормональної активності пухлини, так і хірургічне втручання для видалення новоутворення, якщо це можливо. За наявності метастазів також можуть проводитися таргетна терапія та інші методи лікування для підвищення якості життя пацієнта та уповільнення прогресування хвороби.

Соматостатинома — це екстремально рідкісна форма нейроендокринної пухлини, що найчастіше діагностують у підшлунковій залозі та ШКТ. Ця онкопатологія може асоціюватися з такими генетичними синдромами, як нейрофіброматоз 1-го типу (НФ-1) або МЕН-1. Незважаючи на високу ймовірність метастазування, яка відмічається у близько 70% усіх випадків, прогноз життя пацієнтів із соматостатиномою залишається відносно сприятливим.

Основні симптоми соматостатиноми можуть включати так званий «синдром гальмування», коли фіксується зниження як екзокринної, так і ендокринної функцій ШКТ. Це проявляється через помірну форму цукрового діабету, жовчнокам’яну хворобу (ЖКХ), діарею, стеаторею та ахлоргідрію. Крім того, у близько 20% усіх пацієнтів виявляють ці симптоми.

До нетипових проявів захворювання можуть належати біль у животі, зменшення маси тіла та анемія, особливо якщо пухлина метастазувала. У деяких випадках також можливі симптоми кишкової непрохідності та кровотечі із ШКТ, зумовлені розміром та локалізацією пухлини.

Діагностика та лікування соматостатиноми потребують комплексного підходу, включно з використанням сучасних методів візуалізації, лабораторних досліджень та за необхідності хірургічного втручання для усунення первинної пухлини та метастазів.

Гормонально неактивні нейроендокринні пухлини зазвичай є високодиференційованими новоутвореннями (G1 або G2), які не виявляють активної гормональної секреції. Ці пухлини потребують ретельної диференціації від низькодиференційованих (G3) пухлин, що здійснюється на основі імуногістохімічного дослідження, яке дозволяє точно визначити характер клітин та їх походження.

Симптоматика гормонально неактивних пухлин багато в чому залежить від їхніх розмірів та поширеності процесу, включно з наявністю метастазів. Часті прояви включають біль у животі, який може бути викликаний як безпосереднім тиском новоутворення на навколишні тканини, так і його впливом на нервові закінчення. Пухлина, що пальпується, може бути виявлена при фізичному огляді, особливо якщо вона знаходиться в доступних для пальпації ділянках. Зменшення маси тіла часто відмічається як наслідок загальної дії пухлинного процесу на організм. Механічна жовтяниця може розвиватися у випадках, коли пухлина або метастази викликають обструкцію жовчовивідних шляхів.

Ця онкопатологія потребує індивідуального підходу до діагностики та лікування. У деяких випадках може знадобитися хірургічне втручання для зменшення маси пухлини або усунення перешкод у жовчних шляхах, а також симптоматичне лікування для зменшення вираженості болю та інших проявів.

Діагностика

Аналіз крові відіграє важливу роль у діагностиці нейроендокринних новоутворень, надаючи інформацію про наявність та стадію захворювання через визначення рівнів різних біомаркерів, таких як:

1. Хромогранін А (CgA) — найчастіше використовуваний маркер, чия підвищена концентрація фіксується при більшості нейроендокринних пухлин. Особливо підвищені рівні CgA відмічаються при метастазуванні, хоча це не є достатньою умовою для діагностики метастазів. Дуже висока концентрація CgA також вважається незадовільною прогностичною ознакою. Підвищення CgA також може розвиватися при дрібноклітинному раку легень, прийомі інгібіторів протонної помпи або у випадках ниркової недостатності.
2. Аналізи на інші маркери — при підозрі на нейроендокринні пухлини можуть визначатися підвищені рівні інших маркерів, включно з альфа-фетопротеїном (АФП), раково-ембріональним антигеном (РЕА), субодиницями α і β хоріонічного гонадотропіну, кальцитоніну та панкреатичного поліпептиду. Ці маркери можуть надавати додаткові вказівки на наявність певних типів нейроендокринних пухлин або допомагати у моніторингу терапії та прогресування захворювання.

Визначення рівнів цих маркерів потребує ретельної підготовки та точного аналізу, оскільки багато з них можуть змінюватися під впливом інших патологічних станів або лікарських засобів. Важливо враховувати, що жоден із цих маркерів не є абсолютно специфічним для нейроендокринних пухлин, і їхні рівні мають інтерпретуватися у контексті клінічної картини та інших діагностичних даних.

У процесі діагностики нейроендокринних пухлин важливу роль відіграють специфічні маркери, які допомагають визначити тип новоутворення та спрямувати подальше лікування.

1. Гастрин — значне підвищення рівня гастрину в плазмі крові часто вказує на наявність гастриноми. Додаткове підтвердження діагнозу може дати тест із секретином, який стимулює вивільнення гастрину з пухлинних клітин.
2. Глюкагон — підвищена концентрація глюкагону може свідчити про наявність глюкагономи, рідкісної пухлини підшлункової залози, яка часто проявляється цукровим діабетом, шкірними змінами та зменшенням маси тіла.
3. ВІП — хоча рівень ВІП може бути нормальним у безсимптомний період, значне підвищення цього пептиду під час епізодів діареї може вказувати на ВІП. Це підтверджує діагноз у разі наявності симптоматики, такої як рідка діарея та гіпокаліємія.
4. Соматостатин — підвищена концентрація соматостатину може бути ознакою соматостатиноми, ще однієї рідкісної форми нейроендокринних пухлин, яка може призвести до цукрового діабету, шлункової атонії та ЖКХ.

Кожен із цих маркерів має важливе значення при уточненні діагнозу та виборі стратегії лікування для пацієнтів з нейроендокринними новоутвореннями. Точне визначення рівня специфічних маркерів дозволяє не лише діагностувати захворювання, а й оцінити ефективність терапевтичних втручань і прогнозувати результат онкопатології.

Візуалізаційні обстеження відіграють ключову роль у діагностиці нейроендокринних новоутворень, дозволяючи оцінити локалізацію первинного вогнища та ступінь прогресування захворювання. Серед основних методів:

1. Ультразвукове дослідження (УЗД) та ендоскопічне черезстравохідне УЗД — ефективні для оцінки морфології та структури пухлини, особливо в ШКТ та підшлунковій залозі.
2. Мультифазна комп’ютерна (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ) — надають докладні зображення, які можуть допомогти виявити навіть малі пухлини та їхні метастази.
3. Рецепторна соматостатинова сцинтиграфія — використовує наявність рецепторів соматостатину на клітинах пухлини. Цей метод має високу чутливість і здатний виявити новоутворення, які не видно при інших видах візуалізації. Він також корисний для оцінки поширеності захворювання та моніторингу його рецидивів.
4. Однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (ОФЕКТ) та однофотонна емісійна томографія з комп’ютерною томографією (ОФЕКТ-КТ) — забезпечують високу точність у визначенні локалізації новоутворення та наявності метастазів.
5. Позитронна емісійна томографія з 18F-DOPA (18F-DOPA-ПЕТ) — найновіший метод візуалізації, особливо важливий для пухлин, у яких не відмічається експресія соматостатинових рецепторів. Цей метод дозволяє точно локалізувати пухлини, сприяючи цілеспрямованому підходу до лікування.

Кожен з цих методів має унікальні переваги і може бути обраний залежно від специфічних клінічних потреб пацієнта, стадії захворювання та розташування онкопатології.

Гістологічне дослідження є критично важливим етапом у процесі класифікації нейроендокринних пухлин ШКТ. Це дослідження дозволяє точно визначити рівень злоякісності новоутворення, що є ключовим фактором для вибору стратегії лікування.

У процесі гістологічного аналізу біопсійний матеріал, отриманий з пухлини, ретельно вивчається під мікроскопом для оцінки морфологічних характеристик клітин. Це включає оцінку структури клітин, їхніх розмірів, форми, а також розподілу та щільності клітинного ядра. Крім того, аналізується характер росту пухлини та наявність або відсутність інвазії у сусідні тканини.

Особлива увага приділяється визначенню таких параметрів, як індекс мітотичної активності та наявність некрозів, які допомагають визначити градацію пухлини за системою від G1 до G3, де G1 вказує на високе диференціювання клітин, а G3 — на їхнє низьке диференціювання та високий рівень агресивності пухлини.

Так, гістологічне дослідження не тільки підтверджує наявність нейроендокринних пухлин, але й надає необхідну інформацію про біологічний потенціал онкопатології, що є дуже важливим для розробки оптимального плану терапії та прогнозування результатів захворювання.

Лікування

Хірургічне лікування є одним з основних методів боротьби з нейроендокринними пухлинами і включає видалення первинного новоутворення та метастазів, особливо в печінці, якщо це анатомічно та клінічно здійсненно. Тип хірургічного втручання залежить від локалізації пухлини, її розміру, ступеня поширеності та біологічних характеристик.

При оперативному лікуванні гормонально активних новоутворень, таких як інсулінома або гастринома, дуже важливим є попереднє медикаментозне пригнічення гормональної активності. У цьому контексті широко застосовуються аналоги соматостатину короткої дії. Ці препарати ефективно знижують ризик розвитку гормональних кризів під час операції, забезпечуючи безпечніше проведення хірургічного втручання та зменшення вираженості симптоматики, спричиненої надмірною секрецією гормонів.

Отже, застосування аналогів соматостатину перед операцією допомагає стабілізувати стан хворого, мінімізуючи можливі ускладнення та поліпшуючи результати лікування. Ця стратегія дозволяє хірургам більш точно та безпечно видаляти пухлину та метастази, що суттєво підвищує шанси на успішне виліковування або значне подовження належної якості життя пацієнтів.

Консервативне лікування нейроендокринних пухлин часто включає симптоматичну терапію, особливо за наявності соматостатинових рецепторів на клітинах новоутворень. У цих випадках застосування аналогів соматостатину з пролонгованою дією є кращим варіантом контролю симптомів та зростання пухлини.

1. Октреотид тривалої дії зазвичай призначають у дозі 20–30 мг внутрішньом’язово кожні 4 тиж. Цей препарат ефективний у зниженні гормональної активності та контролі симптомів, пов’язаних із надмірною секрецією гормонів.
2. Ланреотид вводиться підшкірно в дозі 90–120 мг у сідниці або стегна кожні 4–6 тиж, альтернативно можливе застосування дози 20–30 мг внутрішньом’язово кожні 2 тиж. Цей препарат також зумовив високу ефективність в контролі симптомів та уповільненні прогресування захворювання.

На додаток до пролонгованих форм у початковий період лікування (перші 10–14 днів) може бути рекомендований октреотид короткої дії у дозі 100 мкг підшкірно 2–3 р/добу. Це дозволяє швидко досягти контролю над симптомами, доки не почне діяти препарат тривалої дії.

Також варто враховувати можливість радіоізотопного лікування із застосуванням аналогів соматостатину, мічених ітрієм або лютецієм, що може бути особливо актуальним для пацієнтів з резистентними до стандартної терапії формами захворювання або за наявності великих метастазів. Цей метод дозволяє спрямовано впливати на пухлинні клітини, які експресують рецептори соматостатину, з мінімізацією побічних ефектів на здорові тканини.

Паліативне лікування нейроендокринних новоутворень передбачає використання різних методів для контролю симптомів та уповільнення прогресування захворювання у пацієнтів, для яких хірургічне втручання не є можливим. Основні напрямки паліативного лікування включають:

1. Радіоізотопне лікування: застосування аналогів соматостатину, мічених радіоактивними ізотопами ітрію (⁹⁰Y) або лютецію (¹⁷⁷Lu), є ефективним для хворих з пухлинами G1 або G2, які мають належну експресію соматостатинових рецепторів. Цей метод дозволяє цілеспрямовано знищувати пухлинні клітини, мінімізуючи вплив на здорові тканини.
2. Методи абляції метастазів: включають селективну емболізацію, хімічну емболізацію та радіоабляцію. Ці методи спрямовані на знищення або зменшення метастазів у печінку та інші органи, що може значно підвищити якість життя пацієнтів.
3. Хімієтерапія: рекомендується при активному прогресуванні пухлини, коли інші методи лікування не зумовлюють очікуваний ефект. При хімієтерапії можна застосовувати різні препарати залежно від типу та локалізації пухлини.
4. Прицільне лікування: еверолімус (інгібітор mTOR) та сунітиніб (інгібітор тирозинкіназ) застосовуються для лікування прогресуючих неоперабельних нейроендокринних пухлин підшлункової залози. Ці препарати зареєстровані в ЄС та зумовили ефективність уповільнення прогресування захворювання, що дає пацієнтам додатковий час без росту новоутворення.

Такий комплексний підхід до паліативної терапії дозволяє адаптувати лікування до індивідуальних потреб кожного пацієнта, знижуючи ступінь тяжкості симптомів та поліпшуючи загальний стан здоров’я.