• Кабинет
  • Глава  3. Анемии

    Международные названия

    Анемия — одно из наиболее распространенных патологических состояний человека. Но в практике любого врача-негематолога анемия чаще всего явля­ется синдромом, признаком другого заболевания.

    Анемия — снижение уровня гемоглобина и/или эритроцитов в объеме крови. По уровню снижения содержания гемоглобина выделяют легкую степень анемии (110–90 г/л), среднюю (90–70 г/л) и тяжелую (ниже 70 г/л).

    Среднее количество эритроцитов в перифери­ческой крови у мужчины составляет 4,5–5 млн/мм3 (=⋅1012/л) и 4–5 млн/мм3 (=⋅1012/л) у женщин. Уро­вень гемоглобина для мужчин в норме составляет 160±20 г/л, для женщин — 140±20 г/л. У детей число эритроцитов и концентрация гемоглобина практи­чески не зависят от пола, но определяются возрастом. В первые дни жизни показатели гемоглобина и гема­токрита выше, чем у взрослых. При условии нормаль­но протекавшей беременности и хорошего обеспече­ния матери железом, определяющее значение имеет время перевязки пуповины. После рождения уровень гемоглобина и количество эритроцитов достаточно быстро снижаются. Наименьшие величины отмечают в конце 2-го месяца жизни (табл. 3.1).

    Таблица 3.1

    Изменение показателей гематокрита и некоторых других характеристик красной крови в зависимости от возраста (Natan D., Orkin S., 2003)

    Возраст Гематокрит, % Ретикулоциты, ‰ Средний диаметр эритроцитов МСV, мкм3 МСН, пкг МСНС, %
    1 день 56 (54–59) 42 (15–65) 8,0±0,4 106±7 35,5±1,5–2,5 33,5±1,1–11,7
    3 дня 58 (56–62) 41 (13–60) 106±6 33,4±2,0
    5 дней 60 (58–62) 30 (10–50)
    7 дней 58 (56–61) 10 (5–15) 8,1±0,2 103±7 35,5±1,6–2,5 34,5±1,1–1,7
    2 нед 55 (53–58) 8 (3–13) 100±5 34,2±2,0
    4 нед 44 (41–48) 8 (3–13) 7,9±0,2 100±6 33,5±2,0 34,2±1,5
    2 мес 37 (34–39) 8 (3–15) 7,4±0,2 96±8 30±2,0 34,0±1,7
    4 мес 35 (31–38) 10 (5–25) 7,3±0,3 88±6 29±2,0
    6 мес 37 (34–39) 8 (3–13) 7,3±0,2 77±7 26±2,5 33,5±2,0
    9 мес 36 (34–39) 8 (3–13) 76±7
    1 год 37 (33–40) 8 (3–13) 7,1±0,2 73±8 23,5±3,7 32,5±2,4
    2–6 лет 38 (34–41) 5 (1–13) 76±8 26,0±3,0 32,7±2,0
    7–12 лет 41 (37–43) 5 (1–13) 79±8 27,0±3,0 33,7±1,8
    13–17 лет (муж.) 44 (39–47) 5 (1–13) 78±8 28,0±3,0 34,0±3,0
    13–17 лет (жен.) 41 (36–44) 5 (1–15) 79±8 29,0±3,0 34,0±3,0
    Взрослые (муж.) 46 (40–49) 3 (1–14) 7,2±0,3 87 ( 82–92) 32,0 (27–35) 35,0±4,0
    Взрослые (жен.) 41 (36–44) 6 (1–14) 7,4±0,3 85 (81–90) 33 (27–34) 34,1±4,0

    Если количество эритроцитов, концентрация гемоглобина или гематокрит уменьшаются, возни­кает анемия. Скрининговыми показателями, обя­зательными для всех больных с анемией или при ее исключении, являются определение количества эритроцитов, уровня гемоглобина, среднего объема эритроцита, среднего содержания гемоглобина в эритроците, цветного показателя, определение количества ретикулоцитов, морфология эритроци­тов на мазке крови. Изменения этих показателей могут быть достаточно специфичным признаком (табл. 3.2).

    Таблица 3.2

    Наиболее распространенные морфологические изменения эритроцитов и их клиническое значение

    Тип изменений Характеристика Физиологическое значение Возможные клинические причины
    Макроцит Диаметр >8,5 мкм. Содержание гемоглобина достаточное •  Молодые эритроциты («акселератная» генерация? Ранняя потеря ядра)

    •  Нарушение созревания мегалобластов при измененном синтезе ДНК

    Ускоренный эритропоэз, дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты
    «Тонкий» макроцит Диаметр увеличен, но средний об­мен эритроцита (МСV) — в норме, часто — гипохромия (см. мишене­видные клетки) Повышение концентрации лецитина и холестерина в мембране Патология печени постслленэктомический синдром
    Микроцит Диаметр <7,0 мкм Выделить:

    а) нормальное насыщение гемоглобином

    б) нормальной формы

    См. ниже
    Гипохромные клетки Обычно микроциты Нарушение синтеза гемоглобина:

    •  дефицит железа

    •  нарушение синтеза глобина

    •  нарушение синтеза порфирина

    Железодефицитные анемии при хронических заболеваниях (?). Талассемия. Гемоглобинопатии С и Е. Сидеробластная анемия
    Нормоцит Содержит ядро Предстадия эритроцита Напряженный эритропоэз (осо­бенно при острых гемолитических анемиях); состояния после спле­нэктомии
    Тельца Жолли Включения, чаще по периферии, темные, пыльцеобразные Остатки ядра Тяжелые мегалобластные анемии; на фоне спленомегалии; состояния после спленэктомии
    Тельца Гейнца Темно-красные неправильно расположенные включения (при суправи­тальной окраске) Денатурированный гемоглобин глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа-недостаточность; нестабильный гемоглобин; талассемия
    Базофильная зернистость Темные включения Рибосомы β-талассемия; свинцовая и другие интоксикации
    Сидероциты Темные грубые 3–4 включения в эритроцитах Гранулы железа Состояния после спленэктомии
    Мишеневидные клетки Соотношение поверхности к объему повышено. Тонкие клетки с циркулярной окраской в центре и по периферии, разделенной бледной зоной •  Спленэктомия нарушает потерю липидов ретикулоцитами

    •  Накопление холестерина и фосфолипи­дов на эритроцитах

    •  Врожденное состояние

    То же, что и при гипохромии; постспленэктомия; заболевания печени (особенно — обструктивная желту­ха); дефицит лецитин-холестерин- ацилтрансферазы
    Лептоциты Тонкие гипохромные клетки. Диа­метр — в норме. МСV снижен Талассемия
    Сфероциты Круглые, чаще мелкие эритроциты без просветления в центре •  Нарушения мембраны эритроцитов

    •  Эритроцитарные фрагменты после столкновения с нитями фибрина, стенка­ми патологически измененных сосудов и искусственными предметами в русле циркуляции

    Наследственный сфероцитоз (Минковского — Шофара); приобретен­ная аутоиммунная гемолитическая анемия
    Эллиптоциты Эллипсоидные клетки, гипохромии нет •  Наследственные нарушения

    •  Приобретенные нарушения

    Наследственный эллиптоцитоз; при различных анемиях, особенно мегалобластных
    Серповидные клетки Появляются при недостатке кислорода Молекулярная агрегация HbS Отмечается при гемоглобине S, J, C-Harlem, C-Capetown
    Шистоциты Каскообразные или треугольные клетки. Размер ниже нормы. Фраг­менты эритроцитов Гемолитическая микроангиопатическая анемия; гемолитическая анемия в ответ на действие физических агентов; уре­мия; злокачественная гипертензия Появляются после разрушения эритроцитов о нити фибрина, измененные стенки сосудов, искусственные предметы в русле кровообращения
    Каплевидные эритроциты Напоминают грушу или каплю. Обычно микроциты, часто гипо­хромны Поврежденные или фрагментированные эритроциты Миелопролиферативные заболева­ния; большая талассемия; тяжелый дефицит железа
    Акантоциты («шпорообразные») Фестончатые; до 5–10 «шпор»-выростов на поверхности клетки (толщина, длина и расположение вариабельны) При заболеваниях печени соотношение холестерина/лецитина в мембране эритроцитов повышено. В неионных детергентах могут принимать нормальную форму Абеталипопротеинемия; болезни печени с гемолитической анемией; дефицит пируваткиназы; постспленэктомический синдром (редко)
    Эхиноциты (шипообразные клетки) Имеют 10–30 «шпор»-выростов, равномерно расположенных по по­верхности эритроцита Может быть результатом интра- и/или экстрацеллюллярных изменений. Итог накопления жирных кислот и/или лизолецитина на поверхности эритроцитов Новорожденные; дефицит пируваткиназы; дефицит фосфоглицераткиназы; уремия
    Стоматоциты Униконкавные клетки (в противоположность биконкавным — двояковогнутым — нормальным). Щелевидное просветвление (стома) в центре •  Наследственно обусловленные. Первичный дефект структуры или функции мембраны с нарушением катионной про­ницаемости, содержания или потока

    •  Приобретенные нарушения катионного потока или состава

    •  Наследственный сфероцитоз

    •  Реже: алкогольный цирроз; алкоголизм; обструктивные заболевания печени; новообразования; артефакт

    Ксероциты Плотные, дегидратированные, не­равномерно сокращенные клетки. Возможно выпадение гемоглобина по периферии Результат потери воды Семейный ксероцитоз

    Дальнейшая дифференциация анемий проводит­ся на основании определения диаметра эритроци­та, среднего содержания (МСН — mean corpuscular haemoglobin) и средней концентрации гемоглобина (МСНС). Содержание гемоглобина в эритроцитах характеризуется «цветным индексом». Но лучше определять содержание гемоглобина в эритроците в абсолютных величинах:

    В норме МСН=27–34 пкг (нормохромные пока­затели).

    Средняя концентрация гемоглобина в отдельном эритроците (МСНС — mean corpuscular haemoglobin concentration):

    В норме МСНС=31–35 г/100 мл, или 310–350 г/л.

    То есть учитывается соотношение гемоглобина и объема эритроцитарной массы и определяется сред­нее насыщение эритроцита гемоглобином. Но при гипохромных анемиях со сниженным содержанием гемоглобина в эритроцитах в комбинации с уменьше­нием размеров клеток МСНС может не измениться.

    На основании определения диаметра (объема) эритроцита выделяют микро-, нормо- и макроци­тарные анемии. Средний объем эритроцита (МСѴ — mean corpuscular volume):

    В норме МСV=85–95 fl.

    Трактовку результатов анализа крови следует проводить с учетом методики подсчета форменных элементов. В последние годы все чаще клинический анализ крови проводят на автоматических счетчи­ках, что значительно повышает точность подсчета, но не отменяет значения данных, получаемых с по­мощью световой микроскопии. В основу работы автоматических счетчиков крови положен принцип прерывания постоянного электрического или свето­вого потока отдельными форменными элементами. Это осуществляют с помощью двух методов.

    1. Электрический импеданс используют в при­борах Culter, ТОА, Hoffman La Roche, Cell-Dyn, Instrumentation Laboratory Collect, Sequoia-Turner, Backer, Clay Adams Ultra-Floe 100. Клетки крови, бу­дучи плохими проводниками электричества, выходя из точечного отверстия — апертуры, — кратковре­менно изменяют электрическое поле, создаваемое двумя электродами, находящимися по обе стороны апертуры. Амплитуда возникающего сигнала про­порциональна объему замещенного электролита. Это позволяет подсчитать количество и объем каж­дой клетки, проходящей через апертуру.
    2. Принцип оптической детекции используют в автоматических анализаторах Technicon и Ortho diagnostic systems. Оптический поток создается ла­зерами. При прохождении клетки через световой поток происходит его отражение, рассеивание и поглощение. Изменение светового луча фиксиру­ют датчиками, переводящими световой импульс в электрический. Амплитуда импульсов зависит от размеров объема, свойств поверхности и структуры клетки.

    Но большинство автоматических счетчиков не определяют молодые формы лейкоцитов, нормо­бласты и ретикулоциты. Эти данные можно полу­чить только при микроскопии. Судить об увели­чении или уменьшении количества форменных элементов крови можно только по абсолютному значению их показателей. RBC (число эритроцитов) при автоматическом подсчете определяют без лизи­са лейкоцитов. Увеличение количества лейкоцитов более 50 000/мкл может привести к ошибочному за­вышению показателей, гемоглобин (г/л) определяют спектрометрически гемоглобинацидным методом. Мутность раствора (лейкоцитоз, гиперлипидемия) может привести к искусственному завышению пока­зателя. МСѴ прямым измерением определяют толь­ко в приборах серии Technicon. В остальных счетчи­ках эта величина расчетная. Кривая распределения эритроцитов по объему должна быть унимодальной. Бимодальное распределение свидетельствует об ано­мальных эритроцитах. Искусственное завышение показателя может возникать при холодовой агглю­тинации, гипергликемии.

    Для практических целей необходимо определение нескольких параметров, поскольку только их содру­жественная динамика позволяет избежать ложных заключений. Например, для железодефицитной ане­мии типичны снижение гемоглобина, гематокрит — на нижней границе нормы, число эритроцитов чаще не изменяется. При талассемии гемоглобин снижа­ется незначительно, гематокрит в пределах нижней границы нормы, число эритроцитов повышено. При истинной полицитемии гемоглобин на верхней гра­нице нормы, показатели гематокрита и эритроци­тов — значительно повышены.

    По среднему содержанию гемоглобина в эрит­роците выделяют нормо-, гипо- и гиперхромные состояния. Так, для анемии Минковского — Шофара характерно уменьшение диаметра эритроцитов и небольшое снижение содержания гемоглобина в эритроцитах. Концентрация гемоглобина снижа­ется только при тяжелых состояниях, например, при кризах или дефиците железа.

    Для работы врача важно не только определение указанных показателей, но и изучение мазков кро­ви. Например, для оценки состояния костного мозга важно знать концентрацию ретикулоцитов. Обычно в периферической крови их содержится 1–2%. Ин­декс продуктивности костного мозга определяют как частное от произведения числа ретикулоцитов (в %) на гематокрит (в %), где делитель — 45. В норме показатель равен 1. Его повышение свидетельствует о раздражении костного мозга. Здоровый костный мозг способен за сутки повысить свой индекс про­дуктивности в 2–3 раза, а при гемолитической ане­мии этот индекс может достигать 6–9 (табл. 3.3).

    Таблица 3.3

    ДД-значение изменений показателей красной крови при разных заболеваниях (по К. Rhyner с изменениями, 2000)

    Показатель Клиническое состояние
    Норма Острая кровопотеря Почечная ане­мия Цирроз печени Мегалобластная анемия Компенси­рованная гемолитичес­кая анемия Декомпенси­рованная гемолитичес­кая анемия
    Эритроциты, 1012 5 2,0 1,7 3,5 2,0 4,0 2,6
    Гематокрит, % 45 25 15 42 30 42 30
    MCV 90 120 90 120 150 120 120
    Полихромазия Нет Да Нет Нет Нет Нет Да
    Ретикулоциты
    %
    1 15 3 4 2,5 6 30
    абс⋅109 50 300 50 140 50 240 780
    Индекс продуктивности 1 6*(3) 1 3** 1 *** 5 16*(18)

    *Высокий показатель получается из-за выраженной полихромазии. Объективное его значение в 2 раза ниже; **ретикулоцитоз при макроцитозе свидетельствует против пернициозной анемии; ***небольшое число ретикулоцитов контрастирует с эритропоэтическим гиперактивным неэффективным костномозговым кроветворением (интрамедуллярный гемолиз).

    Кроме мазков крови, едва ли не решающее зна­чение имеет изучение пунктата костного мозга. Определение степени клеточности и типов клеток позволяет уточнить патогенез, например, с учетом мегалобластных форм, полинуклеарных эритроблас­тов и т. д. Необходима и окраска на железо с помо­щью красителя берлинского синего.

    Вообще же, при диагностике анемии («олигоцитемии») необходимо учитывать соотношение трех ве­личин; 1) общая масса эритроцитов; 2) объем цирку­лирующей крови; 3) гематокрит. Изменение объема циркулирующей крови может симулировать олигоцитемию или, наоборот, маскировать ее (табл. 3.4).

    Таблица 3.4

    Изменение некоторых гематологических и биохимических показателей при нарушениях водно-электролитного баланса

    Состояние Внеклеточное пространство Внутриклеточное пространство
    Количество эритроцитов; Нb Ht,% Содержание белка в плаз­ме крови, г/л Содержание натрия в плазме крови, ммоль/л MCV, мкм3 Средняя кон­центрация Нb эритроцитов*, % мкм2
    Норма (жен.) 3,9–4,8⋅1012/л, 12,6–16,2 г% или 7,8–10,2 ммоль/л

    (муж.) 4,0–2,3⋅1012/л, 13,5–16,5 г% или 8,6–10,4 ммоль/л

    39–52

    40–52

    65–80 137–142 84–95 31–37
    Дегидратация изотоническая Дефицит воды В норме В норме
    Дефицит плазмы крови В норме или ↓ В норме В норме В норме
    Кровопотеря В норме или ↓ В норме или ↓ В норме В норме В норме
    Дегидратация гипертоническая Дефицит воды ↑↑↑ ↑↑↑
    Дегидратация гипото­ническая Дефицит натрия ↑↑
    Гидратация гиперто­ническая Избыток натрия ↓↓
    Гидратация изотони­ческая Избыток жид­костей В норме В норме В норме
    Гидратация гипотони­ческая Избыток воды ↓↓↓ ↓↓↓

    Показатель гематокрита диспропорционально низок при гидремии беременных, гипергидратации в случаях застойной сердечной недостаточности или олигурической почечной недостаточности, хрони­ческих заболеваниях и гипоальбуминемии, длитель­ном обездвиживании пациента.

    Относительное уменьшение объема плазмы кро­ви (гематокрит может быть высоким, нормальным или низким, но относительно высок по отноше­нию к общей массе эритроцитов) происходит при дегидратации с преимущественной потерей солей (протрагированная диарея особенно у детей, холера, обструкция пилорического канала, перитонеальный диализ гипертоническими растворами, диабетический ацидоз, несахарный диабет с ограничением по­требления воды).

    Уменьшение как объема плазмы крови, так и массы эритроцитов (гематокрит — в норме; масса эритроцитов уменьшена) возникает при острой кро­вопотере, микседеме, болезни Аддисона, пангино- питуитаризме, иногда — при раке.

    Анемии можно подразделить на:

    • острые постгеморрагические, развивающиеся после острых наружных или внутренних кровотече­ний;
    • хронические постгеморрагические, развиваю­щиеся при длительной, медленной кровопотере (на­пример, из желудочно-кишечного тракта);
    • гемолитические, характеризующиеся умень­шением длительности жизни эритроцита;
    • с нарушенным созреванием. Эритропоэз в кост­ном мозгу идет как гиперпластический, с большим количеством ретикулоцитов. Однако большая часть клеток в процессе созревания гибнет (интрамедул­лярный гемолиз), так что весь эритропоэз обознача­ется как неэффективный. Самым ярким примером является В12— и фолиеводефицитные состояния. Со­путствующим анемизирующим фактором является умеренное снижение продолжительности жизни эритроцитов;
    • с нарушенной пролиферацией (снижение спо­собности образовывать новые клетки крови). Число эритробластов уменьшается. Важнейшими причи­нами являются нарушения костного мозга, дефицит железа и эритропоэтина. Костномозговая недоста­точность возникает при злокачественных процес­сах, в том числе метастатических, лучевом или ме­дикаментозном поражении. Уровень эритропоэтина определяют функциональным состоянием почки. Наряду с состоянием почки (например, при анемии брайтиков) имеет значение гипоксия, определяемая по концентрации гемоглобина, насыщению гемогло­бина кислородом, сродство гемоглобина к кислоро­ду, почечный кровоток. В дальнейшем эритропоэтин действует на эритропоэтинчувствительные клетки, запуская их дифференциацию.

    Все перечисленные патогенетические механиз­мы, особенно последние три, нередко действуют сочетанно. Например, при гемолитических анемиях восполнение разрушенных эритроцитов возможно только при достаточном поступлении железа, при его недостатке возникает нарушение пролиферации.

    Особенностью ДД анемии у новорожденных яв­ляется выбор наиболее вероятных состояний, исходя из возраста ребенка. В 1-е сутки жизни это постге­моррагическая или аутоиммунная гемолитическая анемия. После 1-х суток жизни необходимо учиты­вать прежде всего постгеморрагическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, врожден­ные инфекции (цитомегаловирусную, краснушную, токсоплазмоз, сифилис), бактериальный сепсис, врожденные нарушения мембраны эритроцитов или клеточного метаболизма, синдром Даймонда — Блекфана.

    Причинами постгеморрагических анемий у но­ворожденных являются:

    • явные кровотечения (разрыв или ранение пу­почного канатика; предлежание плаценты; отслойка плаценты; ранение плаценты во время кесарева се­чения);
    • скрытые кровотечения до рождения (фетоматеринская трансфузия; трансфузия близнец-близнецу);
    • скрытые внутренние кровотечения (ретропе­ритонеальное; внутричерепное; разрыв печени, се­лезенки).

    Постгеморрагическая острая анемия возникает после достаточно массивных кровопотерь. Острая кровопотеря обычно сопровождается бледностью, шумом в ушах, склонностью к обморокам в положе­нии стоя, однако организм достаточно быстро адап­тируется, и указанные симптомы выражены не всегда. Внутренние кровотечения, обусловливающие хрони­ческие постгеморрагические анемии, представляют значительные сложности в диагностике. Кровотече­ния при анкилостомидозе, пептической язве двенад­цатиперстной кишки могут продолжаться длительное время без рвоты, а дегтеобразный стул появляется спустя 4–7 дней. В крови вначале сохраняется нор- моцитоз при возникающем ретикулоцитозе. Через 3 сут увеличивается объем эритроцитов, снижение концентрации железа в сывоторотке крови приводит к ретикулоцитопении. Как следствие нарушения фор­мирования клеток появляются дегенеративные фор­мы: гипохромные микроциты. В тяжелых случаях при продолжающемся кровотечении в мазках выявляют анизо- и пойкилоциты. Поэтому в терапевтической практике при описанной картине крови необходимо искать хроническое кровотечение прежде всего в же­лудочно-кишечном тракте.

    Хроническая анемия, развивающаяся медленно, не имеет патогномоничных клинических признаков. Одышка при нагрузке, а позже и в покое, учащение приступов стенокардии или их появление у ранее интактного пациента, тахикардия, шум в сердце, перемежающаяся хромота являются признаками ги­перкинетического типа кровообращения.

    Основные ДД-этапы по главным группам анемий отражены на схеме 3.1.

    Успешная ДЦ начинается с изучения мазков кро­ви. Анамнез, клинико-лабораторные исследования позволяют во многих случаях отказаться от обреме­нительных этапов (например, исследование костно­го мозга) (табл. 3.5).

    Железодефицитные анемии в наших условиях со­ставляют самую распространенную группу. Желе­зодефицитные анемии — это прежде всего анемии истощения. Все иные причины железодефицитных анемий (кровопотери) могут усугублять состояние, но не являются ведущими в общем спектре при­чин. Железодефицитные анемии распространены в районах с низким потреблением животного белка, высокой частотой распространения кишечных пара­зитов. Чем беднее семья, тем вероятнее железодефи­цитные состояния у ее членов.

    Таблица 3.5

    ДД-признаки важнейших типов анемии (по J. Rastetter, Н. Begeman, 1999)

    Показатель Гипохромная (железо­дефицитная) анемия Гемолитические анемии Пернициозная анемия Апластическая анемия
    Врожденная Приобретенная
    Возраст Любой С детства Все возрастные группы Чаще 50–70 лет Острые формы обычно до 20 лет, хроничес­кие — 50–60 лет
    Лол Чаще женщины Муж.=жен. Тепловые антитела: жен.>муж.

    Холодовые антите­ла: жен.<муж.

    Несколько чаще возникает у мужчин Несколько чаще возни­кает у мужчин
    Кожные покро­вы и слизистые оболочки Бледные Желтушные Желтушные Светло-желтые Бледные
    Язык Иногда глоссит Без особенностей Без особенностей Часто атрофия слизистой оболочки,глоссит Без особенностей
    Желудочный сок Часто снижена кислотность Без особенностей Без особенностей Как правило, анацидность Без особенностей
    Селезенка Не увеличена Часто увеличена Часто увеличена Увеличена
    Нервная система Иногда парес­тезии При массивном гемолизе возможен так называе­мый нейрогемолитический синдром Как при врожденных гемолитических анемиях Изменена Без особенностей
    Другие клини­ческие прояв­ления Изменения ног­тей, возможен синдром Плуммер — Вильсона Желчнокаменная болезнь; башенный череп и др. Желудочно-кишечные расстройства Склонность к инфекциям и кровотечениям
    МСН Снижен В норме В норме Повышен В норме
    Форма и толщи­на эритроцитов Анулоцитоз, ани­зоцитоз Диагностически значи­мые изменения (мик­роциты, эллиптоциты и т. д.) Дегенеративные формы Мегалоцитоз, анизо- и пойкилоцитоз Анизо- и пойкилоцитоз
    Кривая Прайс — Джонса Расширение ос­нования При микросфероцитар­ной анемии сдвинута влево, в остальных слу­чаях — без особенностей Обычно смещена влево Расширена, сдвиг вправо Расширена
    Осмотическая резистентность эритроцитов Не изменена Снижена, при талассемии — расширена Часто снижена В норме или небольшое снижение В норме
    Гранулоциты В норме Часто число увеличено В норме или увели­чение Лимфоцитоз; число гранулоцитов снижено; полисегментарные ядра Снижено значительно; относительный лимфо­цитоз
    Тромбоциты В норме В норме В норме Снижены Значительное снижение
    Костный мозг Усиленный эрит­роцитопоэз со сдвигом влево (макробластный костный мозг) Усиленный эритропоэз, нормобластный костный мозг Как при врожденных гемолитических анемиях Мегалобласты; гигантские формы гранулоцито- постических клеток; полисегментарные ядра в мегакариоцитах Пустой костный мозг; в начале нередко мегалобластные изменения
    СОЭ Норма или незначительно

    повышена

    Повышена Значительно повы­шена Умеренно или значительно повышена Значительно повышена
    Уровень билирубина в сыво­ротке крови В норме или снижен Повышен за счет непря­мой фракции Повышен за счет непрямой фракции Незначительно повышен В норме или снижен
    Уробилин В норме Часто — уровень значи­тельно повышен Уровень значитель­но повышен Уровень значительно повышен В норме
    Железо в сыворотке крови Значительно снижено В норме или значитель­ное повышение; при пароксизмальной ночной гемолитической анемии уровень железа резко снижен Как при врожденных формах Уровень чаще повышен или в норме Уровень чаще резко повышен

    В организме человека содержится около 3–5 г железа. Из этого количества всего несколько мил­лиграмм приходится на жизненно важное железо в дыхательной цепи. 2/3 всех запасов железа составляет гемоглобин (1/300 молекулярной массы гемо­глобина приходится на железо.) Оставшаяся 1/3 на­ходится в виде гемосидерина и ферритина в печени, селезенке и костном мозге в ретикуло-эндотелиальных клетках и в клетках паренхимы печени. Гемосидерин прекрасно выявляется окраской берлинским синим. В миоглобине содержится около 0,2 г же­леза. В плазме крови железо связано со специфи­ческим транспортным белком — трансферрином. Каждая молекула трансферрина может содержать 2 атома железа. Концентрация трансферрина опре­деляет общую железосвязывающую способность плазмы. Обычно только 1/3 трансферрина насыщена железом, так что в плазме крови циркулирует около 2–4 мг железа. Ежесуточно разрушается приблизи­тельно 25–30 мл из общего объема эритроцитарной массы. Железо, освободившееся из разрушенных красных кровяных клеток, связывается с транспорт­ным белком и переносится в гемоглобинформирующие клетки красного костного мозга. Суточные потери (эпителий кожи, кишечника, моча) состав­ляют у мужчин около 1 мг. Дополнительно к это­му количеству женщины теряют в каждый день менструации приблизительно 0,7 мг железа. В оп­тимально сбалансированном пищевом рационе со­держится не более 16 мг железа, а усвоиться может всего 1,6–3,2 мг. Отсюда вполне понятно, почему 80% всех железодефицитных анемий приходится на женщин. При обследовании больших групп населе­ния железодефицитные анемии выявлены у 18% де­вочек-подростков, 35–55% женщин детородного возраста, у 15–25% женщин в менопаузальный пе­риод и только у 2–4% молодых мужчин.

    Железо, содержащееся в плазме или в сыво­ротке крови большей частью связано с трансфер­рином. Концентрация железа в норме составляет 100 мкг/100 мл. Половые различия начинаются с пубертатного возраста: содержание железа у муж­чин составляет 80–150 мкг/100 мл, у женщин 70–130 мкг/100 мл. Уровень железа зависит от общего содержания железа в организме, особенно от насы­щенности депо, поступления и расхода железа. При сбалансированном обмене концентрация железа остается в очень узких границах независимо от пи­тания, физической нагрузки и т. д. Тем не менее, утром показатели на 10–30% выше, чем вечером. При распаде гемоглобина (например, гемолити­ческие анемии) уровень железа в сыворотке крови возрастает. И, наоборот, при регенерации эритро­поэза, после терапии витамином В6 у пациентов с пиридоксин-зависимой анемией уровень железа в плазме крови снижается. Таким образом, гиперсидеринемия характерна для усиленного распада гемоглобина, сниженного или неэффективного эритропоэза (апластическая или пернициозная анемия), при сидероахрестических анемиях (нару­шение усвоения железа), нарушении утилизации железа в ретикуло-эндотелиальной системе, в пер­вые дни после острой кровопотери, при остром ге­патите, гемохроматозе. Гипосидеринимия наблю­дается при общем дефиците железа, инфекциях и злокачественных опухолях, усиленном эритропоэзе и атрансферринемии. Уровень железа в сыворотке крови и железосвязывающая способность плазмы (сыворотки) крови представлены в табл. 3.6.

    Таблица 3.6

    Концентрация железа в сыворотке (плазме) крови и ненасыщенная железосвязывающая способность при некоторых состояниях

    Состояние Железо в сыворотке крови, мкг/100 мл Железосвязывающая способность, мкг/100 мл
    Норма 100 200
    Последний триместр беременности 85 420
    Железодефицитные состояния 30 410
    Инфекции,хроническое воспаление,онкологические заболевания 50 150
    Нефротический синдром 40 120
    Талассемия, порфирия, некроз гепатоцитов 210 30
    Гемохроматоз, гемосидероз 270 Полное насыщение

    Железо всасывается преимущественно в двенад­цатиперстной кишке. Соотношения между необ­ходимым человеку объемом железа, его потерями, особенно при заболеваниях, в период беременности, кормления грудью, росте и небольшим по протяжен­ности отделу желудочно-кишечного тракта, где толь­ко при условии интактной стенки кишки возможно всасывание этого железа, делает понятным широкую распространенность железодефицитных состояний. Итак, равновесие в обмене железа нарушается:

    • недостаточным поступлением железа;
    • нарушенным всасыванием железа;
    • повышенными потерями железа;
    • повышенными потребностями в железе.

    Возможна и чаще наблюдается в практике ком­бинация нескольких факторов.

    В отечественной и зарубежной практике исполь­зуют следующие термины: железодефицитные со­стояния, включающие латентный дефицит железа (иногда выделяют и прелатентный дефицит железа), и железодефицитную анемию.

    Сохраняющийся некоторое время отрицатель­ный баланс железа вначале обусловливает потреб­ление его запасов в организме, что обеспечивает нормальный гемопоэз. Эта стадия носит название латентного дефицита железа. Клинически латент­ный дефицит железа проявляется повышенной утомляемостью и чувствительностью к холоду, предрасположенностью к инфекционным заболеваниям, лабильностью настроения, головной болью. Объективно диагностируют атрофию слизистой оболочки рта и языка; хейлит; нарушения глотания из-за атрофии слизистой оболочки или стенозиру­ющего эзофагита (синдром Плуммера — Вильсона); извращенный аппетит (поедание мела); отмечают сухую морщинистую кожу; ломкие ногти; ложкооб­разные ногти (койлонихия); сухие, ломкие, неоп­рятно торчащие волосы.

    Лабораторно латентный дефицит железа прояв­ляется:

    • уровень гемоглобина не ниже 120–140 г/л;
    • насыщение трансферритина ниже 16%;
    • уровень ферритина в сыворотке крови 10–40 нг/мл;
    • недостаточные запасы железа или его отсутст­вие в костном мозгу;
    • свободный протопорфирин эритроцитов 0,7 ммоль/л, но средний объем эритроцита и среднее содержание гемоглобина в эритроците еще не изме­няются.

    При дальнейшем снижении содержания железа в организме снижается концентрация железа в сыво­ротке крови ниже 9 мкмоль/л, общая железосвязывающая активность сыворотки крови повышается. В мазках крови регистрируют гипохромные микро­циты (схема 3.2), анизоциты. Формируется мани­фестная железодефицитная анемия, при выражен­ных формах которой определяются и мишеневидные клетки, что вследствие общности морфологических критериев затрудняет ДД с талассемией. Число ретикулоцитов увеличивается, эритропоэз может быть повышен с большим числом базофильных форм (ле­вый сдвиг). Нередко вследствие общего раздражения костного мозга развивается тромбоцитоз. Сыворотка крови светлая в противоположность желтоватой при пернициозной анемии.

    Недостаточное поступление железа редко быва­ет единственной причиной анемии. Тем более, что в регионах с некалорийной и однообразной пищей неизбежно присутствует инфекционный фактор с повреждением слизистой оболочки кишечника, частые повторные беременности, аборты, глистные инвазии, то есть все то, что обусловливает дефицит железа в организме. Как преимущественный фак­тор недостаток поступления железа чаще возникает у маленьких детей и одиноких стариков.

    Нарушенное всасывание железа свойственно па­циентам после гастрэктомии, больным целиакией и спру. Связь между дефицитом железа и ахлоргидри­ей многообразна.

    А. Длительный дефицит железа обусловливает вначале обратимые, а затем и необратимые повреж­дения слизистой оболочки. В этих случаях выявляют кровопотери, отсутствуют семейные случаи и анти­тела к париетальным клеткам.

    Б. Случаи с первичным поражением желудка и, соответственно, вторичным по отношению к этому дефицитом железа. Чаще отмечают у женщин, нет связи с кровопотерями. Семейная концентрация за­болевания и наличие антител свидетельствуют о ге­нетических и иммунных факторах.

    Повышенные потери железа. Прежде всего (и чаще всего) — это маточные кровотечения. При отсутствии других симптомов у женщины в период менструации можно остановиться на этом диагнозе. В любом воз­расте должны быть срочно исключены кровоточа­щие опухоли желудочно-кишечного тракта, болезнь Ослера, голубой невус. Прием кортикостероидов и салицилатов также может обусловить желудочные и кишечные кровотечения. Железодефицитная ане­мия с повышением СОЭ позволяет исключать дивертикулез толстого кишечника и карциному слепой кишки. Нельзя забывать о банальнейшем геморрое. Исследование кала на скрытую кровь, и особенно эндоскопия, во многих случаях могут прояснить ситуацию. По диагностической ценности рентгеноконтрастные исследования целесообразно выпол­нить после эндоскопических. Значительные потери железа с кровью наблюдаются при глистных инва­зиях, например, ancylostoma duodenalis. Реже причи­ной усиленных потерь железа могут быть целиакия и спру за счет стремительного разрушения клеток эпителия кишечника. Потери железа с мочой увели­чиваются при гемат- и гемоглобинуриях.

    Повышенная потребность в железе у детей и бе­ременных. Если, как было указано выше, человек в оптимальных условиях может усвоить в сутки 1,6–3,2 мг железа, то растущий плод, плацента и родовое кровоточение требуют поступления 2,1мг железа в сутки в течение всей беременности. При диагнос­тике анемии беременных необходимо принять во внимание, что объем плазмы крови в этот период жизни женщины увеличивается на 40%, вследствие чего концентрация гемоглобина 100–110 г/л может рассматриваться как физиологическая. Но всег­да следует помнить, что эти показатели могут быть «последним рубежом», и необходимо определять на­сыщение трансферрина железом.

    В связи с тем, что микроциты выявляют не толь­ко при железодефицитных состояниях, ДЦ может быть проведена по следующим пунктам:

    • Дефицит витамина В6. Нерациональное при­менение туберкулостатических препаратов (редко).
    • Сидеробластные анемии. Микросфероцитарны­ми являются только редкие наследственные формы.
    • Талассемия. Регион проживания пациента и элек­трофорез гемоглобина позволяют установить диагноз.
    • Истинная железодефицитная анемия проте­кает со снижением содержания железа в организме. Типично отсутствие железа в костном мозгу и повы­шение трансферрина.
    • Снижение потребления железа в кроветворных органах. Опухоли, воспалительные и инфекционные заболевания. Микроцитоз развивается при длитель­ном снижении насыщения трансферрина до 15%.

    Для гемолитических анемий вне зависимости от их происхождения общим является резко сниженная продолжительность жизни эритроцита. Макси­мальная продолжительность жизни эритроцита в норме составляет 120 дней. Эритроцит разрушается быстрее при его собственных дефектах или при на­личии экстракорпускулярных повреждающих фак­торах. Существует несколько классификаций гемо­литических анемий. Учитывается тип повреждения, врожденность или приобретенность дефекта, место гемолиза (внутри- или внесосудистый). В России традиционно используют классификацию гемоли­тических анемий, предложенную Л.И. Идельсоном (1981). В основу построения классификации поло­жен патогенетический принцип. Все гемолитичес­кие анемии разделяют на наследственные и приобре­тенные. Наследственная гемолитическая анемия, в свою очередь, разделяется на три группы:

    1. Мембранопатии.
    2. Ферментопатии.
    3. Гемоглобинопатии.

    В любом случае развитие гемолитической ане­мии начинается с повреждения стенки клетки. Его отмечают при:

    • спленомегалии;
    • механическом разрушении эритроцитов искус­ственными клапанами сердца или при гемосорбциях;
    • врожденных или приобретенных дефектах мембраны;
    • непосредственном влиянии комплементсвязывающих антител;
    • нарушенной энергетике клеток при энзимопатиях; разрушении моноцитами эритроцитов, несу­щих на себе антитела;
    • элиминации белковых преципитатов при ге­моглобинопатиях или талассемии.

    Не каждое ускорение разрушения эритроцитов обусловливает гемолитическую анемию. Анемия начинается тогда, когда костный мозг оказывает­ся не в состоянии восполнять убыль эритроцитов. Поэтому выделяют компенсированную и деком­пенсированную гемолитическую анемию. Повреж­дение мембраны эритроцитов ведет к деформациям клетки и к нарушениям ионных каналов. Поврежденные эритроциты разрушаются в селезенке. Усиленное разрушение дефектных эритроцитов в селезенке обусловливает ее рабочую гипертрофию. Последнее приводит к включению печени в процесс разрушения красных кровяных телец. Эритроциты разрушаются в клетках системы фагоцитирующих мононуклеаров. Очень редко отмечают внутрисосу­дистый гемолиз, что проявляется гемоглобинемией и гемоглобинурией. Несмотря на то что диагноз «гемолитическая анемия» несложен, около 15% всех больных достаточно долго наблюдаются с пер­воначально ошибочным диагнозом «хронический гепатит» (на первое место необоснованно выдвигают желтуху).

    Признаками гемолитической анемии являются:

    • ретикулоцитоз выше 2%. Выявляют при каж­дой хронической гемолитической анемии. В момент кризов может быть не установлен, необходимы ис­следования в динамике;
    • уменьшение количества эритроцитов;
    • нормохромный или гиперхромный характер анемии. Единственное исключение — талассемия, сопровождающаяся гипохромным цветовым пока­зателем;
    • изменение морфологии эритроцитов. Напри­мер, важно выявление сфероцитов, выявляемых даже при иммунном гемолизе, или фрагментоцитов при механических разрушениях.
    • умеренная гипербилирубинемия (не выше 85 мкмоль/л). Уровень билирубина не превышает фильтрационный порог, и при гемолитических ане­миях билирубин никогда не определяют в моче;
    • гемоглобинемия. Обычно уровень гемоглоби­на в сыворотке крови не превышает 30 мг/л. При ге­молитических анемиях с разрушением эритроцитов в клетках ретикуло-эндотелиальной системы свобод­ный гемоглобин в сыворотке крови повышается не­существенно, но значительно повышается при внут­рисосудистом гемолизе. При уровне гемоглобина в сыворотке крови в 1000 мг/л его выявляют и в моче. Гемосидеринемия свойственна только хроническим гемолитическим анемиям;
    • уровень гаптоглобина снижается только при внутрисосудистом гемолизе. Гаптоглобин, образуя комплексы с гемоглобином, препятствует потерям гемоглобина через почки. Комплекс гаптоглобин — гемоглобин разрушается в макрофагально-макроци­тарной системе. Образование же нового гаптоглобина происходит относительно медленно. При ДД-оценке показателя необходимо помнить, что снижение со­держания гаптоглобина происходит и при заболева­ниях печени:
    • повышение уровня железа в сыворотке крови;
    • повышенный эритропоэз в костном мозгу;
    • необходимо проведение пробы Кумбса для ис­ключения иммунного генеза гемолитической ане­мии;
    • при каждой не определенной анемии желатель­но проведение пробы на тепловую резистентность эритроцитов. Положительный результат позволяет исключать пароксизмальную ночную гемоглобинурию. Дополнительно необходимо провести окраску мочевого осадка берлинским синим на наличие гемосидерина, выявляемого при хроническом внутри­сосудистом гемолизе;
    • традиционно применяют пробу на осмотичес­кую резистентность эитроцитов, оказывающуюся сниженной, например, при наследственной сферо­цитарной анемии. Однако в современных условиях предпочтительней инкубационный тест, позволяю­щий отдифференцировать целый ряд гемолитичес­ких анемий;
    • единственный достоверный современный кри­терий гемолиза — подтверждение укорочения време­ни жизни эритроцита по Сr51 или DF-P32. Одновре­менно определяется не только длительность жизни эритроцитов, но и где происходит их преимущест­венный гемолиз. Следует принять во внимание, что уменьшение времени жизни эритроцитов происхо­дит практически при всех тяжелых формах анемий, в том числе и при железодефицитной, не говоря уже о пернициозной анемии;
    • в современных условиях возможно определе­ние креатина эритроцитов, что достоверно отражает средний возраст эритроцитарной массы. С помощью этого состояния можно установить субклинические формы гемолитических анемий, не выявляющихся с помощью определения уровня ретикулоцитов.

    Иногда за гемолитическую анемию ошибочно принимают следующие состояния:

    • анемия и ретикулоцитоз, кровотечения; вос­становительный период после дефицита железа, ви­тамина В12 или фолиевой кислоты, костномозговой недостаточности (особенно после злоупотреблений алкоголем);
    • анемия и желтуха, интрамедуллярный гемолиз; кровоизлияния в полости или в ткани тела;
    • алкогольная желтуха без анемии;
    • миелофиброз, метастазы в костный мозг;
    • миоглобиноурия.

    Гемолитические анемии относятся к так назы­ваемым нормохромным нормоцитарным анемиям (схема 3.3).

    Наследственная сфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского — Шоффара) — а/д пе­редающийся дефект белка эритроцитарной оболоч­ки (ген локализован на 8-й хромосоме), результатом чего является повышение проницаемости мембраны для натрия. Ионы натрия проводят за собой воду, и эритроцит становится похожим на переполненный напряженный шарик. В мазке крови они выглядят как маленькие интенсивно окрашивающиеся сфе­роциты без типичного для нормальных эритроцитов сниженной интенсивности окраски в центре. Мик­росфероциты отмечают в небольших концентрациях и при других видах анемий. Дефектные эритроциты легко разрушаются в селезенке. Разрушение может происходить остро, анемия усиливается и развива­ется желтуха. Присоединение инфекции (прежде всего — парвовирусов) может вызвать угнетение красного костного мозга, и анемия нарастает без желтухи. Возможны мегалобластные кризы за счет вторичного дефицита фолиевой кислоты.

    Заболевание возникает во всех странах. В Север­ной Европе частота сфероцитарной гемолитичес­кой анемии составляет 1:5000 новорожденных. Но существует большое число асимптомных носите­лей гена. Сниженная осмотическая резистентность эритроцитов выявлена у 1% всех доноров.

    Анемия развивается только при уменьшении про­должительности жизни эритроцитов на 15–20 дней ниже нормы. Спленомегалия — практически обяза­тельный симптом.

    Из-за сгущения желчи часто развиваются камни желчного пузыря. Это служит основанием для пер­воначальных ошибочных диагнозов «хронический гепатит» или «желчнокаменная болезнь». Скрытые гемолитические анемии как причина холелитиаза за­нимают особое место у детей и молодых пациентов. Поэтому у каждого ребенка или подростка с желчно­каменной болезнью необходимо исключить скры­тый гемолиз.

    Уровень ретикулоцитов при сфероцитозе почти постоянно повышен, хотя нормальные показатели ретикулоцитоза не исключают сфероцитарную ане­мию. В период кризов число лейкоцитов как реакция на разрушенные клетки может быть повышенной, в период ремиссии белая кровь не меняется. СОЭ повышена. При отстаивании крови вследствие боль­шого числа ретикулоцитов между темно-красной колонкой эритроцитов и желтой сывороткой крови определяется розовый слой (шлейф). Аналогичную картину выявляют при любых состояниях, протекаю­щих с высоким ретикулоцитозом. Осмотическая резистентность эритроцитов (минимальная) сни­жена, хотя у 10% больных может быть нормальной. Средний объем эритроцитов уменьшен, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) повышен. Значительно снижена концентрация гаптоглобина. При тяжелых формах микросфероцитарной анемии развиваются вторичные костные деформации как отражение из­быточно пролиферировавшего костного мозга.

    Спленэктомия, убирая орган максимального ге­молиза, практически излечивает больных, не меняя причину.

    Эллиптоцитоз наследуется а/д. В США частота эллиптоцитоза составляет 3–5 на 10 тыс. новорожден­ных, чаще среди представителей негроидной расы. В эндемичных по малярии областях его распростра­ненность достигает 0,6%. Протекает благоприятно. Анемия формируется редко, гемолиз в большинстве случаев компенсированный и провоцируется бере­менностью, инфекцией, дефицитом витамина В12, отторжением трансплантанта. Диагноз основывается на изучении мазков периферической крови, где вы­являют до 80% эллиптоцитов, в то время как в норме концентрация эллипсовидных эритроцитов не пре­вышает 10%. ДД-сложности возникают при других заболеваниях, протекающих со вторичным эллиптоцитозом. Прежде всего, это относится к мегалобластной анемии и железодефицитным состояниям. Но при этих заболеваниях отсутствуют узкоэллиптичес­кие клетки, столь характерные для эллиптоцитоза. При этом число эллиптоцитов никогда не достигает величин, свойственных наследственным аномалиям оболочки эритроцита. Далее увеличение количест­ва эллиптоцитов известно при острых постгеморагических анемиях, сифилисе, туберкулезе легких, септическом эндокардите, дефиците пируваткина­зы, миелодиспластическом синдроме, хроническом миелолейкозе, опухолевых анемиях. При истинной полицитемии эллиптоциты выявляют за несколько лет до развития миелофиброза. ДД первичного и вто­ричного эллиптоцитоза основывается на анамнезе и клинической картине. Только в очень редких случаях требуются исследования в специализированных ла­бораториях.

    Стоматоцитоз. Известен еще как меланезийский или южно-африканский овалоцитоз. В соответствую­щих регионах до 15–30% населения являются носите­лями этого состояния. Анемия чаще нормохромная. Диагноз этого наследственного состояния основы­вается, как и в предыдущем случае, на изучении маз­ков крови. Стоматоциты выглядят как эллипсовид­ные клетки с центральным щелевидным дефектом окраски, напоминающим приоткрытый рот (stoma). Мембрана стоматоцитов ригидная. Число антигенов группы крови на поверхности резко уменьшено, что может вызвать большие сложности при серологичес­ком маркировании группы крови и озадачить врача.

    Клиническая картина напоминает сфероцитар­ную гемолитическую анемию. Анемия и желтуха про­являются чаще в пубертатный период. Из аномалий конституции характерны изменения черепа, высокое небо, монголоидная внешность, брахифалангия.

    Несфероцитарная семейная гемолитическая ане­мия обусловлена наличием патологического липида в оболочке эритроцита, что обусловливает высокую проницаемость оболочки для катионов с последую­щим ее разрывом.

    Ферментопатии (энзимопатии) как причина ге­молитических анемий выделены в отдельную группу сравнительно недавно. Была отмечена группа семей­ных гемолитических несфероцитарных анемий, при которой спленэктомия не приносила облегчения. Развитие биохимии позволило уточнить причину, выявив дефекты обмена, способные вызвать раз­личной степени тяжести хронические или (после воздействия провоцирующих факторов) острые ге­молитические анемии.

    Единственный источник энергии для эритроци­та — глюкоза. Причем эритроцит, переносящий кис­лород, сам этот кислород не потребляет. Эритроцит является единственной клеткой нашего организма (если клеткой может быть названа структура без ядра), живущей за счет анаэробного гликолиза путем гликолитического расщепления глюкозы до лактата (цикл Майерхофа — Эмбта) вместо аэробного цик­ла Кребса. Другой путь — гексозомонофосфатный. Первый поставляет аденозинтрифосфат (АТФ) для катионных каналов и важнейших процессов под­держания мембраны, второй — НАДФН (никотин-аденин-динуклеотид-фосфат — важнейший «энер­гетический аккумулятор» клетки, макроэргическое соединение). Задача второго пути — поддержание достаточного уровня редуцированного глютатиона, защищающего гемоглобин и мембрану от окисли­тельного разрушения, проще говоря, от токсичес­кого действия кислорода. Поэтому и все энзимные дефекты сводятся либо к нарушениям гликолити­ческого цикла, где основным ферментом является пируваткиназа, либо к нарушениям системы гексозомонофосфата.

    • Энзимопатии цикла Майерхофа — Эмбта — хронические благоприятно протекающие заболева­ния, наследующиеся а/p. Достоверные описания из­вестны только для недостаточности пируваткиназы. В зависимости от степени тяжести анемии выявляют различной выраженности анизо/пойкилоцитоз и полихромазию.
    • Энзимопатии гексозного цикла (гексозомо­нофосфатный путь). Наиболее частым состоянием является дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г-6-ФД). Чаще и ярче симптоматика развивается у мальчиков в возрасте 1,5 года–3 лет. По мере роста и взросления клиническая картина становится мяг­че. В некоторых группах населения до 40% мужчин являются носителями этого гена (на X хромосоме). Вероятней всего, дефицит Г-6-ФД обеспечивал своим носителям наивысшую резистентность по отношению к малярии по сравнению с основной группой населения. Клиническая выраженность заболевания может быть чрезвычайно различной. Хронический гемолиз, преимущественно компенси­рованный, возникает очень редко. Гемолитические кризы провоцируются медикаментами, преимущест­венно ацетилсалициловой кислотой, аскорбиновой кислотой, налидиксовой кислотой, нитрофуранами, фенацетином. В Средиземноморье кризы провоци­ровались употреблением в пищу конских бобов (ѵісіа fava), отсюда и другое название этой болезни — фавизм. Подробное перечисление препаратов и состоя­ний, способных вызвать гемолиз при Г-6-ФД-недостаточности указан в табл. 3.7.

    Таблица 3.7

    Некоторые медикаменты и состояния, обусловливающие гемолиз у пациентов с недостаточность Г-6-ФД

    Противомалярийные препараты Памахин, пентахин, плазмоцид, примахин, хинакрин, хинин, хиноцид
    Сульфаниламидные препараты Сульфаниламид, N2-ацетилсульфаниламид, сульфацетамид, сульфаметокосипиридазин, салицилазометоксипиридазин,сульфиоксазол, сульфипиридин
    Нитрофураны Нитрофурантоин, фуразолидон, фуральдотон, нитрофуразон
    Жаропонижающие препараты Ацетилсалициловая кислота (в высоких дозах), ацетанилид, ацетофинидин, анти­пирин, аминопирин, n-аминосалициловая кислота, сульфоны
    Противотуберкулезные препараты Тизониазид, фтивазид, ПАСК
    Другие вещества Бобы, хлорамфеникол, димеркапрол, метиленовый синий, фенилгидразин, пробенецид, ацетилфенилгидразин, хинидин, витамин К (в высоких дозах водораство­римых аналогов), хлорохин, налидиксовая кислота, ориназа
    Инфекции Респираторные вирусные инфекции, ин­фекционный гепатит, инфекционный моно­нуклеоз, бактериальная пневмония
    Другие состояния Диабетический ацидоз

    Гемолиз сопровождается гемоглобинурией, за­тем отмечается увеличение числа ретикулоцитов и ремиссия. Морфологически в период повреждения клеток выявляют тельца Гейнца и разной степени выраженности метгемоглобинемия.

    Из редких форм энзимопатий этого типа известны дефицит 6-фосфоглюконат-дегидрогеназы, глютатион-редуктазы, глютатион-пероксидазы и дефицит восстановленного глютатиона. Клинические прояв­ления не отличаются от дефицита Г-6-ФД. Анемия умеренно выражена, часто вне кризов отсутствует, кризы провоцируются приемом лекарственных пре­паратов (табл. 3.8).

    Таблица 3.8

    Энзимопатии, обусловливающие гемолитическую анемию

    Энзим Реакция Тип наследования Примечание
    Энзимы цикла Эмб­ден — Майера Гексокиназа Глюкоза -> Г-6-Ф а/р Определение технически затруднено.

    Активность фермента высока в молодых эритроцитах

    Глюкозо-фосфат изо­мераза Г-6-Ф -> Фр-6-Ф а/р
    Фосфофруктокиназа Фр-6-Ф -> Фр-1,6-ДФ а/р Редко. Возможно сочетание с мышечной слабостью
    Альдолаза Фр-6-ДФ -> Триозы ? Единичные сообщения
    Триозо-фосфат изоме­раза Дигидроксиацетон-фосфат -> глицеральгид-3-фосфат а/р Редко. Сочетается с задержкой умственного развития и эхиноцитозом
    Фосфоглицераткиназа 1,3-дифосфоглицерат -> 3-фосфоглицерат Х-сцепленно Редко. Сочетается с умственной неполно­ценностью
    Энолаза 2-фосфоглицерат -> фосфоэнолпируват а/р Единичные сообщения
    Пируваткиназа Фосфоэнолпируват -> пируват а/р Большинство случаев врожденной несферо­цитарной гемолитической анемии
    Энзимы глюкозомонофосфатного пути Г-6-ФД Г-6Ф -> 6-фосфоглюконат Х-сцепленно Наиболее частая энзимопатия, предраспола­гающая к гемолизу
    Энзимы синтеза глютатиона γ-Глютамилцистеин синтетаза Глютамат + цисте­ин -> γ-глютамилцистеин а/р Редко. Сочетается с гиперрефлексией и дискоординацией движений
    Глютатион-синтетаза γ-глютамилцистеин + гли­цин -> глютатион а/р Редко. Сочетается с оксипролинурией
    Энзимы цикла Рап­попорт — Люберинга 2,3-ДФГ-мутаза 1,3-ДФГ-> 2,3-ДФГ ? Крайне редко. Дискутируется
    Энзимы катионной помпы Аденозин-3-фосфатаза АТФ -> АДФ ? Крайне редко. Дискутируется
    Энзимы пурин/пиримидинового пути Пиримидин 5’нуклеотидаза Цитидиловая кислота -> ци­тозин + фосфат + рибоза а/р Нередко. Базофильная зернистость эрит­роцитов
    Аденозин диаминаза Аденозин -> инозин + NH3 а/д Повышение активности ведет к дефициту АМФ -> АДФ -> АТФ в клетках
    Аденилат киназа 2АДФ -> АМФ + АТФ а/р Редко
    Энзимы липидного метаболизма Лизолецитин ацилтрансфераза Лизолецитин + R-COO– -> лецитин а/д Единичные сообщения

    Условные обозначения: Г-6-Ф — глюкозо-6-фосфат; Фр-6-Ф — фруктоза-6-фосфат; Фр-1,6-ДФ — фруктоза-1,6-дифосфат; Г-6-ФД — глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа; 2,3-ДФГ — 2,3-дифосфатглюкоза; АТФ — аденозин-3-фосфат; АДФ — аденозиндифосфат; АМФ — аденозинмонофосфат.

    Гемоглобинопатия — итог замены «нормальной» аминокислоты на другую, не свойственную здоро­вому человеку. Человеческий гемоглобин состоит из двух пар идентичных полипептидных цепей, причем каждая из них несет молекулу гема. Известны 4 раз­личных полипептидных цепи: альфа (141 аминокис­лота), бета, гамма и дельта — по 146 аминокислот. У взрослого человека в крови в норме содержатся следующие виды гемоглобинов: НbА (а2β2, 97%), HbA2 (a2d2 1–3%), HbF (а2γ2 1–2%). В патологичес­ком типе гемоглобина S на β-цепи в 6-м положении электрически заряженный глутамин заменен на нейтральный валин. Сегодня известны около 160 анало­гичных «ошибок». Если наряду с патологическими цепями формируются и нормальные, клинические симптомы отсутствуют. Даже многие гомозиготные формы без провоцирующих факторов ничем клини­чески не проявляются. Решающее значение для диа­гноза имеет электрофорез гемоглобина. Во многих случаях это лабораторное исследование позволяет удостовериться в наличии патологического гемо­глобина, но не идентифицировать его. Положение спасает химический анализ протеина. О гемоглоби­нопатии можно думать при следующих состояниях:

    • гемолитические анемии, особенно острые ге­молитические кризы при приеме лекарственных пре­паратов. Возникают при так называемых нестабиль­ных гемоглобинах, выпадающих под воздействием препаратов в виде крупных преципитатов. Исклю­чения гемоглобинопатий требуется и при хроничес­ких гемолитических анемиях со спленомегалией. Анемии могут быть как компенсированными, так и декомпенсированными. Последнее объясняется раз­личной степенью сродства (аффинитета) кислорода и гемоглобина. Если аффинитет высокий, уровень кислорода в тканях недостаточный, компенсаторно развивается полиглобулия. При низком аффинитете кислородное обеспечение тканей может не страдать.
    • метгемоглобинемия. Возникает как при дефи­ците Г-6-ФД, так и в энзимно неизмененных клетках за счет медикаментозно обусловленных поврежде­ний. Характерны цианоз с эритроцитозом без сер­дечно-легочных расстройств.

    Особая форма гемоглобинопатии, клинически и морфологически не отличимая от малой талассемии, возникает при кроссинговере части бета-цепи с дель­та-цепью.

    Наиболее частый патологический гемоглобин — HbS. Наследуется а/д и выявляется практически только у лиц негроидной рассы. Развивается тяже­лая серповидно-клеточная анемия (дрепаноцитоз), которая у гомозиготных носителей ведет к смерти еще в детском возрасте. Деоксигенированные эрит­роциты теряют способность менять форму при про­хождении через мельчайшие капилляры, возникают тяжелейшие расстройства микроциркуляции, прояв­ляющиеся одышкой, рвотой, кишечными коликами, некрозами кожи и внутренних органов.

    Продолжительность жизни гетерозиготных носи­телей не отличается от общей популяции. Клиничес­кая картина достаточно неспецифична. Начальные проявления болезни в 50% случаев регистрируют к концу первого года жизни. Это — слабость, боль в суставах, головокружение, тошнота, лихорадка. Бледность слизистых оболочек сочетается с серо­зеленым прокрашиванием склер. Живот болезнен­ный.

    Деформация эритроцита объясняется выпадением в осадок (преципитат) патологического гемоглобина при снижении парциального давления кислорода, что практически обязательно в венозной крови. В артери­альной крови у гетерозиготов, в отличие от гомозиготов, форма эритроцитов приближается к нормальной. Диагноз основывается на электрофорезе гемоглобина или на инкубации капли крови в обедненной кисло­родом атмосфере. В последнем случае выявляют ти­пичные серповидные эритроциты.

    Талассемия — гемоглобинопатия, при которой происходит не замена аминокислот, а снижение синтеза тех или иных полипептидных цепей. Более известна β-талассемия (анемия кули). Чаще поражаются жители Средиземноморья (Италия, Греция, Турция). На территории бывшего СССР относи­тельно нередко выявляют в Азербайджане, но слу­чаи этого заболевания описаны и в Центральной России. Диагноз легко устанавливается при электро­форезе гемоглобина. Альфа-талассемия — гетерози­готное состояние. Возможны тип 1 (генотип —/аа) и тип 2 (-а/аа). Распространенность гетерозиготных форм значительно шире, но диагностика затруднена, поскольку при электрофорезе патологический гемоглобин движется как нормальный. Крезил-бриллиантовая окраска помогает выявить патологический тип гемоглобина. Большая талассемия — гомозиготное состояние. Общие клинические проявления несу­щественно отличаются от других видов гемолити­ческих анемий. Также отмечают умеренную желту­ху, увеличение селезенки. Ретикулоцитоз выражен, выявляют остеопороз, диагональную исчерченность метафизов, расширение диплоэтического слоя в плоских костях. За счет перестойки костей типи­чен «щеточный череп»: вертикальная исчерченность плоских костей, напоминающая щетку. Остеопороз с возможностью спонтанных переломов (позвонки). Диагностически ценно выявление в периферической крови мишеневидных эритроцитов. В таких клетках гемоглобин сосредоточен по периферии, а в цент­ре — небольшое ядрышко как «яблочко» в мишени. Осмотическая резистентность, что очень необычно, повышена. Активность ЛДГ повышена, гаптоглобин резко снижен. При тяжелых формах в крови цирку­лируют эритробласты, фрагментоциты. Неэффек­тивность эритропоэза объясняется интрамедулляр­ным гемолизом, поэтому достаточно часто, даже без переливаний крови, развивается гемохроматоз и гемосидероз. Он проявляется грязно-серым прокрашиванием кожи, повышением уровня железа и ферритина в крови, практически полным насыщением трансферрина. В далеко зашедших случаях «инток­сикации железом» отмечается полигландулярная недостаточность, экзо- и эндокринная недостаточ­ность поджелудочной железы. Наиболее частой при­чиной смерти является сердечная недостаточность.

    При электрофорезе резко снижено содержание гемоглобина А (в норме 97%), повышено содержание HвF, значительно повышается контрентрация НвА2. При гомозиготной альфа-талассемии, клинически неотличимой от β-формы, выявляют гемоглобин Н.

    Малая талассемия является гетерозиготной фор­мой. Анемия микроцитарная, гипохромная, ми­шеневидные эритроциты выявляют редко. В пери­ферической крови нет эритробластов. Гемолиз не выражен. Гиперплазия селезенки несущественна или отсутствует. Необходима ДД с железодефицит­ными состояниями. В противоположность железоде­фицитным анемиям уровни трансферрина и железа в сыворотке крови нормальны или даже повышены. Но решающим является повышение уровня НвА2 и HвF. Талассемия может протекать одновременно с другими гемоглобинопатиями, и тогда говорят о двойном гетерозиготном состоянии.

    Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы — Мекелли) названа по основному симптому: гемоглобинурии, развивающейся во сне. Хотя, как оказалось, даже при тяжелом гемолизе с выраженным ретикулоцитозом гемоглобинурия может отсутствовать (25%). Заболевание считается нечастым (1:100 тыс.–1:500 тыс. населения). Но по­скольку диагностика затруднена, то истинная частота состояния не известна. На возраст 30–40 лет прихо­дится 54% всех больных. Первые жалобы — слабость и утомляемость. Позднее присоединяется желтуха, которая может длиться годами, пока не появится характерное черно-коричневое прокрашивание ут­ренней порции мочи (у 75% больных). Кроме этого, беспокоят лихорадка, тошнота, рвота, головная и загрудинная боль, боль в пояснице и животе. Боль в животе порой настолько интенсивна, что приводит пациентов на хирургический стол по поводу вероят­ных холелитиаза, пептической язвы двенадцати­перстной кишки, аппендицита, странгуляционной непроходимости. Боль обусловлена, видимо, микро­тромбозами. Это же предрасполагает к частым тром­бофлебитам, описанным у этих больных. Тромбозы ведут к синдрому Бада — Киари и обструкции вен мозга (50%). Поэтому основная причина смерти боль­ных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией — тромботические и тромбогеморрагические ослож­нения, а не анемия. Вариабельность симптоматики очень велика. Гемолитические кризы, лихорадка и боль в животе провоцируются инфекцией, менструа­циями, приемом препаратов железа, вакцинацией, введением рентгенконтрастных препаратов, опера­тивными вмешательствами. С момента первых ма­нифестаций болезни до диагноза могут пройти годы. Степень анемии варьирует, хотя обычно она резко выражена при не увеличенной селезенке. Поэтому при каждой анемии неустановленной причины, даже при отсутствии ретикулоцитоза, надо помнить об анемии Маркиафавы — Меккелли. В основе заболе­вания лежит дефект мембраны эритро-, грануло- и тромбоцитов, происходящий из стволовых клеток. Дефект ведет к активации комплемента. В крови выявляют макроцитоз. Длительная потеря железа с мочой завершается тяжелым железодефицитным со­стояниям. Часто развиваются лейко- и тромбопения. Эритропоэз в костном мозгу резко усилен. Железо в моче легко выявляется окраской берлинским синим. При длительном течении возможна аплазия костно­го мозга с панцитопенией. Проба Кумбса отрица­тельна. Скрининг-тест — тепловая резистентность. Патогномоничен тест на кислотную устойчивость. ДД, наряду со всеми формами гемолитических ане­мий, синдромом гемоглобинурии, тромбозами вен, проводится прежде всего с вторичными формами тепловых аутоиммунных гемолитических анемий.

    Острая гемолитическая анемия при тяжелой гипофосфатемии развивается при длительном голо­дании, рвоте и поносах, особенно у алкоголиков. В итоге формируется резкий дефицит АТФ в эритро­цитах, последние теряют эластичность и легко раз­рушаются.

    Приобретенные аутоиммунные гемолитические анемии обусловлены разрушением эритроцитов иммуноглобулинами. Тип антител и характер свя­зывания комплемента во многом определяют клиническую картину. Различают следующие типы ауто­иммунных анемий:

    • классическая форма, обусловленная антите­лами, максимальная активность которых находится в пределах нормальной температуры человеческого тела (тепловые антитела);
    • холодовые аглютинины;
    • пароксизмальная холодовая гемоглобинурия.

    Этиология этих заболеваний разнообразна. Пе­рекрестно реагирующие антитела (анти-1-антитела) ответственны за развитие анемии после инфекции микоплазмы пневмонии. Для диагноза аутоиммун­ной гемолитической анемии большое значение име­ет положительная проба Кумбса. Она позволяет вы­явить на мембране эритроцитов неполные антитела, не ведущие к спонтанной аглютинации. Ложнопо­ложительные результаты получают очень редко, но специфичность недостаточно высока. Положитель­ную реакцию отмечают при некоторых медикамен­тозных гемолитических анемиях. Чувствительность определения антиэритроцитарных антител может быть в несколько раз повышена применением агрегат-гемаглютинизационной пробы (АГА-проба).

    Тепловая аутоиммунная гемолитическая анемия характеризуется полиморфной клинической карти­ной. Женщины болеют в 2 раза чаще мужчин. На­чало может быть как острым, так и стертым, едва заметным, течение хроническое, волнообразное. Самоизлечение крайне редко. Степень ретикулоцитоза и билирубинемии отражают тяжесть гемолиза. На биохимическом уровне выявляют гемоглобинемию, но гемоглобинурию отмечают только в пе­риод обострения. Гибель эритроцитов происходит экстравазально, и при хроническом течении анемии увеличивается селезенка. В периферической крови выявляют макроцитоз (средний объем эритроци­тов более 100 мкм3), сфероцитоз, причем их объем больше, чем при врожденном сфероцитозе. В период обострения — лейкоцитоз, количество тромбоцитов может быть увеличено, хотя в большинстве случаев их не выходит за пределы нормы. Сочетание идио­патической аутоиммунной гемолитической анемии с аутоиммунной тромбопенией (иногда с лейко­пенией) известно как синдром Фишера — Эванса. Путем исключения основного заболевания, на фоне которого могла бы развиться аутоиммунная гемоли­тическая анемия, дифференцируют вторичные или симптоматические формы от первичных или идио­патических. Вторичные формы тепловыхаутоиммунных гемолитических анемий обычно предшествует дебюту основного заболевания и чаше развиваются при лимфопролиферативных заболеваниях, особен­но при хроническом лимфолейкозе, СКВ, узелко­вом периартериите, редко — при карциноме, иногда при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона.

    У детей вторичная тепловая аутоиммунная гемо­литическая анемия может развиться в ответ на вирус­ную, бактериальную, реже — грибковую инфекцию.

    Холодовые аглютинины бывают и в норме, но титр их не превышает 1:64. При заболеваниях титр ко­леблется от 1:8000 до 1:1 000 000. Уровень иммуно­логически активных иммуноглобулинов может быть настолько завышен, что при электрофорезе регистри­руется пик М. Патогенез заключается в том, что им­муноглобулины М анти-І, реже анти-і, (гемолизин) при низких температурах связывают комплемент, что приводит к разрушению эритроцитов. Реакция начинается при температуре <30 °C, оптимум — око­ло 0 °C. Проба Кумбса положительна. Повышение температуры сопровождается элиминацей антител с клеточной мембраны, но фиксированный компле­мент на оболочке эритроцитов по-прежнему сохра­няется. Чаще выявляют идиопатические формы. Ге­молитический криз начинается, как правило, через несколько дней после охлаждения. В благоприятных условиях через 1–2 нед заболевание спонтанно за­вершается фенотипическим выздоровлением. Кар­тина крови нормализуется через 3–4 нед. Вторичные симптоматические варианты свойственны злокачест­венным новообразованиям лимфоидной системы.

    Доброкачественные транзиторные формы опи­саны после инфекционного мононуклеоза и мико­плазменной пневмонии.

    Взаимодействие эритроцитов, комплемента и иммуноглобулинов, естественно, происходит в наи­более зябких местах: кончики пальцев, носа, мочки ушей. В жарком климате все проявления самопро­извольно прекращаются, хотя причина, безусловно, сохраняется. Разнообразные клинические варианты можно свести к следующим проявлениям:

    1. Хро­ническая гемолитическая анемия.

    2. Бледность и цианоз кончиков пальцев, носа, ушных раковин, особенно на холоде. Возможны некрозы, что застав­ляет проводить ДД с васкулитами и болезнью Рейно.

    3. После длительного нахождения на морозе — при­ступы гемоглобинурии. (Дифференцировать с холо­довой гемоглобинурией типа Ландштейнера — До­ната!) Обычно клиническая картина достаточно мягкая. Самый примечательный симптом — синее ливедо или резкая («трупная») бледность губ, носа, ушных раковин, щек, пальцев. Боль беспокоит мало, скорее — это ощущение резкого озноба, онемения. В тепле вся симптоматика исчезает за несколько ми­нут. Типично анамнестическое указание на резкое потемнение мочи после пребывания на холоде. При идиопатическом течении сохраняется бледность и субиктеричность. Селезенка и печень увеличиваются незначительно. При длительном гемолизе селезенка становится плотной и легко доступной пальпации.

    Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия обусловлена взаимодействием с комплементом анти-Р-специфичных IgG-антител, так называе­мый гемолизин Ландштейнера — Доната. Выявляют очень редко. В 1/3 случаев обусловлена сифилисом, хотя персистенция гемолизина может сохраняться и после лечения. Клиническая картина заключается в том, что после длительного пребывания на холоде развивается боль в животе, спине, конечностях, по­трясающий озноб, после чего возникает гемоглоби­нурия. В этот период проба Кумбса положительна. Степень снижения уровня гемоглобина отражает тяжесть заболевания.

    Гемолитические анемии при изоантителах разви­ваются как результат ответа на чужие эритроциты, так что гемолиз рассматривается как посттрансфузионная реакция. В первую очередь — это переливание несов­местимой крови по системе АВ0. В относительно «фи­зиологических» условиях этот тип гемолитической анемии выявляют у новорожденных от резус-конфликтной беременности. В этих случаях иммунизация резус-негативной матери осуществляется либо эрит­роцитами резус-положительного плода, либо пред­шествующими трансфузиями и абортами. Наиболее реактогенным является резус-фактор Д, затем С, наи­менее реактогенен Е. Следует помнить, что есть и дру­гие группы крови: К, М. Диагноз не вызывает сомне­ния, если временной интервал между переливаниями крови и гемолизом ничтожен, иногда же светлая пауза затягивается до нескольких суток.

    Иммунные медикаментозные гемолитические анемии развиваются при приеме некоторых лекар­ственных препаратов.

    1. При длительном приеме альфа-метил-допы и L-допы в высоких дозах вырабатываются IgG-антитела аналогичные таковым при аутоиммунных анемиях теплового типа. Проба Кумб­са сохраняется положительной и несколько месяцев спустя после отмены препаратов.

    2. Гаптеновый тип является необычным осложнением перорального применения пенициллина в высоких дозах. Антибио­тик связывается с мембраной эритроцитов, в случае выработки антител (IgG) к пенициллину развива­ется гемолиз. Проба Кумбса положительна только в период приема антибиотика.

    3. Прием изониазида, хлорпромазина, фенацетина, хинина, хиниди­на и некоторых других лекарственных препаратов может сопровождаться образованием комплекса антиген — (медикамент) — антитело, который со­вершенно неспецифично и обратимо фиксируется на эритроците. Необратимое присоединение комп­лемента вызывает лизис оболочки клетки, эритро­цит уничтожается неспецифически, по типу «не­нужного свидетеля». Проба Кумбса положительна только в период приема лекарственных препаратов. До 20% всех иммунных гемолитических анемий обу­словлены медикаметозными воздействиями.

    Гемолитические анемии при химических повреж­дениях эритроцитов наиболее известны при приеме парацетамола и фенацетина. Гемоглобин разрушает­ся за счет перекисного окисления, образуются мет- и сульфогемоглобин, а также типичные внутренние тельца Гейнца. Повреждающий эффект определяет­ся дозой и длительностью приема, хотя на собствен­ной практике мы убедились, что он во многом ин­дивидуален. В казуистических случаях при злостном применении препаратов развивается почечная недо­статочность. Диагноз подтверждается выявлением продуктов обмена фенацетина в моче. Эти же пре­параты способны вызывать гемолиз и при гемогло­бинопатии.

    Анемии при интоксикациях свинцом обусловлены как снижением продукции эритроцитов, так и их гемолизом. При незначительной интоксикации или в дебюте воздействия гемолиз может играть решаю­щую роль.

    Дифференциальная диагностика анемии с тель­цами Гейнца (внутренними тельцами). Внутренние тельца представляют собой конечный продукт рас­пада преципитированного гемоглобина, выявля­ются при окраске на ретикулоциты или метилголубым, могут наблюдаться у 0,5–0,8% здоровых, чаще у новорожденных, что становится понятным в свете постнатальной смены типа гемоглобина и уменьшения его количества. В большом количестве внутренние тельца выявляют после спленэктомии. В патологических условиях внутренние тельца — ре­зультат повреждения клетки, часто в сочетании с врожденными дефектами эритроцитов. Возможно развитие анемии любой степени тяжести, массив­ный внутрисосудистый гемолиз влечет за собой гемоглобинемию и гемоглобинурию. «Идиопатические тельца Гейнца» развиваются при еще не идентифи­цированных типах энзимо- или гемоглобинопатий. В других случаях внутренние тельца образуются при гемоглобинопатиях, протекающих с острым гемо­лизом (реже — хроническим) после применения лекарственных препаратов. Большая альфа-талассемия сопровождается феноменом внутренних телец за счет образования β4-тетрамера (НвН), который и образует преципитаты. В формировании телец име­ют значение энзимные дефекты, прежде всего гексозмонофосфатного типа после приема различных лекарственных препаратов или бобов (фавизм), а также интоксикации химическими соединениями с образованием связей с амино-, нитро- или гидро­ксильными группами.

    Гемолитические анемии при механических пов­реждениях эритроцитов типичны для сеансов гемо­сорбции, гемодиализа, операциях с искусственным кровообращением и особенно у пациентов с имп­лантированными искусственными клапанами серд­ца. Решающее значение имеет материал, с которым соприкасаются эритроциты. Показателем гемолиза является уровень ЛДГ в сыворотке крови. Гемолиз, как правило, компенсированный. В периферичес­кой крови выявляют фрагменты эритроцитов (фрагментоциты), в моче при окраске берлинским синим — гемосидерин. Декомпенсация развивается только при больших потерях железа с мочой и проявляется уменьшением среднего объема эритроцитов и ретикулоцитопенией или их полным отсутствием. У лю­дей с искусственными клапанами сердца часто фор­мируются билирубиновые камни желчного пузыря. Профилактика: ограничение мясной пищи в раци­оне, водная нагрузка, прием желчегонных средств перед сном, то есть мероприятия, предотвращающее сгущение желчи.

    Микроангиопатические гемолитические анемии ха­рактеризуются частой почечной недостаточностью, наличием в крови необычных, причудливых по фор­ме эритроцитов и их фрагментов. Гемоглобинемия и гемоглобинурия дополняют картину. Общее в па­тогенезе — механическое повреждение эритроцитов фрагментами фибрина или патологически изменен­ными сосудами. Этиология разнообразна.

    • Гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера) — наиболее частое состояние этой груп­пы. Представляет собой тяжелую микроангиопа­тическую гемолитическую анемию, возникающую преимущественно у детей (чаще болеют дети в воз­расте до 3 лет) с тромбопенической пурпурой и острой почечной недостаточностью в результате тромбирования микроциркуляторного русла почек. Нозологически различают: А) классическую форму гемолитико-уремического синдрома у маленьких детей без связи с определенной инфекцией; Б) не только у маленьких детей развивающиеся варианты заболевания, но также ассоциированные с бактери­альной (псевдомонады, пневмококки, сальмонеллы, кишечная палочка O-156, шигеллы) или вирусной инфекцией (Коксаки-, адено-, ЕСНО-вирусы) ин­фекцией; В) наследственные а/p формы с манифес­тацией как в детском, так и во взрослом возрасте; Г) гемолитико-уремический синдром взрослых, описываемый после родов, при злокачественной гипертонии, реакциях отторжения трансплантата, приеме гормональных контрацептивов, циклоспо­рина А, митомицина. Хотя ряд авторов под гемоли­тико-уремическим синдромом в узком смысле слова понимают только варианты А, Б и В.

    Локальное диссеминированное внутрисосудис­тое свертывание, лежащее в основе этого синдрома, сопровождается разрывами эритроцитов о фибринные наложения на стенках сосудов. Одновременно развивается тромбоцитопения потребления разной степени выраженности. Превалируют острые формы с олигоурией и анурией. Описаны и хронические ва­рианты, диагноз которых затруднен и основывается на исследования мочи относительно продуктов рас­щепления фибрина.

    Выделяют основные и дополнительные диагнос­тические признаки.

    Основные признаки:

    1. Микроангиопатическая гемолитическая ане­мия с концентрацией гемоглобина <9 г/дл, фрагмен­тированными эритроцитами, гипербилирубинемией за счет непрямой фракции, ретикулоцитозом, повы­шением уровня ЛДГ.
    2. Тромбоцитопения чаще <50 000/мкл с петехия­ми и кровотечениями.
    3. Острая почечная недостаточность с протеин/цилиндр/гематурией, требующая обязательного проведения гемодиализа.

    Дополнительные признаки:

    1. При детских вариантах — острое начало болез­ни после кишечной или респираторной инфекции.
    2. Частые желудочно-кишечные расстройства, боль в животе.
    3. Церебральная симптоматика (не обязательна) в результате уремических расстройств водно-элект­ролитного равновесия (нарушения сознания, судо­роги, кома).
    4. Внутрисосудистое свертывание.
    5. Артериальная гипертензия (нетипична для детских форм).
    6. При гистологических исследованиях отек эндотелия, расширение субэндотелиального про­странства, тромбы. При классических вариантах гемолитико-уремического синдрома поражены преимущественно гломерулы, при других формах — смешанный гломерулярно-артериальный тип.
    7. Прогноз при классических вариантах относи­тельно хороший при адекватной терапии острой по­чечной недостаточности. При других формах — про­гноз значительно хуже (АГ, хроническая почечная недостаточность). Наиболее плохой прогноз при митомицин-индуцированных гемолитико-уреми­ческих состояниях.
    • Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (синдром Мошковица) по клиническим характерис­тикам примыкает к гемолитико-уремическому синд­рому. Весьма вероятно, что этот синдром объединяет гетерогенные состояния. Клинические проявления видны из названия синдрома, практически обяза­тельно развивается почечная недостаточность. В от­личие от синдрома Гассера (гемолитико-уремичес­кого синдрома) резко выражены неврологические проявления. Возможны фульминантное течение, хронические и рецидивирующие формы. Описаны семейные случаи. Выделяют идиопатическую тром­ботическую тромбоцитопеническую пурпуру и вто­ричные ее формы при коллагенозах, инфекциях, опухолях, вакцинациях, на фоне приема медикаментов, при беременности.
    • Синдром Шульмана — Упсхава. Врожденный ва­риант пурпуры Мошковица с а/р (?) наследованием. Причина заключается в наличии генетического де­фекта еще не идентифицированного плазменного фактора, который в норме должен определять образо­вание и созревание тромбоцитов. В случае отсутствия этого фактора с детства после инфекционных атак или стрессовых ситуаций появляются острые эпизо­ды тромбоцитопении. Из-за нарушенного взаимо­действия тромбоцитов с эндотелием на внутренней поверхности сосудов образуются тромбы, о которые и разрушаются эритроциты. Переливание свежезамо­роженной плазмы крови ведет к нормализации числа тромбоцитов, эритроцитов и увеличению времени жизни тромбо- и эритроцитов. В отличие от пурпуры Мошковица не бывает неврологических изменений.
    • Злокачественная гипертензия сопровождает­ся повреждением эндотелия, где и начинает откла­дываться фибрин. Последний и создает ту острую бугристую поверхность, о которую «бьются» эрит­роциты. До сих пор дискутируется вопрос, является ли микроангиопатическая гемолитическая анемия при эклампсии и преэклапсии результатом ДВС или итогом первичного повышения АД? Видимо, два этих мнения не являются конкурирующими.
    • Метастазирование злокачественных опухолей может сопровождаться диссеминированным внут­рисосудистым свертыванием, что, как указано выше, приводит к повреждению эритроцитов.
    • Микроангиопатические гемолитические анемии наблюдаются также при молниеносном течении ге­моррагического васкулита, узелковом периартерии­те, остром гломерулонефрите, отторжении почечно­го трансплантанта.

    Аутоиммуный гемолиз при инфекционных состоя­ниях типичен для септических процессов, особенно при инфекции гемолитическими стрепто- и стафиллокками. Из грамотрицательной флоры большое значение имеет гемолитическая кишечная палочка, выявляемая у детей, ослабленных взрослых и стари­ков. Инфекции, вызываемые плазмодиями, барто­неллами, микоплазмами, а также мононуклеоз, корь (реже — гепатит) способны сопровождаться аутоимунным гемолизом. Возбудители газовой гангрены могут вызвать гемоглобинурию.

    Гемолитические анемии при обменных нарушениях известны прежде всего в педиатрии. У взрослых эти анемии развиваются при заболеваниях почек. Патогенез таких анемий сложен: токсическое по­вреждение костного мозга, дефицит эритропоэтина и легкий микроангиопатический гемолиз. Чаще раз­вивается при хроническом пиелонефрите. В отличие от нормоцитарной почечной анемии, гемолитичес­кая анемия сопровождается ретикуло- и макроцитозом. Таким образом, при каждой анемии неясной этиологии необходимо определять креатинин и мочевину сыворотки крови. У мужчин пожилого возраста причиной сочетания уремии и анемии мо­жет быть рак предстательной железы.

    Печеночным анемиям присущ макроцитоз со средним корпускулярным объемом в ПО мкм3. При этом не выявляют дефицита витамина В12 или фо­лиевой кислоты. Гематокрит составляет 35–40%, ретикулоцитоз — около 3–5%. Выявляют шипова­тые эритроциты типа плода каштана или дурмана, напоминающие акантоциты. Нередко определяют и мишеневидные клетки. Легкая компенсирован­ная гемолитическая анемия возникает из-за приоб­ретенного дефекта мембраны эритроцитов, когда вследствие дефицита лецитил-холестерин-ацетил- трансферазы повышается соотношение холестерин/ лецитин. Описанная картина характерна при цирро­зе печени, алкогольной липодистрофии, хроничес­ком гепатите.

    Острая гемолитическая анемия у алкоголиков с жи­ровой дистрофией печени носит название синдрома Циве. Типичны желтуха, ретикулоцитоз, гиперли­пид- и гиперхолестеринемии. Влияние алкоголя на эритропоэз многопланово. Имеет значение дефицит белков, витаминов и железа из-за плохого питания, синдрома мальабсорбции и блокады обмена. Отра­жением этого являются большое количество сидеро­бластов в костном мозгу. При коррекции питания и прекращении употребления алкоголя анемия обыч­но исчезает, появляющийся при этом ретикулоци­тоз служит основанием для ошибочной диагностики синдрома Циве. Алкоголизм сопровождается также тромбоцитопенией, а гипохромная анемия при цир­розе печени должна быть поводом для исключения кровоточащих язв пищевода. Поскольку цирроз со­провождается и спленомегалией, то нельзя исклю­чать и этот фактор развития анемии у алкоголиков.

    Акантоцитоз развивается при врожденной α-β-липопротеинемии в сыворотке крови. Из-за дефицита этого липопротеина в оболочке эритро­циты принимают форму плодов каштана, выглядят как шиповатые клетки. Длительность жизни таких эритроцитов по сравнению с обычными формами не изменена. Заболевание проявляется стеаторреей, пигментным ретинитом, атаксией и умственной от­сталостью.

    Гиперспленизм сопровождается усиленным раз­рушением эритроцитов. Любое увеличение органа воспалительной, неопластичной этиологии, при портальной гипертензии, болезнях накопления сопровождается замедлением кровотока в органе и разрушением клеток. Интенсивность разрушения эритроцитов может быть количественно измерена с помощью меченых эритроцитов Сr51. Имеет зна­чение не только собственно увеличение органа, но и затруднение оттока из селезенки, например, при любых объемных процессах, поддавливающих селе­зеночную вену. Причинами усиленного разрушения клеток в гиперплазированной селезенке является механическое затруднение движения клеток, дефи­цит глюкозы, ацидоз и макрофагальная реакция.

    ДД феномена красной мочи.

    Поскольку некоторые анемии сопровождаются изменением цвета мочи, то требуется ДД этого фено­мена.

    Если центрифугирование красной мочи сопро­вождается приобретением естественной окраски над осадочным слоем, то можно говорить о гематурии. Если этого не происходит, то необходимо исключать другие причины.

    В физиологических условиях моча приобретает красный цвет после обильного употребления свек­лы, что наблюдается приблизительно у 10–15% на­селения. Но тот же самый феномен отмечается у 80% людей с железодефицитной анемией.

    Алкаптоурия может придать моче темный цвет и развивается при выделении с мочой гомогентизиновой кислоты, естественного продукта обмена белка. В результате рецессивного генетического дефекта гомогентизиновая кислота не разрушается и попа­дает в мочу. Отличием от гемоглобинурии является потемнение мочи на свету (постепенно) или при до­бавлении щелочи (мгновенно).

    Миоглобинурия сопровождаетсяотделением тем­но-коричневой мочи. Миоглобинурия может раз­виваться у практически здоровых людей после тя­желейших физических нагрузок. Миоглобинурия, рецидивирующая после умеренных физических на­грузок, не сопровождающаяся повышением уровня лактата крови, типична для синдрома Мак — Ардла, мышечной формы гликогеноза с дефицитом мы­шечной фосфорилазы. Тяжелые ожоги, поражения электрическим током, плохо леченный острый мио­зит (болезнь Унферрихта) и синдром раздавливания сопровождаются миоглобинурией за счет массивно­го попадания миоглобина в кровь при разрушениях мышц. Типичное осложнение — почечная недоста­точность.

    Пароксизмальную миоглобинурию отмечают очень редко. Требуется ДЦ с маршевой гемоглобинурией, поскольку в том и в другом случае измене­ние окраски мочи развивается после физических нагрузок. Но при пароксизмальной миоглобинурии в период приступа развивается мышечная слабость вплоть до паралича, болезненность при пассивных движениях. Диагноз подтверждает наличие миоглобина в моче. В отличие от гемоглобинурии повыша­ется активность трансаминаз, креатинфосфокиназы и ЛДГ в сыворотке крови.

    Гемоглобинурии периодически могут сопро­вождать каждую гемолитическую анемию, для диа­гностики этого состояния необходимо провести бензидиновую пробу. Решающим в формировании гемоглобинурии является степень внутрисосудисто­го гемолиза. Острые атаки фавизма, гемолиза при ге­моглобинопатии сопровождаются гемоглобинурией. Чаще гемоглобинурию выявляют при пароксизмаль­ной ночной гемоглобинурии Маркиафавы — Меккелли (см. выше). Маршевая гемоглобинурия раз­вивается после длительной физической нагрузки и не сопровождается другими патологическими про­явлениями. Причина — механическое повреждение эритроцитов в сосудах конечностей. Пароксизмаль­ная холодовая гемоглобинурия (см. выше).

    Если бензидиновая реакция с темной мочой отрицательна, то необходима ДД с порфирией, мио­глобинурией, алкаптоурией и окрашиванием мочи выделяющимися компонентами пищи.

    Анемии с нарушенным созреванием эритроцитов в костном мозгу характеризуются несоответствием большого числа эритробластов в костном мозгу и ретикулоцитопенией в периферической крови. Это обусловлено гибелью части зреющих эритробластов.

    Иначе это явление обозначается как «неэффектив­ный эритропоэз». Уровень билирубина в крови по­вышен без признаков периферического гемолиза. Биохимически типичен высокий уровень обмена железа в плазме крови при плохом включении ме­ченного железа в эритроциты. Анизо- и пойкилонитоз дополняют картину. Описываемое состояние от­мечают при большой талассемии и мегалобластных анемиях. Поскольку мегалобластные анемии только часть так называемых макроцитарных анемий, то в ДД необходимо учитывать этот генеральный синд­ром (табл. 3.9, схема 3.4).

    Таблица 3.9

    ДД-признаки мегалобластных анемий

    Болезнь, синдром Симптом и состояние
    Анемия мегалобластная Лейкоцитопения Тромбоцитопения Ахи­лия Неврологическая симп­тома­тика Уровень витамина В12 в сыворотке крови Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови Проба Шиллин­га Особен­ности Установленная или вероятная причина Что делать
    Истинная пернициозная анемия ++ + + Очень часто Очень часто ↓↓ Иногда повышена Патоло­гически изменена IF-нарушение синтеза Назначить витамин В12 парентерально
    Пернициозная анемия при ботриоцефаллезе + + + Не типична Не харак­терна Часто снижена Патоло­гически изменена Членики лентеца или яйца в испражнениях Потребление витамина В12 паразитом Лечение глистной инвазии; витамин В12 внутрь или парентерально
    Пернициозная анемия беременных + +/- +/- Часто Нет Часто снижен Снижена Чаще в норме Умеренный гемолиз; спленоме­галия Многофакторна Назначить Fe; В12; фолиевую кислоту
    Пернициозная анемия после резекции желудка + + + Да Редко Прогрес­сирует сниже­ние В норме Чаще патологически изменена Дефицит железа Нарушение всасывания витамина В,2 Назначить препараты Fe; В12 парентерально
    Пернициозная анемия при стриктурах или дивертикулах тонкой кишки, межкишечных аностомозах +/- +/- Иног­да Нет Часто снижена Ренгенологическая картина Дефицит витамина В12 Назначить препараты В12 и фолиевой кислоты парентерально; антибиотики
    Мальабсорб­ция +/- +/- +/- Иног­да Нет Чаще патологически изменена По основно­му заболе­ванию Нарушение всасывания витамина В12 и фо­лиевой кислоты В12, фолиевая кислота и Fe паренте­рально
    Миелодиспластический синдром + + + Нет Нет В норме В норме В норме Высока вероятность трансформа­ции в лейкоз ?
    Мегалобластная анемия при гемобластозах +/- +/- +/- Не характерна Нет Чаще в норме Часто снижена Чаще в норме Дефицит фолиевой кислоты или нарушения утилизации
    Пернициозная анемия при циррозе пе­чени +/- +/- Иног­да Редко Часто снижен Часто снижен Чаще патологически изменена Снижена резорбция и накопление витамина В12, резорбции фолиевой кислоты

    Мегапобластная анемия — это практически всег­да дефицит фолиевой кислоты (В6) или витамина В12. Клинико-гематологическая картина при этих двух дефицитарных состояниях следующая:

    • интрамедуллярный гемолиз обусловливает лег­кую желтушность. При дефиците кобаламина рано седеют волосы;
    • достаточно часто регистрируют неврологичес­кие расстройства. Фуникулярный миелоз протекает с субъективными ощущениями бегания мурашек, щекотания кончиков пальцев, нарушениями поход­ки, положительным симптомом Бабинского, нару­шениями глубокой и поверхностной чувствитель­ности, атаксией и парезами. Почти всегда отмечают легкие изменения психики, но возможны и психозы. Причем скрытый дефицит В12 может проявляться только неврологической симптоматикой без изме­нений в крови;
    • типична панцитопения, хотя тромбоцито­пения редко достигает критических значений. По­скольку витамин В12 и фолиевая кислота определяют деление клеток, нарушения, кроме кроветворных органов, касаются прежде всего быстрорастущих тканей. Формируется атрофия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, язык выглядит глад­ким, с атрофической поверхностью. Реже выявляют болезненный глоссит (гунтеровский);
    • вследствие неэффективного эритропоэза по­вышена активность ЛДГ сыворотки крови и уровень железа. Оба показателя приходят в норму через не­сколько дней после начала терапии;
    • мегалобласты нередко овоидной формы, име­ют корпускулярный объем 120 мкм3 и более, соче­таясь с анизо- и пойкилоцитами. В костном мозгу также много мегалобластов;
    • наряду с эритромегалобластами в перифери­ческой крови и костном мозге выявляют грануло­циты с избыточным количеством сегментов в ядре (6 и более), гигантские палочкоядерные нейтрофиль­ные гранулоциты и гигантские метамиелоциты.

    ДД дефицита витамина В12 (кобаламина) и фолие­вой кислоты основывается на следующих признаках:

    • введение фолиевой кислоты в физиологических дозах (1–2 мг/сут) или витамина В12 (250–500 мг/сут) вызывает терапевтический эффект уже на 4–5-й день лечения;
    • определение уровня витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови. Повышение уровня ви­тамина В12 типично для хронического миелобластного лейкоза, истинной полицитемии, остеомиелосклероза. При пернициозной В12-дефицитной анемии уровень фолиевой кислоты, как правило, не изменен (табл. 3.10).

    Таблица 3.10

    Уровни витамина В12 и фолиевой кислоты у здоровых и у пациентов с их дефицитом

    Показатель Норма* Дефицит витамина В12 Дефицит фолиевой кислоты
    Витамин В12 в сыворотке крови, нг/л 450 (160–1000) 38 (10–110) 190 (50–500)
    Фолаты в сыворотке крови, мкг/л 10 (6–21) 17 (4,5–37) 3
    Фолаты эритроцитов 316 (166–640) 146 (26–395) 100

    *Показатели нормы варьируют в зависимости от методик опреде­ления и в разных лабораториях.

    Возможны проблемы в клинической оценке по­казателей концентрации витамина В12 в сыворотке крови.

    Ложноположительное заключение о высоком уровне В12 (скрытый дефицит):

    • погрешности лаборатории;
    • предшествующая инъекция витамина В12;
    • аномальные протеины сыворотки крови (бо­лезни печени, хронический миелолейкоз).

    Ложное заключение о низком уровне витами­на В12:

    • артефакт радиоактивности сыворотки крови (после сканирования с галлием или технецием);
    • дефицит фолиевой кислоты;
    • нормальная беременность;
    • прием оральных контрацептивов;
    • миелома или апластическая анемия;
    • дефицит транскобаламина I;
    • витамин С в высоких дозах;
    • взаимодействие лекарств (антибиотики, хлорпромазин, антифолаты) с реактивами;
    • тяжелый дефицит железа (?).

    Однако лабораторные показатели не являются абсолютно определяющими для диагноза. При де­фиците кобаламина отклонения показателей крови частично или полностью корригируются примене­нием фолиевой кислоты. При дефиците фолатов на­рушения будут частично или полностью корригиро­ваться витамином В12. Но поражение спинного мозга при дефиците кобаламина будет прогрессировать, даже если показатели крови будут восстанавливаться фолатами. Таким образом, ответ на терапию являет­ся конечным определением типа дефицита незави­симо от результатов лабораторных исследований.

    Патогенез дефицита витамина В12 имеет несколь­ко вариантов. Витамин В12 (EF, внешний фактор Кастла) синтезируется микроорганизмами и при­сутствует в любых продуктах животного происхождения. Его всасывание в нижних отделах тонкой кишки происходит только в комплексе с гликопро­теином желудочного сока (IF, внутренний фактор Кастла). Но взаимоотношения внутреннего фактора Кастла (IF) и цианокобаламина (EF) очень непрос­тые, что и вносит нюансы в патогенез В12-дефицитной анемии. Для полноценного взаимодействия внешнего и внутреннего факторов нужна полно­ценная поджелудочная железа. Когда кобаламин по­ступает в желудок, с ним тут же прочно связывается не IF, а кобаламинсвязывающий белок R-типа. Бе­лок R-типа не позволяет всасываться витамину В12. Когда комплекс кобаламинсвязывающего белка с витамином В12 поступает в двенадцатиперстную кишку, трипсин и химотрипсин расщепляют белок R-типа, но не меняют структуру IF. Освобождаю­щийся от белка R-типа витамин В12 переходит к IF и только после этого всасывается. То есть при недоста­точной функции поджелудочной железы всасывания витамина В12 не происходит, так как белок R-типа не расщепляется. Итак, дефицит витамина В12 развива­ется при следующих состояниях:

    1. Отсутствие внутреннего фактора при перни­циозной анемии (болезнь Бирмера), состояние пос­ле частичной или тотальной гастрэктомии, врожден­ный дефект синтеза внутреннего фактора.
    2. Паразитарное или микробное потребление в кишечнике при глистных инвазиях ленточными цепнями, при синдроме слепой петли, фистулах и дивертикулезах кишечника.
    3. Мальабсорбция комплекса B12-IF в подвздош­ной кишке при целиакии, первичном или тропи­ческом спру, болезни Крона, синдроме Золлингера — Эллисона и тяжелой панкреатической недостаточности, болезни Гресбека (врожденное на­рушение всасывания комплекса B12-IF в сочетании с протеинурией), терапия неомицином, параамино­салициловой кислотой, дифенилгидантоином, фе­нобарбиталом, фенилбутазоном, нитрофуранами.
    4. Длительное и упорное вегетарианство ведет к ограничению поступления в организм витами­на В12. До развития дефицита витамина В12 при этом проходит 8–12 лет.

    Для ДД причин дефицита витамина В12 (дефицит фактора IF или нарушения всасывания комплекса B12-IF) применяют пробу Шиллинга. Перорально применяют 1 мкг радиоактивного В12 и через 2 ч вво­дят 100 мкг «холодного» витамина для насыщения ре­цепторов В12. При нормальной функции почек через 24 ч выводится 8–30% принятой дозы. При перни­циозной анемии выделяется менее 2%. Тест повто­ряют через несколько дней, при этом В12 назначают вместе с IF. Если нормализация не наступает, то говорят о мальабсорбции. Патогенез и клиническая симптоматика мегалобластных анемий суммирована на схеме 3.5.

    Пернициозная анемия — наиболее частая форма мегалобластных анемий. Среди больных больше женщин (3:2). Достаточно широко распространена в средних широтах, распространенность повышается к северу. Реже выявляют в Африке, у арабов, очень редко — в Японии. Причиной является забо­левание желудка, видимо, с наследственно опре­деленным нарушением иммунитета. В пользу этой гипотезы свидетельствуют лимфоплазмоцитарные инфильтраты в атрофической слизистой оболочке желудка, циркулирующие антитела к париеталь­ным клеткам (95%), антитела против IF в сыворотке крови и желудочном соке у 65%, нередкая ассоциа­ция пернициозной анемии с другими аутоиммун­ными заболеваниями (например, с тиреоидитом Хашимото и тогда заболевание рассматривается как H-B-G-синдром (Hypoparathyroid-Biermer-Gonadedysgenesy). Семейный вариант этого состо­яния развивается у девочек-подростков и девушек. Является вариантом аутоиммунного полигландулярного синдрома).

    Наконец, возможен парадоксальный ответ на кортикостероидную терапию (применимо только в эксперименте) с развитием пернициозной анемии. Антитела к IF патогномоничны для пернициозной анемии. Но антитела к париетальным клеткам нахо­дят при многих других заболеваниях: сахарном диа­бете, заболеваниях щитовидной железы и т. д. Забо­левание развивается медленно, манифестирует чаще в возрасте старще 60 лет. У африканцев манифести­рует раньше — в возрасте около 40 лет. Казалось бы, можно думать об особенностях питания и массовых глистных инвазиях, но более раннее заболевание пернициозной анемией отмечают и у представите­лей негроидной расы, проживающих в США. У де­тей известно в единичных наблюдениях и, видимо, в ряде случаев заболевание описывалось как анемия Якша — Гайема. Желудочный сок даже после стиму­ляции не содержит соляной кислоты. Часто возника­ют расстройства стула, боль в животе. Дистрофия не типична, СОЭ значительно повышена. У небольшого числа пациентов с пернициозной анемией развивает­ся рак желудка, о чем свидетельствует микроцитарная анемия и положительная бензидиновая проба при исследовании кала. В практике чаще приходится диа­гностировать уже леченную пернициозную анемию, когда первоначально ошибочно устанавливали дру­гой диагноз и неприцельно назначали разнообразные противоанемические препараты. Диагноз основы­вается на исследованиях желудочного сока (ахлор­гидрия), гастроскопии с биопсией, поисках антител, пробе Шиллинга.

    Состояния, протекающие с дефицитом фолиевой кислоты, изолированно в развитых регионах возни­кают крайне редко. В практике известны следующие причины:

    • врожденные варианты нарушения обмена фо­лиевой кислоты;
    • прием антагонистов фолиевой кислоты: ме­тотрексат (блокирует дигидроредуктазу фолиевой кислоты), дифенилгидантоин, длительный прием барбитуратов, антиовуляторных гормональных конт­рацептивов и др.;
    • повышенный расход витамина в период бере­менности, гемолитических анемиях, многочислен­ных хронических заболеваниях;
    • мальабсорбция; резекция тощей кишки, по­скольку фолиевая кислота всасывается в верхних отделах тонкого кишечника, спру тропическое или идиопатическое, целиакия;
    • алкоголизм вследствие комплекса причин: де­фицит питания и мальабсорбция.

    Дефицит фолиевой кислоты по сравнению с де­фицитом витамина В12 развивается очень быстро. При потреблении фолатов менее 5 мкг/сут, их дефи­цит развивается через несколько недель. Содержа­ние фолатов в сыворотке крови снижается за 7 дней, а клинические изменения (мегалобластная анемия, крайне выраженная депрессия) появились в ближай­шие 4 мес. Сведения о лабильности уровня фолие­вой кислоты в крови особенно интересны в связи с сообщениями о том, что 50% всех пороков развития нервной трубки связаны с дефицитом фолатов.

    Мегалобластная анемия беременных является ре­зультатом комбинации дефицита железа, нарушений всасывания витамина В12 и фолиевой кислоты.

    Редкие формы мегалобластных анемий разви­ваются при лечении цитостатическими препарата­ми (циклофосфамидом и 6-меркаптопурином), при длительном приеме противосудорожных препаратов (прежде всего у детей), при алкоголизме. Последняя причина обусловлена не только дефицитом фолие­вой кислоты, но и прямым токсическим действием этанола с одновременным развитием тромбоцитопе­нии, гранулоцитопении и нарушением обмена же­леза с аккумуляцией гемосидерина в эритробластах. Врожденные мегалобластные анемии более извест­ны в педиатрии.

    Это врожденная оротоацидурия, обусловленная дефицитом двух ферментов, участвующих в синтезе уридина и проявляющаяся уже в первые годы жизни тяжелой мегалобластной анемией, нарушением фи­зического и психического развития.

    При редком синдроме Леш — Нихана существует дефект пуринового обмена, мегалобластная анемия сочетается в этих случаях с подагрой и умственной отсталостью.

    Особенности нарушения обмена витамина В12 в детском и юношеском возрасте суммированы в табл. 3.11.

    Таблица 3.11

    Детские и юношеские формы дефицита кобаламина

    Характер нарушения Возраст в дебюте заболевай Известная частота Уровень В12 и (В12СС) в сыворотке крови Тест Шиллинга Тип наследования Клиническая картина
    Врожденный дефицит IF После 1 -го года жизни >50 случаев Низкий (норма) Как у взрослых с ПА а/р Бледность, стоматит, диарея (или запор), спленомегалия, фуникулярный миелоз, нарушения ЦНС, мегалобластная анемия
    Функционально инертный IF 10–13 лет Единичные сообщения Низкий Изменен с и без IF а/р См. выше
    Врожденный дефицит ТК II 1–2-й месяцы жизни Очень редко Норма (отсутствует В12СС) Изменен с и без IF а/р? Уменьшение массы тела, диарея, бледность, стоматит, панцитопения, мегалобластная анемия
    Функционально инертный ТК II (ТК II Cardeza) 5–12-е годы жизни Очень редко (описано и у сиблингов) Повышен Изменен с и без IF а/р? Афтозный стоматит, панцитопения, мегалобластная анемия
    Селективная маль­абсорбция К (синд­ром Иммерслунд — Гресбека) В первые 2 года жизни Относительно нередко* Низкий Изменен с и без IF а/р? Бледность, желтуха, тошнота, запор, глоссит, спленомегалия, нейропатия, обычно — задержка психического развития, панцитопения, мегалобластная анемия, протеинурия
    Ювенильная ПА Вторая декада <15 Низкий (высокая) Как у взрослых с ПА Не известен Как у взрослых с ПА

    К — кобаламин; ТКII — транскобаламин II; В12СС — В12-связывающая способность; ПА — пернициозная анемия.
    *85–90% всех детских и юношеских форм дефицита кобаламина.

    Сидеробластные анемии — неоднородная по этио­логии и патогенезу группа. Им присущи такие общие черты:

    1. Общее содержание железа в организме повы­шено и даже без трансфузий формируются гемоси­дероз и гемохроматоз с поражением миокарда, пече­ни, селезенки, поджелудочной железы.
    2. Сидеробласты составляют до 60–80%, типична их морфология. Гемосидерин откладывается в виде грубых кристаллов митохондриально вокруг ядра, что получило название кольцевых сидеробластов.

    Сидеробластные анемии (ранее — сидероахрести­ческие) (табл. 3.12). Общим для них является наруше­ние утилизации железа при синтезе гема еще на уровне протопорфирина. Не утилизированное железо откла­дывается в клетках-предшественниках эритроцитов в костном мозгу в нормобластах (преимущественно). Железо откладывается в основном перинуклеарно в свободной форме (увеличивается цитоплазматичес­кий ферритин), в лизосомах и митохондриях (сиде­росомы). Это и придает клеткам типичный вид, за что их и называют кольцевые сидеробласты. Анемии чаще протекают тяжело. Мегалобластический кост­ный мозг с гиперплазированным эритропоэтическим ростком. Эритропоэз неэффективный, поэтому чис­ло ретикулоцитов невелико. Содержание железа и ферритина в сыворотке крови повышено. Показана терапия витамином В6 в высоких дозах (100 мг в/в в течение 10 дней), в итоге развивается ретикулоцитоз с полной или частичной ремиссией.

    Таблица 3.12

    ДД-признаки сидеробластных анемий и эритремии

    Показатель Истинная сидероблас­тная анемия Эритремия Анемия при свинцо­вой интоксикации Дефицит пиридоксина Талассемия
    Эритроцитопоэз Усилен. Качественно не изменен (очень редко мегалобластные изменения) Усилен. Мегалобласты. Гигантские формы. Полиплои­дия. Два ядра Вначале повышен. Затем снижен. Базо­фильная зернистость эритроцитов. Наруше­ние митоза в эритроб­ластах Усилен. Морфологи­чески не изменен Усилен с картиной ге­молиза. При большой талассемии — мегалобластные изменения
    Количество сидеробластов Значительно повышено, 80% и более — кольцевые формы Повышено Значительно повышено Значительно повышено Умеренно повыше­но. Патологические кольцевидные формы выявляют редко
    Количество сидероцитов Резко повышено Повышено Значительно повы­шено Значительно повы­шено Незначительно повы­шено
    PAS-реакция Умеренная активность в единичных нормобластах Высокая активность в нормобластах Незначительно и редко Незначительно и редко Незначительно и редко
    Ядерные формы в крови Крайне редко Типично Крайне редко Практически нет Очень редко
    Экстрамедуллярное кроветво­рение Нет Да Нет Нет Нет
    Нарушение обме­на порфирина Наследственная: содер­жание копропорфирина в эритроцитах повышено; протопорфирина в эрит­роцитах — в норме. Приобретенная: содер­жание копропорфирина в эритроцитах незначи­тельно повышено; прото­порфирина в эритроцитах резко повышено. Аналогично приобретенным истинным (идиопатическим) сидеробластным анемиям Крайне высокая концентрация гамма- аминолевуленовой кислоты в моче Содержание протопорфирина и других предшественников протопорфирина в эритроцитах повы­шено Содержание протопорфирина в эритроцитах повышено; копропор­фирина в эритроцитах умеренно повышено
    Сидероз, гемахроматоз Может быть Отсутствует Нет Нет Нет
    Тест с нагрузкой триптофаном Норма Патологичен
    • Пиридоксинзависимые сидеробластные ане­мии развиваются исключительно у мужчин. Выявля­ют только микроцитарные варианты.
    • Усиленное потребление пиридоксина отмеча­ют при применении гормональных (эстрогеновых) контрацептивов, пенициламина, противосудорож­ных препаратов.
    • Наследственные сидеробластные анемии, пе­редающиеся Х-сцепленно. Микроцитоз сочетается со спленомегалией. Субъективно пациенты внача­ле очень мало интересуются своим состоянием, по­скольку оно их не беспокоит. Анемия минимальна. Только позднее появляются жалобы, обусловленные как хронической анемией, так и присоединившимся гемохроматозом, увеличением селезенки и печени. У женщин-кондукторов в анализах крови выявляют минимальные изменения. Известны также а/д и а/р передающиеся наследственные сидеробластные ане­мии; изолированная с неустановленным типом на­следования, ассоциированная с митохондриальной цитопатией (синдром Пирсона).
    • Приобретенные сидеробластные анемии (реф­рактерные анемии при миелодиспластическом синд­роме) манифестируют в детском, зрелом и пожилом возрасте. Картина крови характеризуется выражен­ным анизоцитозом. Возможна трансформация в миелобластный лейкоз.
    • Приобретенные химически индуцированные сидеробластные анемии развиваются при приме­нении хлорамфеникола, изониазида, циклосерина, хлорамбуцила, бусульфана, пиразинамида, злоупо­требления алкоголем. Препараты вызывают обра­тимую блокаду эритропоэза (табл. 3.13). В костном мозгу наряду с вакуолизированными эритроблас­тами выявляют сидеробласты с грубыми преципи­татами гемосидерина. Обратимая сидеробластная анемия возможна также при дефиците меди (али­ментарном или как токсическое действие цинка) и при гипотермии.

    Таблица 3.13

    Влияние различных химических соединений на определенные этапы синтеза гема с возможным развитием в итоге сидеробластных приобретенных анемий*

    Показатель Синтез порфобилиногена из аминолевуленовой кислоты Синтез порфобирина из порфобилиногена
    Азот Не влияет Блокирует
    Фторид натрия Блокирует Не влияет
    Малоновая кислота Блокирует Блокирует
    Альфа-кетоглутаровая кислота Блокирует Блокирует
    Аденозинтрифосфорная кислота Блокирует Активизирует
    Новарсенбензол Блокирует Блокирует

    *Вторичные сидеробластные анемии развиваются при хроничес­ком полиартрите, коллагенозах, микседеме, матастазирующих карциномах, истинной полицитемии, лейкозах и миеломе.

    Рефрактерные анемии с гиперпластическим кост­ным мозгом — большая группа гетерогенных приоб­ретенных анемий. Диагностическими признаками являются:

    1. Анемии с неэффективным, гиперпластичес­ким, нередко мегалобластическим эритропоэзом.
    2. Отсутствие типичных сидеробластов с кольце­вым отложением железа.
    3. Отсутствие цитологических признаков лейкемии.
    4. Безуспешность применения фолиевой кисло­ты, витамина В12, андрогенов, пиридоксина.

    Если же анемия сопровождается лейко- и тром­бопенией или нарушениями грануло- и тромбопоэза, то есть основания для диагноза «миелодиспластический синдром».

    Дисэритропоэтические анемии могут быть врож­денными, манифестирующими с раннего детства, и приобретенными. Общий признак — неэффектив­ность гиперпластического эритропоэза с интенсив­ным депонированием железа в тканях. Более тонкие цитологические и биохимические характеристики позволяют выделить несколько форм этого состо­яния. Приобретенные дисэритропоэтические ане­мии рассматриваются как прелейкемические или эритролейкемические синдромы и описываются в разделе миелодиспластического синдрома. Часто выявляют спленомегалию, тромбо- и гранулоцитопению, эритробласты в периферической крови могут отсутствовать. Решающее для диагноза — выявление в костном мозгу патологического эритропоэза.

    Анемии вследствие нарушения пролиферации харак­теризуются снижением клеточности костного мозга. Основные факторы патогенеза — повреждения кост­ного мозга или недостаточное поступление железа в гемоглобинсинтезирующие клетки, неадекватная стимуляция костного мозга эритропоэтином. Часто возникает комбинация нескольких причин и различ­ной степени укорочение средней продолжительности жизни эритроцитов. Возникает несоответствие между количеством эритробластов и степенью анемии. Обя­зательным признаком является ретикулоцитопения. Уровень билирубина в сыворотке крови не повышен. Уровень железа в плазме крови в норме, но включе­ние радиоактивного железа в эритроциты замедлено или полностью отсутствует (апластическая анемия), нормальное (почечная анемия), или повышено при железодефицитных анемиях.

    Апластические анемии (идиопатическая или ток­сическая панцитопения, панмиелофтиз, приобре­тенная панмиелопатия) — состояние с нарушени­ем созревания всех трех ростков костного мозга: эритроидного, грануло- и тромбоцитарного. Заболе­вание поражает все возрастные группы, отсутствуют половые различия. В качестве этиологических фак­торов называют лекарственные препараты, (прежде всего цитостатики, золото, хлорамфеникол, сульфа­ниламиды, карбамазепин, ацетилсалициловая кис­лота, тиреостатики, фенотиазины, сульфанилгуаниды), большие дозы облучения, особенно широких областей тела, химические вещества (ароматические соединения, органические растворители). Все это по­вреждает стволовые клетки костного мозга. Наряду с этим апластическая (или гипопластическая) анемия может развиться при вирусных гепатитах, инфици­ровании вирусами Эпштейна — Барр, ВИЧ, лихо­радки Денге, микобактериозах, диффузном эссен­циальном фасциите, болезни Симмондса и склерозе щитовидной железы в период беременности. У детей известно сочетание панкреатической недостаточ­ности и (гипо)апластической анемии.

    Заболевание нередко начинается исподволь, мо­гут пройти годы, прежде чем сформируется полная клиническая картина. Увеличение печени, селезен­ки и лимфатических узлов (ЛУ) не типично. Анемия макроцитарная, небольшой анизо- и пойкилоцитоз. Уровень железа в сыворотке крови и эритропоэти­на повышен. Костный мозг беден клетками, хотя иногда выявляют гиперпластические островки. В со­временных условиях решающее значение в лечении имеет трансплантация костного мозга.

    Из врожденных апластических анемий известны синдромы Фанкони и Даймонда — Блекфана.

    Синдром Фанкони (анемия Фанкони). Передается а/p. Развитие обусловлено врожденным генетичес­ким дефектом в одном из генов анемии Фанкони. Локализация генетического дефекта определяет ва­риант заболевания или комлепементарную группу, обозначаемую как группа А, В, С, D, Е, F, G. Час­тота заболеваемости анемией Фанкони составляет в среднем 1:360 000 населения. Но в Италии больных с анемией Фанкони значительно больше. Состояние обусловлено, вероятно, сниженной репаративной способностью ДНК. Проявляется низким ростом (от­ставание в росте — с 1-го года жизни), гиперхромно-макроцитарной анемией со склонностью лейко/тромбоцитопении и кровотечениями. Клинические признаки появляются в 8–9-летнем возрасте (раз­мах времени дебюта от новорожденности до 48 лет) и прогрессируют. Костный мозг гипопластичен, за­полнен жировыми клетками. Нередко выявляют агенезию селезенки. С 5–10 лет появляется склонность к частым инфекционным заболеваниям. Гипо/аплазия большого пальца; удвоение, реже — гипоплазия или полное отсутствие лучевой кости; синдактилия. Усиленная генерализованная пигментация кожи. Редко возникают пороки сердца, микрофтальмия, пороки почек. У мальчиков — крипторхизм, мик­ропенис. У 20–30% больных физических дефектов нет. Чем младше ребенок на момент манифестации заболевания, тем выше частота уродств и многооб­разнее их спектр. В 20–30-летнем возрасте типична смерть от лейкоза или рака кожи. Причем у мужчин с анемией Фанкони вероятность смерти от опухолей в 3–4 раза выше, чем у женщин. При хромосомном анализе — повышенная ломкость хромосом после краткосрочной культивации лейкоцитов в диэпок­сибутане. Результаты считаются настолько патогномоничными для анемии Фанкони, что необходимо провести пробу для исключения синдрома Фанкони при любой апластической анемии.

    Высокая вероятность перестройки хромосом (еще не заметная у грудных детей, но более выражен­ная с возрастом). Сниженный ответ лейкоцитов на стимуляцию. Уже с рождения регистрируют наруше­ния G2-фазы клеточного цикла.

    Сочетание анемии Фанкони и врожденного ди- скератоза известно, как синдром Цинзера — Фанкони.

    Анемия Фанкони без костных дефектов известна как синдром Эстрена — Дамешека.

    Анемия Блекфана — Даймонда — парциальная красноклеточная аплазия — известна как аплазия или гипоплазия только эритроцитарного ростка, грануло- и тромбопоэз не нарушены. Не исключают­ся а/д или а/p типы передачи, но, как правило, наи­более весомо обсуждается приобретенный вариант заболевания. В качестве причин называют внутри­утробное повреждение эритроцитарного ростка, де­фект триптофанового обмена с высоким выделением антраниловой кислоты и аутоиммунный механизм с блокадой эритропоэза в нормальном костном мозгу лейкоцитами пациента с анемией Блекфана — Дай­монда (60% всех пациентов благоприятно реагируют на лечение глюкокортикоидами).

    Развивается у детей грудного возраста или даже у новорожденных. В периферической крови нормо- или гиперхромная нормоцитарная анемия с отсутствием ретикулоцитов без признаков гемолиза. В костном мозгу значительно уменьшено количество эритро­бластов. У 30% пациентов выявляют отставание в росте, микроцефалию, страбизм, аномалии почек, сердца, гипогонадизм, сколиоз, аномалии костей.

    Видимо, существуют переходные формы анемии Фанкони и анемии Блекфана — Даймонда. Но ис­тинная анемия Блекфана — Даймонда протекает без хромосомных аномалий и пороков развития.

    Истинный приобретенный эритробластофтиз — за­болевание, возникающее очень редко — при опухолях тимуса. В крови выявляют цитотоксические антитела к эритробластам. Преходящие эритобластопении, часто субклинические, сопровождают острые инфекции.

    Почечные анемии в ДД имеют большое практи­ческое значение. Абсолютной корреляции между сте­пенью почечной недостаточности и выраженностью анемии нет, хотя наиболее значимые анемии наблю­даются при хронических процессах, особенно при высоком уровне креатинина и мочевины. Анемия, как правило, нормоцитарная. Основная причина — дефицит эритропоэтина и непостоянно выраженное снижение длительности жизни эритроцитов.

    Анемии при белковом голодании известны более из экспериментов над животными. У людей всегда в условиях голодания на первый план выдвигается де­фицит железа, фолиевой кислоты и витамина В12.

    Анемии при эндокринопатиях известны при пора­жении щитовидной железы (тиреопривные) и гипо­физа. Щитовидная железа активирует обмен железа и образование эритропоэтина, поэтому при гипоти­реозе возможны нормоцитарные анемии, хотя опи­саны наблюдения микро- и макроцитарных анемий. Вероятно, эти анемии отражают снижение потреб­ности тканей в кислороде. Отметим, что сродство ге­моглобина к кислороду у таких больных повышено. Аналогичный механизм анемий имеет значение и при недостаточности передней доли гипофиза.

    Анемии при хронических заболеваниях нормоцитар­ные с тенденцией к микроцитарным. Они являются следствием недостатка эритропоэтина, нарушения доставки железа к эритробластам, уменьшения про­должительности жизни эритроцитов. В противопо­ложность истинным железодефицитным состояниям уровень трансферрина в сыворотке крови нормален или даже понижен, а ферритан в сыворотке крови в норме или повышен. То есть нарушается распреде­ление железа. Железо, освобождающееся из эрит­роцитов, остается блокированным и не поступает в транспортную систему. Для ДД можно провести пункцию костного мозга. При железодефицитных анемиях интерстициальное железо отсутствует, а при обсуждаемой ситуации его много.

    Оптимальный способ лечения пациентов с ане­мией при хронических болезнях — курация основного заболевания. Препараты железа, как правило, неэф­фективны. Лечение эритропоэтином дорогостоящее.

    Панцитопении диагностируются, если наря­ду с уменьшением количества эритроцитов отме­чают гранулоцитопению (число нейтрофильных гранулоцитов <1000/мм3) и тромбоцитопению (<150 000/мм3). Но если в анализах крови выявляет­ся уменьшение количества тромбо- и гранулоцитов, а уровень гемоглобина соответсвует нижней границе нормы, то все равно нет оснований отказываться от диагноза «панцитопения». Потому что этот диагноз может иметь решающее значение для тактики обсле­дования и лечения. Необходимо отметить, что хотя мы употребили по отношению к панцитопении тер­мин «диагноз», это состояние является не диагнозом в узком смысле слова, а лабораторным синдромом и требует расшифровки. Определяющим в ДД пан­цитопений чаще всего оказывается изучение биоптата костного мозга. Панцитопению отмечают при следующих состояниях:

    • иммунопатологические состояния (СКВ);
    • инфекции, в первую очередь милиарный ту­беркулез;
    • дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты;
    • лучевые, лекарственные, токсические поражения;
    • остеопетроз;
    • гиперспленизм;
    • пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
    • апластические анемии приобретенные и конс­титуциональные;
    • миелодиспластический синдром;
    • опухолевая инфильтрация костного мозга.

    Нарушения пролиферации при инфильтрации костного мозга эритропоэтически неактивными клетками более известны при лимфомах и лейкозах (см. соответствующие разделы), но в практике выявляют и при метастазирующих опухолях. Типич­ные опухолевые анемии микроцитарные, уровень железа и трансферрина в сыворотке крови снижен, ферритин повышен. Но диффузная метастатическая инфильтрация может проявиться выраженнейшим лейкоцитозом до 5ОООО/мм3, что требует ДД с лейке­миями и лейкемоидными реакциями крови.

    Диагноз «метастатическое поражение костного мозга» основывается на:

    • рентгеновских методах диагностики, при этом ищут первичный очаг (пиелография, маммография ит. д.);
    • сцинтиграфии (выявление очагов в скелете);
    • пункции костного мозга, где выявляют опухо­левые клетки;
    • определении активности щелочной и кислой фосфатазы. Повышение кислой фосфатазы у муж­чины требует сосредоточиться на исключении рака простаты. Щелочная фосфатаза повышается при холестазе (чему свойственно повышение лейцина-минопептидазы), матастазах, а также при болезни Педжета, остеомаляции и гиперпаратиреоидизме.

    Парапротеинемии характеризуются патологичес­ким увеличением количества плазматических и лим­фоидных клеток в костном мозгу или в ЛУ, которые продуцируют моноклональные антитела. Выделяют три формы парапротеинемий:

    А. Идиопатическая, в большинстве доброка­чественная. При этом варианте нет доказательств поражения лимфоплазмоцитарной системы, нет клинических проявлений заболевания. Кроме того, доброкачественной парапротеинемии не свойст­венны анемия, гиперкальциемия, остеолиз, па­рапротеинурия. Уровень парапротеинов в крови не превышает 10 г/л, что не подавляет продукцию иммуноглобулинов. В пунктате костного мозга плаз­матических клеток не более 15%. У приблизительно 1–2% людей в возрасте старше 70 лет выявляют доб­рокачественную парапротеинемию.

    Б. Факультативная парапротеинемия возникает при целом ряде гемобластозов: волосатоклеточном лейкозе, хроническом лимфолейкозе, злокачественных лимфомах, а также при карциномах, инфекцион­ных заболеваниях и болезнях печени.

    В. Облигатная парапротеинемия при болезни хо­лодовых аглютининов, макроглобулинемии Вальденстрема, множественной миеломе.

    Парапротеины, соответственно физиологически предшествующим им иммуноглобулинам, подразде­ляются на 5 классов: IgA, IgM, IgD, IgG, IgE. Каждый парапротеин, как и иммуноглобулин, состоит из 4 це­пей: двух легких (ню или дельта типы) с молекуляр­ной массой около 25 000 и двух тяжелых с молекуляр­ной массой 50 000–60 000. Выявление парапротеинов осуществляется с помощью электрофореза. При этом парапротеины выявляются как узкая полоска (так называемый градиент М) в области альфа, бета или гамма-глобулинов. Иммуноэлектрофорез позволяет выявить природу легких или тяжелых цепей.

    Макроглобулинемия Вальденстрема. Возникает не­часто. Поражает в основном людей не младше 50 лет. На первый план выдвигаются такие общие симпто­мы, как утомляемость, снижение работоспособности, частые инфекционные заболевания. Практически по­стоянно возникают носовые и желудочно-кишечные кровотечения, ЛУ увеличиваются. Гистологически отмечается картина иммуноцитомы, так называемой лимфомы низкой степени злокачественной. То есть макроглобулинемия Вальденстрема представляет со­бой В-клеточный вариант особой формы неходжкинской лимфомы типа иммуноцитомы, причем только 20% опухоли этого типа продуцируют парапротеин. Гиперпротеинемия вызывает значительное повыше­ние вязкости крови, что приводит к резким нарушени­ям тканевой гемоциркуляции. Характерно изменение глазного дна по типу fundus paraproteinaemicus с дила­тацией вен сетчатки и ретинальными кровоизлияния­ми. В противоположность множественной миеломе никогда не развивается остеопороз. У большинства (80–85%) пациентов развивается анемия с одновре­менным уменьшением количества лейко- и тром­боцитов, гипергамма-глобулинемия и значительно повышенная СОЭ. При электрофорезе выявляют патогномоничные М-парапротеины. Костный мозг инфильтрирован малыми лимфоидными клетками. При PAS-реакции они выявляют маленькие капли (виноградинки). Рядом с лимфоидными клетками выявляют плазматические. Очень характерно для это­го заболевания увеличение тканевых мастоцитов.

    Множественная миелома — относительно частое заболевание с распространенностью до 3:100 000 на­селения. Начало хроническое. Отмечаются общие симптомы утомляемости, неспецифической ревмаподобной боли, что служит причиной первоначаль­но ошибочных диагнозов. В таких ситуациях только развивающаяся в последующем интенсивная ночная боль в костях и даже их переломы заставляют про­водить полноценное радиологическое и биохими­ческое обследование. Рентгенологически выявляют два варианта поражения костей. Чаще это диффуз­ный остеопороз, особенно отчетливый в позвонках, что может привести к их компрессии. При втором варианте выявляют штампованные остеолитические дефекты костей, особенно в плоских костях черепа. Практически никогда не увеличиваются печень, се­лезенка и ЛУ. На первый план выходят симптомы почечной недостаточности за счет инфильтрации коры плазмоцитами. Большое значение имеет по­вреждение канальцев белком Бенса — Джонса. Ти­пично развитие полинейропатий.

    Очень редко выявляют экстрамедуллярную плаз­моцитому или унилокулярную миелому в одном кост­ном регионе. Несецернирующую множественную миелому диагностируют в 2% случаев всех миелом, она характеризуется сохранением парапротеинов в плазматических клетках без выхода патологического белка в кровь. Диагноз этой формы миеломы уста­навливается только на основании изучения костного мозга и флюоресцентного подтверждения внутри­клеточного парапротеионоза. Парапротеинурию типа Бенса — Джонса отмечают в 40–60% случаев миелом, но выделение только легких цепей — край­не редко. Диагностика таких состояний чрезвычайно сложна, поскольку электрофорез белков в сыворотке крови на бумаге и СОЭ не изменяются. Но повреж­дение почечных канальцев быстро приводит к почеч­ной недостаточности. В противоположность этому состоянию при болезни тяжелых цепей парапротеин не содержит легких цепей. Описаны несколько ти­пов этого варианта парапротеиноза: тип гамма-цепей (болезнь Франклина), альфа- и мю-цепи. Гамма-тип характеризуется гепатоспленомегалией и лимфаденопатией, частыми интеркурентными инфекциями.

    При альфа-типе развивается синдром мальабсорб­ции. Мю-тип напоминает гамма-болезнь.

    При дополнительных исследованиях миеломы характеризуются существенно повышенной СОЭ, особенно в случае так называемой чистой миело­мы Бенса — Джонса. В мазках почти всегда анемия. В связи с наличием холодовых аглютининов эритро­циты седиментируются по типу монетных столбиков. В дебюте заболевания число лейкоцитов и тромбоци­тов не изменяется, в динамике — уменьшается. В био­химических анализах — гиперкальцемия и гиперфосфатемия. Общий белок сыворотки крови значительно повышен, при электрофорезе определяется увеличе­ние моноклональных иммуноглобулинов с формиро­ванием типичного М-градиента. Иммуноэлектрофорез позволяет идентифицировать иммуноглобулин. Криоглобулины при множественной миеломе выяв­ляют нечасто. Но если они присутствуют, то способ­ны вызвать тяжелые нарушения микроциркуляции. Парапротеины синтезируются плазматическими клетками, поэтому в костном мозгу выявляется зна­чительное (более 15%) содержание плазматических клеток. Это могут быть морфологически нормальные клетки, но отмечаются и клетки с несколькими ядра­ми или с наличием множества вакуолей (Расселовс­кие тельца). В ДД-оценке феномена плазматизации костного мозга необходимо принимать во внимание заболевания печени, почек, хронические инфекции или ревматические заболевания. Парапротеин Бенса — Джонса в моче может быть достаточно просто вы­явлен классической температурной пробой. При на­гревании мочи до 50–60 °C белок выпадает в осадок в виде рыхлого облака, при дальнейшем нагревании до 90–95 °C растворяется. После охлаждения осадок опять появляется. Эта проба недостаточно чувстви­тельна и в современных условиях должна быть заме­нена на электрофорез мочи (иммунный или на бума­ге). Прогноз миелом плохой, даже при интенсивной своевременной цитостатической терапии ожидаемая продолжительность жизни не превышает 4 лет.

    Амилоидоз — один из вариантов парапротеинозов. Может быть первичным, генетически детерминиро­ванным, и вторичным, представляя собой исход хро­нических нагноительных заболеваний (туберкулез, бронхоэктатическая болезнь), некоторых опухолей, хронического артрита (особенно его системных форм) и периодической болезни. Но даже при вто­ричных формах амилоидоза нельзя исключить гене­тическую предрасположенность к его формирова­нию. Большое значение для установления диагноза имеет эхография (эхоГ), регистрирующая повыше­ние ригидности миокарда, инфильтративную кар­диомиопатию, увеличение размеров почек, печени и селезенки с утратой ими типичной архитектоники.

    Развитие анемии идет по принципу вытеснения костного мозга патологическими отложениями, по­ражением почек со снижением продукции эритро­поэтина, развитием синдрома мальабсорбции.

    Дата добавления: 18.11.2019 г.
    На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
    Developed by Maxim Levchenko