Визначення

Гамартома гіпоталамуса — це рідкісне вроджене непрогресуюче пухлиноподібне новоутворення, що формується в ділянці гіпоталамуса в процесі внутрішньоутробного розвитку.

Залежно від анатомічного розташування та клінічних проявів, виділяють 2 основні підтипи гамартом гіпоталамуса:

інтрагіпоталамічний тип — характеризується розташуванням новоутворення в межах гіпоталамуса, з прикріпленням до заднього гіпоталамуса та 3-го шлуночка головного мозку (ГМ). Гамартома зазвичай локалізується біля соскоподібних тіл. Клінічно інтрагіпоталамічний тип найчастіше асоціюється з геластичною епілепсією — специфічним типом судомних нападів, що супроводжуються неконтрольованим сміхом без почуття радості. Також можливі інші форми епілептичних нападів;
парагіпоталамічний тип — локалізується біля переднього гіпоталамуса, сірого бугра або ніжки гіпофіза, прикріплюючись переважно до дна 3-го шлуночка ГМ. Клінічно парагіпоталамічний тип пов’язаний з передчасним статевим дозріванням, зумовленим підвищеною секрецією гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), що запускає передчасну активацію гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осі.

Частота гамартоми гіпоталамуса — 1:100 000 дітей. Характерно незначне переважання серед хлопчиків — співвідношення статей становить близько 1,3:1 (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Причини гамартоми гіпоталамуса

У близько 95% випадків гамартоми гіпоталамуса є спорадичними вродженими аномаліями, які не пов’язані з іншими вадами розвитку або обтяженим сімейним анамнезом.

Близько 5% випадків гамартом гіпоталамуса асоційовані з синдромом Паллістера — Холла — рідкісним генетичним захворюванням, що характеризується комплексом вроджених аномалій, включно з:

постаксіальною полідактилією;
синдактилією;
дисморфологією надгортанника (наприклад його роздвоєння);
аномаліями анального отвору;
гіпоталамічною гамартомою.

Синдром Паллістера — Холла зумовлений мутацією в гені GLI3, що кодує транскрипційний фактор, який бере участь у сигнальному шляху Sonic Hedgehog, критично важливому для ембріонального розвитку (Cohen N.T. et al., 2021).

У пацієнтів зі спорадичними формами патології соматичні мутації GLI3 діагностують близько 25–40% випадків, що також вказує на можливу участь цього гена в патогенезі гамартом, навіть поза синдромальним контекстом.

На сьогодні не встановлено специфічних факторів ризику як з боку матері, так і плода, які могли б зумовлювати розвиток цієї аномалії (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Симптоми гамартоми гіпоталамуса

Гіпоталамічні гамартоми проявляються 2 основними клінічними синдромами:

епілепсія та пов’язані з нею нейроповедінкові порушення;
центральне передчасне статеве дозрівання (ЦПСД).

Епілепсія та нейропсихіатричні симптоми

Найчастішою формою епілептичного прояву при гіпоталамічних гамартомах є геластичні напади — раптові епізоди неконтрольованого сміху без емоційного компонента. Ці напади, як правило, є першим типом судом, що розвиваються у пацієнтів, і починаються в дитячому віці — зазвичай протягом 1-го року життя. У більшості хворих вони зникають до віку 10 років. Тривалість геластичних нападів — 1–30 с, при цьому у тяжких випадках вони можуть повторюватися кілька разів на годину. Іноді напади можуть супроводжуватися порушенням свідомості.

У деяких випадках можливі інші типи епілептичних нападів, зокрема:

генералізовані тоніко-клонічні судоми;
складні парціальні напади;
дроп-атаки;
атипові абсанси;
дакристичні напади (схожі на плач) (Cohen N.T. et al., 2021).

Згідно з результатами досліджень, до 75% пацієнтів можуть мати інвалідизуючі форми епілепсії.

Серед особливостей, пов’язаних з епілепсією при гіпоталамічних гамартомах, також зазначають:

когнітивні порушення — у ~50% осіб виявляються дефіцит короткочасної пам’яті, зниження швидкості обробки інформації, знижений рівень інтелекту. Фактори ризику більш тяжкого когнітивного дефіциту включають ранній вік дебюту судомних нападів, високу частоту нападів, великі розміри гамартоми, поліпрагмазію протиепілептичних препаратів (ПЕП). Згідно з результатами дослідження, у 50% пацієнтів з епілепсією на тлі гамартоми гіпоталамуса зафіксовано дисфункцію виконавчих функцій, у 62% — порушення вербальної пам’яті;
психіатричні та поведінкові розлади — синдром дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ), опозиційно акцентуйований розлад, розлади настрою, поведінки, тривожні розлади, афективні розлади (включно з депресією). У близько 50% дітей з гамартомою гіпоталамуса діагностують напади люті, які вважаються результатом органічних порушень емоційної регуляції та підвищеної схильності до агресії. Симптоматика, як правило, прогресує із віком. У дорослих пацієнтів часто зберігаються або вперше виявляються тривожні та депресивні розлади, характерний високий рівень психологічної дезадаптації (Cohen N.T. et al., 2021).

Згідно з результатами дослідження, у хворих з гіпоталамічними гамартомами часто виявляють медикаментозно-резистентну епілепсію, яка порушує нічний сон і, як наслідок, знижує його якість (значно менше повільнохвильового сну, ніж у здорових осіб контрольної групи). Епілептичні напади уві сні корелювали зі зниженням IQ, а нічні напади — з погіршенням нейропсихологічних показників. Відомо, що повільнохвильовий сон відіграє ключову роль у консолідації пам’яті у дітей з фокальними епілепсіями (Cohen N.T. et al., 2021).

У близько 40% пацієнтів з геластичними нападами також розвивається передчасне статеве дозрівання, особливо при обширних ураженнях, що охоплюють як передній, так і задній гіпоталамус, що підтверджується даними магнітно-резонансної томографії (МРТ).

ЦПСД

Ізольоване ЦПСД переважно пов’язане з локалізацією гамартоми в передньому гіпоталамусі, у ділянці сірого бугра та його ніжки під 3-м шлуночком ГМ.

ЦПСД діагностують, якщо ознаки статевого дозрівання розвиваються у віці молодше 8 років у дівчаток та 9 років — у хлопчиків.

Симптоми ЦПСД можуть проявитися вже з 1-го року життя дитини та включають:

прискорений соматичний розвиток при низькому рості;
телархе (розвиток молочних залоз);
пюбархе (поява лобкового волосся);
прискорене дозрівання репродуктивних органів;
огрубіння голосу, виникнення акне.

Комбінований прояв епілепсії та ЦПСД найчастіше пов’язаний з великими гамартомами, що уражують як задні, так і передні структури гіпоталамуса (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Рідкісні гормональні порушення при гамартомі гіпоталамуса — гіпогонадизм, акромегалія, гіперкортицизм (Cohen N.T. et al., 2021).

Діагностика гамартоми гіпоталамуса

Золотим стандартом візуалізації гамартом гіпоталамуса є МРТ ГМ. Для точної діагностики патології дуже важливо заздалегідь попередити лікаря-рентгенолога про необхідність фокусування на гіпоталамічній ділянці, оскільки невеликі новоутворення можуть бути не помічені при стандартних протоколах сканування:

на Т₁-зважених зображеннях гамартоми зазвичай мають знижену інтенсивність сигналу порівняно з навколишньою сірою речовиною ГМ;
на Т₂-зважених зображеннях відзначається підвищена інтенсивність, що пов’язано з високим вмістом гліальних елементів, наявністю периферичної субепендимальної смуги з мієлінізованих волокон.

Іноді гамартоми гіпоталамуса супроводжуються кістозними структурами, найчастіше арахноїдального характеру. Однак досі залишається незрозумілим, чи ці кісти є внутрішніми (інтрасолідними) або зовнішніми по відношенню до гамартоми.

Важливо, що гамартоми є пухлинами і мають активний ріст. Гамартоми гіпоталамуса не накопичують контрастну речовину, що відрізняє їх від пухлин. Їх розміри збільшуються пропорційно до росту ГМ, тому відносне співвідношення розмірів гамартоми до мозкових структур залишається стабільним.

За допомогою комп’ютерної томографії (КТ) ГМ можна діагностувати неконтрастне новоутворення в ділянці міжніжкової або супраселлярної цистерни, ізоденсивне за щільністю з мозковою речовиною. Однак чутливість КТ значно нижча, ніж у МРТ, особливо при діагностиці невеликих гамартом. У зв’язку з цим КТ не рекомендується як первинний метод діагностики, оскільки додатково підвищує радіаційне навантаження без значущого діагностичного вкладу.

При геластичних нападах стандартна поверхнева електроенцефалографія (ЕЕГ) часто виявляється нормальною, оскільки судомна активність локалізована глибоко в гіпоталамусі і не відбивається на кортикальних зонах. За допомогою відеомоніторингу ЕЕГ 24/7 можливо зафіксувати епізоди сміху, характерні для геластичних нападів, проте відсутня видима іктальна електрична активність.

У пацієнтів з іншими типами судом на ЕЕГ можна виявляти:

фокальні або мультифокальні спайки;
генералізовану епілептиформну активність.

Додаткові методи візуалізації та функціональної діагностики:

однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (ОФЕКТ). З її допомогою можна діагностувати гіперперфузію в ділянці гамартоми відразу після геластичного нападу та нормальну перфузію ГМ у міжприступний період;
магнітно-резонансна спектроскопія (МРС). За допомогою МРС можна виявити зменшення співвідношення N-ацетиласпартату / креатину (NAA / Cr), що відображає зменшення кількості нейронів та гліоз у ділянці гамартоми. Ці метаболічні зміни відрізняють патологічну ділянку від нормального гіпоталамуса (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Диференційна діагностика гамартоми гіпоталамуса

Краніофарингіома, астроцитома, гліома зорового нерва або менінгіома, розташовані в ділянці гіпоталамуса та прилеглих структур, можуть імітувати гамартоми гіпоталамуса.

Ключові відмінності:

ці пухлини не викликають геластичні напади (приступи неконтрольованого сміху), які характерні для гіпоталамічних гамартом;
пухлини можуть бути пов’язані з порушеннями нейроендокринної функції, що у низці випадків призводить до передчасного статевого дозрівання (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Лікування гамартоми гіпоталамуса

Вибір тактики лікування гамартоми гіпоталамуса залежить від клінічних проявів, розмірів та локалізації новоутворення, а також вираженості неврологічних та ендокринних симптомів.

Консервативне спостереження

Пацієнтам з рідкісними та неінвалідизуючими геластичними нападами без вираженої епілепсії або гормональних порушень може бути рекомендовано спостереження без активного втручання.

Тим не менш у деяких випадках навіть при нечастих нападах може розглядатися раннє хірургічне лікування для запобігання вторинному епілептогенезу — формування додаткових епілептогенних зон у корі ГМ.

Медикаментозне лікування:

ПЕП. Ефективність ПЕП при геластичних нападах є обмеженою. Препарати призначають для контролю тоніко-клонічних судом, складних парціальних нападів, дроп-атак, атипових абсансів. Згідно з результатами дослідження, при терапії ПЕП частота нападів зазвичай не знижується;
гормональна терапія — при ЦППЗ ефективні агоністи ГнРГ. Один із найчастіше застосовуваних препаратів — лейпроліду ацетат, вводять внутрішньом’язово 1 р/міс. Мета терапії — пригнічення викиду ГнРГ і, відповідно, уповільнення статевого дозрівання.

Хірургічне лікування

Золотий стандарт лікування при вираженій епілепсії та неврологічних симптомах — відкрита резекція. З її допомогою у пацієнта припиняються напади, покращуються когнітивні та поведінкові функції, стабілізується психічний стан.

Хірургічний доступ вибирають індивідуально залежно від локалізації гамартоми, анатомічних особливостей хворого, досвіду нейрохірурга.

Можливі хірургічні доступи при гамартомі гіпоталамуса:

транскалозальний інтерфорнікальний;
птеріональний;
транстемпоральний трансхороїдальний;
комбіновані підходи — при великих гамартомах (Rizzi M. et al., 2024).

Для внутрішньошлуночкових форм гамартом гіпоталамуса найкращим є транскалозальний доступ.

Кордони гамартоми можуть бути нечітко відмежовані від гіпоталамуса, що ускладнює повну резекцію. Однак повне видалення новоутворення може призвести до зниження частоти нападів більш ніж на 90% (Cohen N.T. et al., 2021).

Ендоскопічна резекція:

мінімально інвазивний варіант із нижчими хірургічними ризиками;
застосовують при анатомічно доступних локалізаціях;
використовують трансвентрикулярний ендоскопічний доступ.

Радіохірургія (гама-ніж, Gamma Knife Radiosurgery):

неінвазивна альтернатива для важкодоступних чи дрібних вогнищ ураження;
механізм дії передбачається як нейромодуляторний ефект, а не некроз тканини;
у 40% пацієнтів досягається повний контроль нападів;
ефект розвивається повільно, протягом 6–18 міс, іноді до 3 років.

Стереотаксична термоабляція:

радіочастотна абляція — ділянка нагрівається до ≈60 °C, викликаючи руйнування тканини. Контроль судом досягається у 71% випадків.¹/₃пацієнтам потрібна повторна процедура;
лазерна абляція — це мінімально інвазивний та перспективний метод, при якому використовують МР-термографію в реальному часі для точного контролю температури. Досягається тривалий контроль судом у ~60% випадків (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Ускладнення гамартоми гіпоталамуса

Системні ускладнення гіпоталамічних гамартом:

епілептичні напади — тоніко-клонічні напади, складні парціальні напади, дроп-атаки;
когнітивні порушення — зниження інтелектуальних здібностей, порушення короткочасної пам’яті, уповільнена швидкість обробки інформації, затримка розвитку;
психіатричні симптоми — опозиційно акцентуйований розлад, СДУГ, розлади поведінки та настрою;
соматичні прояви — низькорослість та акне.

Можливі ускладнення методів лікування:

хірургічне втручання — нецукровий діабет, менінгіт, ішемічний інсульт, інфекція, кровотеча, дефіцит короткочасної пам’яті, а також синдром гіпоталамічного ожиріння — діагностують у близько 20% пацієнтів з гамартомою гіпоталамуса, характеризується гіперфагією, швидким збільшенням маси тіла, резистентністю до лікування (Cohen N.T. et, 2021);
стереотаксична радіохірургія — повільна відповідь на терапію (ефект розвивається протягом 6–36 міс). Ризик приступів, що зберігаються, протягом до 3 років;
термоабляція — пошкодження судинно-нервових структур, порушення терморегуляції, гіперфагія, гіпонатріємія, синдром Горнера, амнезія (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Профілактика гамартоми гіпоталамуса

Профілактика та рання діагностика гіпоталамічних гамартом включає:

пренатальне спостереження та скринінг — регулярне ультразвукове обстеження плода для діагностики аномалій розвитку центральної нервової системи (хоча гамартоми часто не виявляються до народження);
рання діагностика та моніторинг. При розвитку симптомів — особливо геластичних нападів, затримки розвитку, раннього статевого дозрівання — потрібна негайна консультація невролога та ендокринолога, МРТ для своєчасного виявлення гіпоталамічних новоутворень;
контроль та лікування симптомів;
генетичне консультування у випадках виявлення синдромів, пов’язаних з гамартомами (наприклад синдрому Паллістера — Холла).

Прогноз гамартоми гіпоталамуса

Прогноз при гамартомі гіпоталамуса залежить від обраного методу лікування та вираженості клінічних проявів. За допомогою хірургічного втручання (відкритої резекції) можна досягти зниження частоти епілептичних нападів до 90%.

Згідно з результатами дослідження, після радіохірургії з використанням гамма-ножа характерна повна відсутність нападів у близько 40% пацієнтів, що може бути гарною альтернативою при важкодоступних локалізаціях. За допомогою радіочастотної термоабляції можна контролювати судоми у 71% випадків, а за допомогою лазерної термоабляції — у 67%.

ПЕП, як правило, неефективні при геластичних нападах і менш результативні за інших типів судом. Однак їх можна застосовувати для контролю тоніко-клонічних, парціальних нападів та дроп-атак.

Для лікування передчасного статевого дозрівання успішно застосовують агоністи ГнРГ (наприклад лейпрореліну ацетат), які пригнічують вироблення гормонів до досягнення фізіологічно допустимого віку, після чого статеве дозрівання продовжується в нормальному темпі (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).