Що таке інсулінома?

Інсулінома — це тип функціональної нейроендокринної пухлини (НЕП), яка проявляється гіпоглікемією, викликаною високою секрецією інсуліну. Інсуліноми найчастіше є доброякісними, добре диференційованими НЕП, тоді як злоякісні новоутворення (інсулінома з ознаками локальної інвазії в навколишні м’які тканини або підтвердженим метастазуванням у лімфатичні вузли або печінку) становлять близько 5–10% усіх випадків.

У пацієнтів з інсуліномою відмічають епізоди гіпоглікемії. Інсуліному зазвичай діагностують за допомогою біохімічних тестів за наявності високих клінічних підозр. Хірургічна резекція є найкращим методом лікування.

Захворюваність на інсуліному становить 1–4 випадки на 1 млн осіб на рік. Вона може співіснувати з іншими доброякісними пухлинами у 7% випадків та у 6–7,6% випадків пов’язана з множинною ендокринною неоплазією 1-го типу (МЕН1). Інсулінома часто діагностується у віці 47–50 років (Giannis D. et al., 2020).

Причини інсуліноми

Етіологія одиночної інсуліноми остаточно не вивчена. У нормі висока концентрація глюкози в плазмі крові запускає секрецію інсуліну бета-клітинами підшлункової залози і навпаки. У пацієнтів з інсуліномою інсулін, як і раніше, секретується, навіть якщо концентрація глюкози в плазмі крові низька. Гіперінсулінемія може виникнути в результаті активації процесу трансляції через варіант сплайсингу інсуліну. Коли поповнюється внутрішньоклітинний запас інсуліну, інсулін виділяється у кров. Гіперінсулінемія викликає підвищення синтезу глікогену, зниження глюконеогенезу та глікогенолізу, всі з яких пов’язані з гіпоглікемією.

Чинники ризику розвитку інсуліноми:

• множинна ендокринна неоплазія 1-го типу (МЕН1) — спадкове захворювання, що уражує ендокринні залози та дванадцятипалу кишку. Коли інсуліноми пов’язані з МЕН1, зазвичай відзначається мутація гена МЕН1 на хромосомі 11q13 (Zhuo F. et al., 2023);
• синдром фон Хіппеля — Ліндау — спадкове захворювання, що викликає розвиток пухлин по всьому тілу;
• нейрофіброматоз 1-го типу (NF1) — захворювання уражує шкіру та нервову систему;
• комплекс туберозного склерозу — спадкове захворювання, яке може викликати епілепсію, пухлини (зазвичай доброякісні) та шкірні новоутворення.

Симптоми інсуліноми

Основною ознакою інсуліноми є гіпоглікемія натще, що виявляється у 73% населення. У близько 20% пацієнтів відзначають симптоми гіпоглікемії як натще, так і після їди. У більшості пацієнтів характерне збільшення маси тіла.

Гіпоглікемія проявляється по-різному. Можуть виникати симптоми симпатоадреналової активації, включаючи відчуття серцебиття, тремтіння та підвищене потовиділення. Тяжка гіпоглікемія може викликати симптоми нейроглікопенії, включаючи нечіткість зору, сплутаність свідомості, судоми або зміну поведінки.

Часто при інсуліномі діагностується тріада Уїппла: симптоми гіпоглікемії, документально підтверджена низька концентрація глюкози в плазмі крові та подальше зменшення вираженості симптомів при лікуванні глюкозою.

В окремих випадках, про які повідомляється в літературі, інсулінома може проявлятися психіатричними симптомами, нападами паніки.

Діагностика інсуліноми

Як виявити інсуліному? Для встановлення діагнозу інсуліноми необхідна клінічна картина захворювання та наявність наступних 6 критеріїв:

• рівень глюкози у плазмі крові нижче 55 мг/дл;
• інсулін ≥3 мікроодиниць/мл;
• С-пептид ≥0,6 нг/мл;
• проінсулін ≥5 пмоль/л;
• β-гідроксибутират ≤2,7 ммоль/л;
• відсутність метаболітів сульфонілсечовини у плазмі крові або сечі.

Коли не діагностується тріада Уїппла та не проводилися біохімічні тести під час спонтанних гіпоглікемічних епізодів, золотим стандартом діагностики захворювання є 72-годинне голодування. Майже у всіх хворих симптоми інсуліноми розвиваються протягом 48 год після голодування (Giannis D. et al., 2020).

Інструментальна діагностика інсуліноми:

• комп’ютерна томографія (КТ) з контрастом — виявляє 70–80% пухлин. Під час артеріальної та капілярної фаз болюсного введення контрастної речовини на КТ демонструється великий рівень контрастування підшлункової залози, що вказує на інсуліному. Атипові інсуліноми можуть проявлятися як гіповаскулярні та гіподенсивні ураження після контрастування, гіперщільні ураження перед контрастуванням, кістозні та кальциновані утворення. Кальцифікація найчастіше діагностується у злоякісних новоутвореннях;
• ультразвукове дослідження (УЗД) черевної порожнини з підвищеною увагою на підшлункову залозу;
• під час проведення магнітно-резонансної томографії (МРТ) виявляють близько 85% інсуліном, які гомогенно збільшуються після введення гадолінію. Інсуліноми можна діагностувати по низькій інтенсивності сигналу на Т1 зважених зображеннях і високій інтенсивності сигналу на Т2 зважених зображеннях (Okabayashi T. et al., 2013).

При високій підозрі на інсуліному та негативних результатах неінвазивних досліджень можна розглядати можливість проведення інвазивних тестів:

• ендоскопічне УЗД — має чутливість 70–95% і перевищує КТ за локалізацією інсуліноми. Зовнішній вигляд інсуліном при ендоскопічному УЗД: більшість пухлин гомогенно гіпоехогенні, округлої форми та з чіткими краями;
• тест селективної артеріальної стимуляції кальцієм (selective arterial calcium stimulation test — SACST) із забором проб з печінкових вен — має чутливість 93% для виявлення інсуліноми і може проводитися, коли інші візуалізуючі дослідження негативні або у хворих із синдромом МЕН1.

Для підтвердження інсуліноми також необхідно провести гістологічне дослідження та імунофарбування на хромогранін А, синаптофізин та інсулін. Для оцінки також необхідно отримати індекс Ki-67 (маркер проліферативної активності пухлинної клітини), особливо коли у пацієнта відзначається агресивний клінічний перебіг.

Можливі предиктори метастатичного захворювання:

• розмір пухлини більше або дорівнює 2 см;
• Ki-67 понад 2%;
• хромосомні зміни, такі як втрата 3p та 6q та посилення 12q або хромосомна нестабільність.

При злоякісних інсуліномах характерною є наявність екстрапанкреатичних регіонарних лімфатичних вузлів. Більший розмір пухлини (понад 2,5 см) корелює з підвищеним ризиком злоякісних захворювань.

Відповідно до рекомендацій важливо, щоб усі молоді пацієнти з інсуліномою проходили генетичне тестування. Синдром МЕН1 слід враховувати у пацієнтів із сімейним та/або особистим анамнезом інших ендокринопатій.

Лікування інсуліноми

При початкових інсуліномах рекомендовано змінити пацієнтові дієту, застосовувати еверолімус. Також слід враховувати введення глюкагону, аналогів соматостатину та стероїдів.

Пацієнтам з інсуліномою рекомендовано скоротити кількість годин між прийомами їжі. Рекомендовано додати до раціону крохмаль, хліб, картоплю, рис, фруктові соки з додаванням глюкози або сахарози. У хворих з тяжкою рефрактерною гіпоглікемією рекомендовано постійне годування через назогастральний зонд або внутрішньовенне введення глюкози у поєднанні з підвищеним споживанням вуглеводів з їжею (Herder W. et al., 2023).

Загальні рекомендації щодо ведення пацієнта з інсуліномою:

• для пацієнтів з рефрактерними симптомами та стабільним об’ємом пухлини можна розглянути можливість корекції дози октреотиду або проведення хірургічної резекції. Терапію можна розпочинати з окреотиду короткої дії 2 рази на добу або з дози окреотиду тривалої дії по 20–30 мг кожні 4 тиж (Okabayashi T. et al., 2013);
• пацієнтам з рефрактерними симптомами та збільшенням об’єму пухлини рекомендується онкологічний контроль із направленням до спеціалізованих центрів;
• для пацієнтів з високодиференційованими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози (ВНППЗ) рекомендовано призначати таргетну терапію (еверолімус або сунітиніб);
• у пацієнтів із поширеним ВНППЗ як паліативну терапію рекомендовано призначати 5-флуороурацил або темозоломід.

Поодинока спорадична інсулінома виліковна завдяки хірургічному втручанню.

Хірургічні підходи:

• енуклеація інсуліноми;
• часткова дистальна резекція підшлункової залози;
• лапароскопічна резекція інсуліноми;
• радикальна резекція інсуліноми (рекомендована пацієнтам, у яких пухлина не поодинока, погано капсульована, діаметром >4 см і залучає головну протоку підшлункової залози або знаходиться поблизу неї. Лімфаденектомію зазвичай не виконують) (Okabayashi T. et al., 2013);
• роботизована енуклеація інсуліноми;
• субтотальна панкреатектомія на додаток до енуклеації пухлин у пацієнтів з МЕН1;
• етанолова абляція під контролем ендоскопічного УЗД.

Згідно з результатами дослідження, лікар може призначити неоад’ювантну терапію, що включає радіонуклідну терапію пептидних рецепторів (PТПР) при неоперабельній або пограничній резектабельній ВНППЗ через переваги виживання.

Прогноз інсуліноми

Після хірургічного видалення інсуліноми 10-річне виживання у пацієнтів становить 88%. При злоякісних інсуліномах 10-річне виживання становить 29% після хірургічного видалення, а 5-річне виживання — 24%. Хворі на синдром МЕН1 або злоякісні інсуліноми мають більш високий рівень невдалого початкового хірургічного втручання або виникнення рецидивів захворювання. Частота рецидивів серед хворих з МЕН1 через 10 та 20 років становить близько 21%, тоді як у хворих без МЕН1 — 5% через 10 років та 7% через 20 років (Zhuo F. et al., 2023).