Хвороба Гоше

Содержание

Хвороба Гоше — це аутосомно-рецесивне вроджене порушення метаболізму, спричинене мутаціями у гені глюкоцереброзидази (glucocerebrosidase — GBA1). GBA1 — це фермент, який розщеплює бета-глюкозидний зв’язок ліпідів глюкоцереброзиду.

Хвороба Гоше отримала свою назву на честь французького лікаря Філіпа Шарля Ернеста Гоше (Philippe Charles Ernest Gaucher), який вперше описав це захворювання у 1882 р. Це спадкове порушення обміну речовин, при якому ліпіди (особливо глюкоцереброзид) накопичуються у тканинах та органах.

Симптоми хвороби Гоше можуть варіювати від легких до тяжких форм. Захворювання можуть діагностувати у людей різного віку та етнічних груп.

Хвороба Гоше належить до порушень метаболізму токсичного накопичення, спричиненого надмірним накопиченням ліпідів (глюкоцереброзиду). Хвороба Гоше є найпоширенішим аутосомно-рецесивним захворюванням серед популяції євреїв-ашкеназі (східноєвропейського походження). У 6% представників цієї популяції виявляється носійство мутантного гена, тоді як серед інших груп населення цей показник становить 0,7–0,8% (Stone W. et al., 2023).

Причини хвороби Гоше

Основною причиною всіх типів хвороби Гоше є мутації в гені GBA1, що призводять до дефіциту лізосомальної активності глюкоцереброзидази. Цей фермент необхідний для розщеплення глюкоцереброзиду — ліпіду, який у нормі руйнується у лізосомах. Внаслідок дефіциту ферменту відбувається токсичне накопичення глюкоцереброзиду у клітинах, особливо у печінці, селезінці та кістковому мозку. Глюкоцереброзид складається з молекули глюкози, пов’язаної з атомом кисню на атомі вуглецю 1 сфінгозинової частини цераміду.

Хвороба Гоше належить до лізосомних хвороб накопичення, яких налічується понад 40. Серед них мукополісахаридоз, хвороба Тея — Сакса, хвороба Фабрі. Усі ці захворювання згодом прогресують, оскільки лізосоми не справляються з переробкою макромолекул.

При хворобі Гоше лізосоми у макрофагах поступово збільшуються внаслідок накопичення неперетравленого глюкоцереброзиду. У кінцевій стадії лізосоми стають переповненими ліпідами, набуваючи характерного вигляду «зім’ятого цигаркового паперу» при електронному мікроскопічному дослідженні. Без відповідного лікування печінка може збільшитись у 2–3 рази від свого звичайного розміру, а селезінка — у 15 разів (Stirnemann J. et al., 2017).

Фенотипові прояви хвороби Гоше можуть варіювати. На тяжкість симптомів впливають не тільки мутації в гені GBA1, а й фактори довкілля, а також індивідуальні особливості генетики пацієнта (Stone W. et al., 2023).

Типи хвороби Гоше

Існує 5 типів хвороби Гоше:

• 1-й тип — найпоширеніший, з різними проявами: від симптомів у дитинстві до повної їх відсутності протягом життя. Не уражує нервову систему;
• 2-й тип — рідкісна форма хвороби з ураженням центральної нервової системи. Призводить до летального випадку в дитинстві (вік від народження до 1 року);
• 3-й тип — рідкісна форма хвороби з ураженням центральної нервової системи. Призводить до летального випадку в підлітковому або молодому віці;
• перинатальний летальний — найтяжчий тип, ускладнення можуть виявлятися ще до народження або у перші місяці життя дитини. У плода може розвинутися набряклість (неімунна водянка), яка часто призводить до внутрішньоутробної загибелі або смерті дитини незабаром після народження;
• серцево-судинний — характеризується над’ядерним паралічем погляду, серцево-судинною кальцифікацією та, у деяких випадках, помутнінням рогівки та/або гідроцефалією з невеликими вісцеральними та кістковими захворюваннями.

Хвороба Гоше 1-го типу відрізняється за різноманітністю симптомів, ступенем їхньої вираженості та швидкістю прогресування. Навіть у братів і сестер з однаковим генотипом або у монозиготних близнюків захворювання може проявлятися по-різному.

У пацієнтів із симптомами зазвичай діагностують:

• ураження внутрішніх органів;
• кісткові порушення;
• підвищену схильність до кровотеч;
• хронічну втому;
• у деяких дітей — затримку статевого дозрівання та росту.

Перебіг хвороби Гоше 1-го типу може сильно відрізнятися. В одних пацієнтів можуть діагностувати анемію, низький рівень тромбоцитів, збільшення печінки та селезінки, ураження кісткового мозку та остеопороз. В інших — захворювання має майже непомітний перебіг або з мінімальними змінами, які діагностують лише під час обстеження.

Вік встановлення діагнозу варіює. В одних пацієнтів симптоми хвороби Гоше 1-го типу виявляють вже у віці 1—2 років, в інших — лише у дорослому віці. Деякі люди з цим захворюванням безсимптомні все життя.

Хвороба Гоше 2-го типу — це гостра нейронопатична форма, яка починається в дитинстві, зазвичай, у перший рік життя. Захворювання швидко прогресує та супроводжується ураженнями внутрішніх органів.

У деяких новонароджених можливий вроджений іхтіоз (суха, шкіра, що лущиться). Першим симптомом порушення функцій нервової системи часто стають порушення рухів очей, косоокість, швидкі рухи очей, стридор внаслідок ураження стовбура головного мозку.

У міру прогресування захворювання розвиваються:

• сильне м’язове напруження;
• ригідність м’язів;
• вигинання тіла назад (опістотонус);
• порушення ковтання;
• судоми.

Хвороба Гоше 3-го типу характеризується прогресуючою деменцією, атаксією та міоклонусом. У пацієнтів — легка гепатоспленомегалія та ранній розвиток неврологічних симптомів, включаючи міоклонічні напади, косоокість та над’ядерний параліч погляду, ураження кісток, включаючи кіфосколіоз та бочкоподібну грудну клітку (Hughes D. et al., 2024).

Хвороба Гоше 1-го типу є найпоширенішим типом у США, Європі та Ізраїлі, її діагностують у єврейської популяції ашкеназі. Хворобу Гоше 2-го типу діагностують у всіх етнічних групах. Частота народження дитини з хворобою Гоше у загальній популяції становить 0,4–5,8:100 000, а поширеність 0,7–1,8:100 000. Передбачувана захворюваність на хворобу Гоше 2-го типу — 1:150 000 чоловік. Передбачувана захворюваність на хворобу Гоше 3-го типу становить 1:200 000 осіб (Hughes D. et al., 2024).

Симптоми хвороби Гоше

Симптоми хвороби Гоше можна поділити на такі основні групи:

• вісцеральні порушення: збільшення печінки та селезінки (гепатоспленомегалія) — один з найчастіших проявів захворювання. Селезінка може збільшитися в 5–75 разів від свого нормального розміру (в середньому в 15,2 раза). Обʼєм печінки може збільшитись у 2–3 рази від нормального розміру, можливий фіброз печінки. Гепатоспленомегалія може мати безсимптомний перебіг або бути пов’язана з раннім насиченням, скаргами на біль у животі (здуття, дискомфорт, біль);
• гематологічні порушення (тробмоцитопенія та анемія): тромбоцитопенія внаслідок накопичення глюкоцереброзиду в кістковому мозку та погіршення вироблення тромбоцитів (проявляється підвищеним ризиком кровотеч). Тромбоцитопенія може призвести до кровотечі та утворення невеликих синців. Інфаркт селезінки або навіть спонтанний розрив рідко діагностують, що може виявлятися гострим болем у животі. Анемія (проявляється слабкістю та втомою) та лейкопенія (проявляється підвищеним ризиком інфекцій) внаслідок накопичення ліпідів у селезінці та руйнування еритроцитів та лейкоцитів;
• скелетні порушення: аваскулярний некроз (остеонекроз) — відмирання кісткової тканини через нестачу кисню у плазмі крові; низька щільність кісток, що призводить до остеопорозу, крихкості кісток; патологічні переломи (при мінімальному навантаженні); деформація дистального відділу стегнової кістки на кшталт колби Ерленмейєра (46% випадків). Причини скелетних порушень: глюкоцереброзид накопичується в кістковому мозку, порушуючи кровообіг, доставку кисню та поживних речовин. Це призводить до болю, некрозу та аномального росту кісток, патологічних переломів, компресійних переломів хребців та інших переломів, пов’язаних з низькою мінеральною щільністю кісток;
• неврологічні порушення: хвороба Паркінсона, косоокість, генералізовані судоми, прогресуюча деменція, міоклонус, горизонтальний ністагм;
• метаболічні порушення: порушення харчування, обміну глюкози, інсулінорезистентність, зміни рівня ліпідів у плазмі крові;
• легеневі порушення: інтерстиціальне захворювання легень (виникає, коли глюкоцереброзид інфільтрує альвеолярні простори та інтерстиції легень), легенева гіпертензія;
• інші порушення: косоокість, стридор, апное (Hughes D. et al., 2024).

У пацієнтів із хворобою Гоше також були зареєстровані випадки злоякісних новоутворень, особливо гематологічних (лімфома, лейкемія, множинна мієлома).

Часті ознаки та симптоми при хворобі Гоше:

• безболісна гепатомегалія (у 63% випадків) та спленомегалія (у 85% випадків) (Garça M. et al., 2022);
• панцитопенія;
• тромбоцитопенія (у 68% випадків);
• анемія (у 34% випадків);
• сильний біль у суглобах, найчастіше в тазостегнових та колінних;
• порушення нюху (1-й тип);
• судоми, гіпертензія, розумова відсталість та апное (2-й тип);
• міоклонус, судоми, деменція та апраксія очних м’язів (3-й тип);
• паркінсонізм;
• остеопороз, остеопенія (у 55% випадків);
• жовтувато-коричнева пігментація шкіри (Stone W. et al., 2023).

Діагностика хвороби Гоше

Діагностика хвороби Гоше ґрунтується на двох ключових тестах:

• вимірювання рівня ферменту GBA1 у лейкоцитах плазми крові — при хворобі Гоше його активність знижена;
• генетичний аналіз — виявлення мутацій у гені GBA1, які викликають захворювання.

Додатково для діагностики хвороби Гоше необхідно провести:

• загальний аналіз крові; визначити кількість тромбоцитів;
• біохімічний аналіз крові, щоб визначити рівні аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ) у плазмі крові.

Інструментальні дослідження при хворобі Гоше:

• ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини (можна діагностувати абдомінальну органомегалію);
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) — для виявлення раннього ураження скелета (аваскулярний некроз, деградація хребта та ступінь інфільтрації кісткового мозку);
• рентгенографія — для діагностики скелетних проявів та уражень легень;
• рентгенівська денситометрія DXA (двохенергетична рентгенівська абсорбціометрія) — для діагностики остеопенії;
• ехокардіограма — для визначення легеневої гіпертензії;
• електроенцефалографія (ЕЕГ);
• визначення спричинених потенціалів головного мозку;
• аспірація кісткового мозку;
• біопсія печінки — для оцінки нез’ясовної гепатомегалії (Stirnemann J. et al., 2017).

Лікування хвороби Гоше

Лікування хвороби Гоше включає:

• ферментозамісну терапію (ФЗТ). Цей метод базується на введенні недостатнього ферменту GBA1 (бета-глюкоцереброзидази) за допомогою внутрішньовенних інфузій. ФЗТ допомагає зменшити накопичення токсичних речовин в організмі, але не виправляє генетичного порушення. При ФЗТ Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) схвалило призначення іміглюцерази та велаглюцерази альфа (Velaglucerase alfa — VPRIV) при хворобі Гоше 1-го та 3-го типів. ФЗТ є неефективною при неврологічних формах хвороби, можливі імунні реакції (формування антитіл до ферменту);
• субстратредукційну терапію (СРТ). Цей метод спрямований на зниження вироблення ліпідів, що накопичуються при хворобі Гоше. Препарати СРТ пригнічують ферменти, що беруть участь у синтезі ліпідів. До них належать еліглустат — показаний тільки при хворобі Гоше 1-го типу, що не проникає в головний мозок; Міглустат — може проникати через гематоенцефалічний бар’єр, що потенційно впливає на 2-й та 3-й типи хвороби Гоше. Однак немає досліджень із застосування еліглустату у дітей, а міглустат офіційно схвалений тільки при легкій та середній формах хвороби Гоше 1-го типу.

Інші методи лікування:

• трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин — радикальний метод, що застосовується в поодиноких випадках хвороби Гоше 3-го типу; цей метод лікування пов’язаний із високим ризиком ускладнень;
• спленектомія — застосовують рідко, тільки при тяжкій тромбоцитопенії або сильному болю (Stone W. et al., 2023).

Прогноз хвороби Гоше

Прогноз хвороби Гоше залежить від кількох факторів: типу захворювання, віку пацієнта, швидкості початку лікування та загального стану здоров’я.

Прогноз хвороби Гоше 1-го типу

При своєчасному лікуванні люди із хворобою Гоше можуть жити стільки ж, скільки здорові люди. Вираженість гепатоспленомегалії, анемії та кількість тромбоцитів часто зменшуються при ФЗТ. Кісткові ураження можуть прогресувати повільніше або стабілізуватися, але деякі зміни в скелеті можуть зберігатися.

Прогноз хвороби Гоше 2-го типу

Ця форма найтяжча і розвивається дуже швидко, переважно у немовлят. Прогноз несприятливий — тривалість життя значно скорочена. У дітей відзначаються тяжкі неврологічні порушення та ускладнення вже у дитинстві.

Прогноз хвороби Гоше 3-го типу

Цей тип менш агресивний, ніж 2-й, і зазвичай проявляється у дитинстві чи підлітковому віці. Прогноз варіює: у деяких перебіг стабільний, в інших розвиваються виражені неврологічні порушення. Тривалість життя менша, ніж при 1-му типі, але більша, ніж при 2-му.

Прогноз хвороби Гоше перинатального летального типу

Це найрідкісніша і найтяжча форма, симптоми якої з’являються ще до народження або відразу після нього. Прогноз дуже несприятливий — більшість немовлят не виживають. Лікування обмежене, а ФЗТ та СРТ зазвичай неефективні. Основний акцент робиться на паліативний догляд, щоб полегшити патологічний стан дитини.

Прогноз хвороби Гоше серцево-судинного типу

При цьому рідкісному варіанті хвороби в основному уражуються серце та судини. У пацієнтів відкладається глюкоцереброзид у серцевих клапанах та артеріях, що може призвести до порушення роботи серця. Стандартні методи лікування, такі як ФЗТ та СРТ, можуть бути менш ефективними при цьому типі захворювання.

Важливо відзначити, що рання діагностика та своєчасний початок лікування, особливо за допомогою ФЗТ або СРТ, можуть значно покращити прогноз для пацієнтів із хворобою Гоше (Stone W. et al., 2023).