Холангіокарцинома — це агресивне злоякісне новоутворення епітелію жовчних проток, яке може розвинутися в будь-якому відділі жовчних шляхів, від внутрішньопечінкових жовчних канальців до місця, де загальна жовчна протока впадає в дванадцятипалу кишку, в ампулу дванадцятипалої кишки. >95% всіх холангіокарцином є аденокарциномами (Menon G. et al., 2024).

Холангіокарцинома класифікується за анатомічним походженням на внутрішньопечінкову (intrahepatic cholangiocarcinoma — iCCA) та позапечінкову холангіокарциному (extrahepatic cholangiocarcinoma — eCCA). eCCA поділяють на перихілярну (perihilar cholangiocarcinoma — pCCA) та дистальну холангіокарциному (distal cholangiocarcinoma — dCCA).

Розташування та морфологія пухлини

Внутрішньопечінкова холангіокарцинома формується з епітелію жовчних проток вище сегментарних жовчних проток. Пухлини, що розвиваються з лівих або правих печінкових проток або їх злиття, називаються перихілярною холангіокарциномою. Пухлини, які знаходяться дистальніше місця злиття жовчних шляхів, являють собою дистальну холангіокарцину.

Холангіокарцинома розвивається у 3 різних морфологічних формах. Японська група з вивчення раку печінки (Liver Cancer Study Group of Japan) морфологічно класифікує холангіокарциному на такі види:

• масоутворювальна — тверда, неінкапсульована, добре відмежована маса. Рентгенологічно — великі, чітко окреслені маси з нерівними межами, можуть відзначатися периферичне посилення, сателітні вузлики; перихілярні та дистальні ураження можуть викликати обструкцію жовчовивідних шляхів. Характерна агресивна рання інвазія гілок ворітної вени, схильність до внутрішньопечінкових метастазів;
• перидуктальна інфільтруюча — ріст пухлини вздовж жовчної протоки. Часто супутня маса не фіксується, характерне стриктурування підлягаючої протоки. Рентгенологічно — сегментарне дифузне звуження жовчної протоки, можуть виникнути стриктура, потовщення вогнищевої протоки, висхідна дилатація жовчовивідної системи. Характерні раннє лімфатичне поширення, значне поширення по проксимальній та дистальній жовчній протоці з несприятливим прогнозом;
• внутрішньопротокова — папілярний або вузловий ріст у жовчних протоках, пухлини поширюються поверхнево вздовж слизової оболонки проток. Новоутворення може бути мультифокальним. Рентгенологічно — внутрішньопротокова пухлина із зовнішньою стінкою жовчних шляхів. Новоутворення може викликати обструкцію жовчовивідних шляхів з висхідною дилатацією. Внутрішньопротокова холангіокарцинома часто діагностується на ранній стадії, зі сприятливим прогнозом (Menon G. et al., 2024).

Холангіокарциноми становлять близько 3% усіх злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту (ШКТ), є найпоширенішими первинними пухлинами печінки і становлять близько 10–15% усіх злоякісних новоутворень гепатобіліарної системи. Захворюваність на внутрішньопечінкову холангіокарциному зростає, можливо, через вдосконалення методів діагностики та класифікації, тоді як частота позапечінкових уражень останніми роками знижується. Захворюваність на холангіокарциному помітно варіює залежно від географічного регіону; рівень захворюваності в деяких частинах Таїланду в 50 разів вищий, ніж у США. Захворюваність на холангіокарциному підвищується з віком, дещо частіше її діагностують у чоловіків і зазвичай віком 50–70 років.

Найбільш часто діагностованим підтипом є перихілярна холангіокарцинома і становить близько 50% всіх випадків. Рідше виявляють дистальну (40%) та внутрішньопечінкову холангіокарциному (10%).

Причини холангіокарциноми

Холангіокарцинома зазвичай формується на фоні хронічного запалення чи в результаті попередніх уражень, de novo. Мутації в різних протоонкогенах та генах-супресорах пухлин опосередковують канцерогенез. Хоча конкретних молекулярних канцерогенних шляхів не виявлено, холангіокарциноми зазвичай містять мутації RAS, BRAF, TP53, SMAD4. Найчастіше діагностуються мутації K-ras та TP53. Однак генетичні мутації варіюватимуть залежно від етіології основної патології, особливо у випадку канцерогенезу, спричиненого паразитами (Brindley P.J. et al., 2021).

Однак певні фактори ризику, які варіюють залежно від етнічної приналежності та географічного положення, здатні зумовлювати розвиток холангіокарциноми у деяких пацієнтів.

Фактори ризику розвитку холангіокарциноми:

• паразитарні інфекції. Зараження клонорхосом та опісторхозом тісно пов’язане з холангіокарциномою. Ці патологічні стани ендемічні для регіонів Південно-Східної Азії; найвищі показники захворюваності — на північному сході Таїланду. Зараження печінковою двоусткою відбувається через вживання недостатньо термічно обробленої риби, а хронічне запалення жовчних шляхів, спричинене паразитами, є основою злоякісної трансформації;
• первинний склерозуючий холангіт (прогресуюче аутоімунне холестатичне захворювання печінки). Особи з первинним склерозуючим холангітом мають значно підвищений ризик розвитку холангіокарциноми порівняно із загальною популяцією, особливо за наявності супутніх запальних захворювань кишечнику;
• камені жовчних шляхів. Гепатолітіаз, жовчнокам’яна хвороба та холедохолітіаз підвищують ризик розвитку холангіокарциноми, особливо при більших каменях і довшій тривалості патології. Гепатолітіаз найчастіше діагностують в Азії і він може бути пов’язаний із паразитарними інфекціями;
• кістозні ураження жовчних шляхів (кісти холедоха, біліарні муцинозні кістозні новоутворення (Biliary mucinous cystic neoplasms — B-MCN) або внутрішньопротокові папілярні біліарні муцинозні новоутворення. Цистаденоми, B-MCN, являють собою внутрішньопечінкові кістозні ураження, які найчастіше виявляють у жінок молодого віку;
• хронічне захворювання печінки: хронічна інфекція гепатитом B або C, гемохроматоз, стеатоз печінки, пов’язані з метаболічною дисфункцією (Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease — MASLD; неалкогольна жирова хвороба печінки — НАЖХП), а також цироз печінки;
• фактори способу життя, навколишнього середовища та обміну речовин: цукровий діабет II типу, ожиріння, вживання алкоголю та куріння;
• вплив торотрасту, радіоактивної контрастної речовини на основі діоксиду торію, що широко використовувався в період 1920–1950-х років. Вплив азбесту та дихлориду пропілену (1,2-дихлорпропану);
• генетична схильність. Пацієнти зі спадковим неполіпозним колоректальним раком (синдром Лінча), BAP₁-синдромом схильності до пухлини, множинним біліарним папіломатозом та муковісцидозом мають підвищений ризик розвитку холангіокарциноми (Banales J.M. et al., 2020).

Симптоми холангіокарциноми

Клінічна картина холангіокарциноми залежить від локалізації та розміру пухлини.

Внутрішньопечінкова холангіокарцинома зазвичай проявляється неспецифічними симптомами, включаючи біль у животі, зменшення маси тіла та втому. Жовтяницю та холангіт можна діагностувати при обструкції жовчовивідних шляхів. Часто симптоми розвиваються на пізніх стадіях захворювання; на момент встановлення діагнозу онкопатологія може бути великого розміру.

Позапечінкові холангіокарциноми проявляються симптоматично на ранніх стадіях клінічного перебігу через обструкцію жовчовивідних шляхів, що призводить до жовтяниці, свербежу, стулу глинистого кольору та сечі темного кольору. На пізніх стадіях захворювання можна діагностувати пальповані новоутворення та асцит. Метастатична онкопатологія може бути випадковою знахідкою під час візуалізаційних досліджень.

При фізикальному обстеженні хворого з підозрою чи встановленим діагнозом холангіокарциноми важливо враховувати статус харчування та функцію печінки, а також включати цілеспрямоване обстеження черевної порожнини. Рідко пальповане новоутворення в правому підребер’ї може бути виявлено на тлі великих внутрішньопечінкових пухлин або дистальної холангіокарциноми, що викликає обструкцію жовчовивідних шляхів (ознака Курвуазьє — збільшення жовчного міхура встановлюється при пальпації подовженої частини його дна, яке виступає з-під краю печінки). Ознаки потенційно неоперабельного захворювання включають асцит або ознаки портальної гіпертензії (Banales J.M. et al., 2020).

Діагностика холангіокарциноми

Діагностика холангіокарциноми може бути ускладнена, особливо при позапечінкових ураженнях; доступні методи біопсії, на жаль, без діагностичної чутливості. Методи одержання тканини включають щіткову цитологію, тонкоголкову аспірацію або біопсію під візуальним контролем.

Усі пацієнти з підозрою чи підтвердженою холангіокарциномою повинні бути обстежені на наявність віддалених метастазів; близько 75% усіх хворих на момент звернення мають неоперабельне чи метастатичне захворювання.

Лабораторні дослідження:

• загальний аналіз крові;
• загальний аналіз сечі;
• метаболічний профіль, включаючи функціональні проби печінки, коагулограми для виявлення анемії, ознак портальної гіпертензії та гіперспленізму, синтетичної дисфункції печінки, обструкції жовчовивідних шляхів та дисфункції нирок. Підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові може вказувати на пошкодження гепатоцитів. При пухлинах, що викликають обструкцію жовчовивідних шляхів, часто діагностуються пряма гіпербілірубінемія та підвищення рівня лужної фосфатази у плазмі крові;
• пухлинні біомаркери, включаючи CA 19-9 (вуглеводний антиген клітинної поверхні 19-9 — пухлинний маркер, що виділяється біліарним епітелієм, що допомагає оцінювати ступінь тяжкості патології), карциноембріональний антиген (Carcinoembryonic antigen — CEA) та α-фетопротеїн. Рівень CA 19-9 зазвичай підвищений у плазмі крові при холангіокарциномі, але результати аналізу можуть бути хибнопозитивними за наявності обструкції жовчовивідних шляхів.

Інструментальні дослідження:

• ультразвукове дослідження (УЗД) черевної порожнини — за його допомогою лікар може виявити новоутворення в печінці, ознаки внутрішньо- або позапечінкового розширення жовчних шляхів або здуття жовчного міхура;
• комп’ютерна томографія (КТ) — лікар за допомогою КТ може встановити анатомію печінки та оцінити локорегіонарні чи метастатичні захворювання. При діагнозі холангіокарциноми рекомендовано виконати КТ грудної клітки для виявлення метастатичного захворювання.

Результати КТ холангіокарциноми відрізнятимуться залежно від підтипу:

• внутрішньопечінково-периферична холангіокарцинома є новоутворенням з нерівними краями, ретракцією печінкової капсули або без неї і дилатацією периферичних внутрішньопечінкових проток. На КТ можна діагностувати тонкий неповний обідок ураження під час артеріальної та портальної венозної фаз;
• внутрішньопечінково-внутрішньопротокове захворювання може викликати розширення внутрішньопечінкових жовчних проток з наявністю або без внутрішньопротокового поліповидного новоутворення або часткового комплексу атрофії-гіпертрофії. Пухлина може проявлятися у вигляді новоутворень неправильної форми з помітно низькою щільністю, мінімальним периферичним посиленням та осередковим розширенням внутрішньопечінкових проток навколо пухлини;
• перихілярна холангіокарцинома може виявлятися розширенням проксимальних жовчних проток, уражуючи сегменти печінки, що знаходяться проксимальніше від вогнища ураження. Права і ліва жовчні протоки можуть бути роз’єднаними. Первинне новоутворення може бути не зафіксоване. Часто єдиною знахідкою є стриктура жовчних шляхів;
• позапечінкові холангіокарциноми проявляються потовщенням стінки позапечінкової протоки, новоутворенням у воротах печінки або проксимальною дилатацією жовчних шляхів у періампулярній ділянці;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ): МРТ з МР-холангіопанкреатографією (МРХПГ) необхідна для кращої неінвазивної візуалізації жовчного дерева, дозволяючи виявляти стриктури, пухлини та кісти;
• позитронно-емісійна томографія (ПЕТ): може використовуватися для оцінки віддалених метастатичних захворювань.

Інтервенційні процедури:

• ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ) застосовується для декомпресії жовчовивідних шляхів та діагностики тканин. Під контролем ЕРХПГ можна провести біопсію позапечінкової холангіокарциноми. Може бути показана ЕРХПГ для дренажу жовчних шляхів при тяжкій жовтяниці або пацієнтам з холангітом;
• ендоскопічне ультразвукове дослідження (ЕУЗД) рекомендовано для візуалізації портальних структур та навколишніх лімфатичних вузлів;
• черезшкірна черезпечінкова холангіографія (ЧЧХ): можливий черезшкірний доступ до жовчного дерева під візуальним контролем, особливо у пацієнтів із внутрішньопечінковою дилатацією жовчних шляхів. За допомогою ЧЧХ можна провести декомпресію розширеної жовчної протоки.

Лікування холангіокарциноми

Лікування холангіокарциноми складне і залежить від локалізації, поширеності та відношення новоутворення до навколишніх структур. Єдиними остаточними методами лікування є хірургічне втручання, резекція чи трансплантація печінки. Хіміотерапія та променева терапія є додатковими методами лікування.

Місцева терапія — рекомендується для терапії внутрішньопечінкової холангіокарциноми, коли пухлина неоперабельна або пацієнту неможливо провести хірургічне втручання. Існує кілька методів:

• трансартеріальна хіміоемболізація та радіоемболізація — показані при неоперабельному захворюванні, пограничній резектабельній патології до стадії пухлини;
• радіочастотна та мікрохвильова абляція — показані при пухлинах <5 см, пацієнтам підвищеного ризику, для лікування залишкових уражень печінки перед операцією, за наявності місцевого рецидиву;
• інфузія препаратів у печінкову артерію — показана при неоперабельному захворюванні, пограничній резектабельній патології;
• стереотаксична променева терапія тіла — як ад’ювантна терапія при неоперабельних пухлинах і місцевому рецидиві захворювання.

При трансартеріальній хіміоемболізації хіміотерапевтичні агенти вводяться безпосередньо в печінкову артерію з подальшою емболізацією артерії, тим самим позбавляючи пухлину її артеріального кровопостачання. Найчастіше застосовують доксорубіцин та препарати платини (карбоплатин, ліпоплатин). Хіміотерапевтичний агент може бути емульгований та введений за допомогою ангіографії у гілки печінкової артерії, які кровопостачають пухлину. Процедура добре переноситься у більшості хворих та сприяє зменшенню розмірів новоутворення.

Трансартеріальна радіоемболізація — це новий метод, при якому ітрій 90 (⁹⁰Y) вводиться в смоляних або скляних мікросферах через печінкову артерію безпосередньо в пухлину з наступною емболізацією судин.

Абляція пухлини з використанням радіочастотної або мікрохвильової енергії рекомендована пацієнтам з неоперабельним захворюванням або особам, яким не підходить хірургічна резекція. При цих методах електрод вміщується в центр новоутворення. Ефективність обернено пропорційна розміру; пухлини розміром >3 см з набагато нижчою ймовірністю будуть повністю видалені. Ці методи слід використовувати з обережністю поблизу великих кровоносних судин чи жовчних проток. Абляцію можна повторювати так часто, як це потрібно.

Інфузія в печінкову артерію — це метод, при якому хіміопрепарати вводяться безпосередньо в печінкову артерію за допомогою підшкірно встановленого насоса. Катетер вводять у печінкову артерію, потім протягом наступних тижнів проводиться хіміотерапія, що призводить до значного зниження стадії пухлини.

Основою терапії внутрішньопечінкової холангіокарциноми є резекція печінки з мікроскопічно негативними краями (R0). Резекція печінки може бути анатомічною, що ґрунтується на сегментарній анатомії печінки з видаленням цілих сегментів з навколишньою глісоновою оболонкою, або неанатомічною, з резекцією пухлини з негативними краями. Обсяг резекції встановлюється за локалізацією та розміром новоутворення, може включати резекцію та реконструкцію ворітної вени, якщо залучена вена. У плановому порядку рекомендовано виконувати портальну лімфаденектомію.

Лікарю важко ухвалити терапевтичне рішення при перихілярній холангіокарциномі, оскільки складно зафіксувати розмір пухлини. Навіть при використанні високоякісної візуалізації та ендоскопічних методів проксимальна та дистальна довжина новоутворення не може бути візуалізована до операції та може бути виявлена лише під час її проведення. Позапечінкові жовчні протоки та уражені ділянки печінки зазвичай резекують за допомогою портальної лімфаденектомії. Також рекомендується рутинна резекція хвостатої частки з огляду на її близькість до місця злиття жовчних шляхів та її ураження у багатьох пухлинах.

Встановити обсяг хірургічного лікування перихілярних новоутворень можна за допомогою класифікації Вісмута — Корлетта:

• тип I: пухлини дистальніше місця злиття лівої та правої печінкових проток;
• тип II: новоутворення, що уражують місце злиття печінкових проток;
• тип IIIa: пухлини, що обтурують загальну печінкову протоку та проксимальний відділ правої печінкової протоки;
• тип IIIb: новоутворення, що обтурують загальну печінкову протоку та проксимальний відділ лівої печінкової протоки;
• тип IV: пухлини, які є мультицентричними або уражують місце злиття правої або лівої печінкової протоки.

Новоутворення I та II типів зазвичай лікують шляхом позапечінкової резекції жовчних проток та резекцією прилеглої паренхіми печінки.

Пухлини III типу зазвичай лікують резекцією позапечінкових жовчних проток і правобічною гепатектомією при типі IIIa або лівою гепатектомією при типі IIIb.

При пухлинах IV типу виконують трансплантацію печінки. Згідно з протоколом Мейо, який включає передопераційну хіміопроменеву терапію з подальшою трансплантацією печінки, у пацієнтів відзначають 5-річне виживання >50% всіх випадків.

Дистальну холангіокарциному лікують за допомогою панкреатодуоденектомії. Для виконання резекції R0 може знадобитися видалення більшої частини позапечінкових жовчних проток. У поодиноких випадках при пухлинах середньої протоки можна провести тільки позапечінкову резекцію жовчних проток (Menon G. et al., 2024).

Прогноз холангіокарциноми

Загальний прогноз холангіокарциноми несприятливий, враховуючи агресивний характер пухлини та зазвичай пізню стадію її виявлення. Хірургічне втручання є єдиним способом радикальної терапії; додатковим методом лікування є променева та хіміотерапія.