Фатальне сімейне безсоння

Содержание

Фатальне сімейне безсоння (ФСБ) — це рідкісне невиліковне спадкове нейродегенеративне захворювання, що належить до групи пріонних хвороб. Успадкування відбувається за аутосомно-домінантним типом і пов’язане з мутацією в гені пріонного білка PRNP, яка призводить до структурних змін таламуса, зокрема атрофії його медіодорсального ядра.

Клінічна картина ФСБ характеризується швидко прогресуючим стійким безсонням, до якої приєднуються розлади вегетативної нервової системи (тахікардія, гіпергідроз, артеріальна гіпертензія), когнітивні порушення (дефіцит короткочасної пам’яті, зниження концентрації уваги), рухові розлади (порушення рівноваги, атаксія), а також ендокринна дисфункція.

Середня тривалість захворювання становить близько 18 міс з моменту розвитку перших симптомів, після чого настає летальний кінець.

Історично перший опис симптоматики, що відповідає ФСБ, належить до 1765 р. Проте захворювання було офіційно ідентифіковано та описано лише у 1986 р. групою експертів під керівництвом Е. Лугаресі (Е. Lugaresi), після чого розпочалися активні дослідження патогенезу, етіології та клінічних проявів захворювання.

Випадки ФСБ були зареєстровані по всьому світу, з найбільшою кількістю випадків у Європі та Азії. Останніми роками відзначається ріст захворюваності, особливо в Китаї. На сьогодні у світовій практиці зареєстровано 131 випадок ФСБ, включно з 57 жінками та 72 чоловіками. Середній вік початку захворювання становить 47,5 року, при цьому діапазон ураження становить 17–76 років.

Згідно з результатами дослідження, середня тривалість захворювання становить 13,2 міс (у діапазоні 2–48 міс). Цей показник підкреслює вкрай агресивний характер захворювання та високу летальність у короткий термін.

Пріонні захворювання, зокрема спадкові форми, діагностують дуже рідко. Згідно зі статистикою, щороку на 1 млн осіб відмічають 1–1,5 нових випадків генетичних та негенетичних пріонних захворювань. Спадкові форми становлять близько 10% усіх випадків пріонних захворювань, що також наголошує на рідкісності подібних видів патології (Khan Z. et al., 2024).

Причини ФСБ

ФСБ належить до групи спадкових пріонних захворювань, яке включає також такі порушення, як сімейна хвороба Крейтцфельдта — Якоба, амілоїдоз пріонних білків, синдром Герстмана — Штраусслера — Шейнкера і хвороба Хантінгтона. Близько 10–15% усіх випадків пріонних захворювань мають спадкову природу та спричинені аутосомно-домінантними мутаціями у гені PRNP.

Причиною ФСБ є аутосомно-домінантна мутація в кодоні гена 178 пріонного білка PRNP, розташованого на короткому плечі хромосоми 20 (20p13). Цей ген кодує пріонний білок PrPC. Ця мутація називається D178N і відіграє центральну роль у патогенезі захворювання.

Мутація D178N є точковою заміною амінокислоти в 178-му положенні гена PRNP. У нормі на цьому місці знаходиться аспарагінова кислота (D), але за наявності мутації вона замінюється на аспартат (N). Ця заміна значно змінює структуру пріонного білка, порушуючи його звичайні біохімічні властивості та стабільність.

При нормальному функціонуванні пріонний білок (PrPC) існує в клітинах у вигляді білка з конформацією, яка є безпечною для організму. Однак у разі мутації D178N відбувається перетворення PrPC в дефектну стійку форму — PrPSc, яка є патологічною і має властивість агрегації. Ці агрегати пріонних білків токсичні для клітин головного мозку, призводячи до нейродегенерації, що викликає симптоми ФСБ, такі як безсоння, когнітивні розлади і рухові порушення.

Іншим важливим фактором, пов’язаним з розвитком ФСБ, є генотип у 129-му (генотип 129) положенні гена PRNP, де можуть знаходитися 2 можливі алелі: метіонін (M) або валін (V).

Наявність метіоніну (M) на 129-й позиції гена сприяє вищій сприйнятливості до патогенних властивостей аномального пріонного білка, особливо поєднано з мутацією D178N. Отже, у осіб з генотипом M129 ФСБ може розвиватися з вищою ймовірністю або в більш ранньому віці порівняно з носіями генотипів, що містять валін (V) на цій позиції.

Молекулярна взаємодія між мутацією D178N та генотипом M129 важлива для формування клінічної картини ФСБ. Згідно з результатами дослідження, наявність мутації D178N поєднано з генотипом M129 підвищує ймовірність проявів тяжких нейродегенеративних симптомів на ранніх стадіях захворювання. Також у пацієнтів з ФСБ можливі агресивне прогресування хвороби та летальний кінець.

Нейропатологічні зміни при ФСБ включають втрату нейронів та гліоз, особливо в таламусі, який відповідає за різні сенсорні та моторні функції та регуляцію сну. Так, ці нейропатологічні зміни зумовлюють клінічні прояви ФСБ, включно із серйозними порушеннями сну та вегетативною дисфункцією. При ФСБ часто уражаються тім’яна, скронева та лобова частки головного мозку.

Стадії ФСБ

Виділяють 4 стадії ФСБ:

• 1-ша стадія — визначається підгострим початком безсоння, симптоми якого стають більш вираженими протягом декількох місяців. Характерні психіатричні симптоми, такі як фобія, параноя та панічні атаки;
• 2-га стадія — протягом наступних 5 міс збільшується вираженість психіатричних симптомів разом із збільшенням вираженості безсоння і у пацієнтів фіксуються галюцинації. Характерна вегетативна дисфункція у формі симпатичної гіперактивності;
• 3-тя стадія — ця коротка стадія (близько 3 міс), характеризується повними безсонням і порушенням циклу сон / неспання;
• 4-та стадія — фінальна стадія патології, може тривати ≥6 міс і визначається швидким зниженням когнітивних здібностей та деменцією. Пацієнти відчувають нездатність довільно рухатися або говорити, за чим настає кома і, зрештою, летальний кінець (Khan Z. et al., 2024).

Симптоми ФСБ

Основні симптоми ФСБ:

• порушення сну — хворі можуть скаржитися на безсоння, що проявляється як утруднене засинання і зменшення загального часу сну. У 40–60% пацієнтів — порушення архітектури сну, підвищення частоти періодичних рухів ніг та центральне апное. У міру прогресування захворювання порушується циркадний ритм сну / неспання, що призводить до сплутаного стану в період неспання (стан, схожий на сон);
• вегетативна дисфункція — артеріальна гіпертензія, тахіпное, підвищені сльозовиділення, потовиділення, запори, сексуальна дисфункція, коливання температури тіла (Hogue E. et al., 2024);
• неврологічні порушення — двоїння в очах (диплопія), труднощі з ковтанням і аномалії погляду. Через 12 тиж після початку захворювання розвиваються екстрапірамідні ознаки і галюцинації. На пізніших стадіях виникають дизартрія, атаксія, міоклонус (мимовільні посмикування), рухові розлади та пірамідні ознаки відзначаються на пізніших стадіях. У міру прогресування захворювання порушується хода, що пов’язано з поширенням нейронної дегенерації з таламуса до інших ділянок головного мозку;
• психічні розлади — зміни настрою, включно з депресією та апатією, часто внаслідок погіршення сну. Поведінкові та інтелектуальні здібності, як правило, зберігаються до пізніх стадій хвороби, незважаючи на зміни настрою;
• системні та ендокринні зміни — у більшості хворих характерні прогресуюча слабкість і зменшення маси тіла (>10 кг за останні 6 міс). Ендокринна дисфункція може включати зниження секреції адренокортикотропного гормону (АКТГ) та підвищення рівня кортизолу, а також зміну (зменшення) нормальних добових коливань гормонів, таких як гормон росту, мелатонін та пролактин.

Додаткові ознаки ФСБ:

• сімейний анамнез безсоння або інших симптомів, пов’язаних із ФСБ;
• неврологічні зміни, виявлені на відеополісомнографії (наприклад порушення циркадного ритму сну, фрагментація сну, зменшення загальної тривалості сну) (Khan Z. et al., 2024).

Діагностика ФСБ

Діагностика ФСБ базується на ретельному зборі анамнезу (включно із сімейним) та неврологічному обстеженні, оскільки захворювання має клінічний характер. За допомогою генетичного тестування можна підтвердити наявність патогенної мутації PRNP.

Лабораторні методи дослідження:

• загальний аналіз крові;
• визначення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ);
• біохімічний аналіз крові — визначення печінкових проб (аланінамінотрансфераза (АлАТ), аспартатамінотрансфераза (АсАТ), загальний білірубін);
• визначення рівня аміаку у плазмі крові;
• мікробіологічне дослідження крові на стерильність (за підозри на бактеріальну інфекцію);
• обстеження на оборотні причини деменції — оцінка функції щитовидної залози (визначення рівня тиреотропного гормону (ТТГ), гормонів Т3, Т4), визначення рівня вітаміну B₁₂ та фолієвої кислоти у плазмі крові;
• аналіз спинномозкової рідини на білок 14-3-3 та інші біомаркери;
• скринінг на вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) та нейросифіліс.

Інструментальні методи дослідження:

• полісомнографія (ПСГ) — за її допомогою можна діагностувати зменшення загальної тривалості сну, зниження ефективності сну, порушення переходів між фазами сну, різке зниження або відсутність фази швидкого сну, зниження показників повільнохвильового (глибокого) сну;
• електроенцефалографія (ЕЕГ) — часто діагностують генералізоване уповільнення ритмів, у пацієнтів з генетичними формами пріонних захворювань можливі періодичні комплекси гострих хвиль (ПКГХ). Зміни на ЕЕГ частіше діагностують при формах ФСБ з вираженою губчастою дегенерацією мозочка і клінічною картиною, що нагадує хворобу Крейтцфельдта — Якоба;
• комп’ютерна (КТ) і магнітно-резонансна томографія (МРТ) — для виключення інших органічних уражень. При прогресуванні захворювання може відзначатися атрофія структур головного мозку. На МРТ у режимі дифузійно-зважених зображень можна діагностувати зниження дифузії в таламусі — відображення гліозу;
• позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) із фтордезоксиглюкозою (ФДГ-ПЕТ) — можна діагностувати гіпометаболізм у таламусі та поясній корі головного мозку. При цьому потилична частка зберігає нормальну активність (Khan Z. et al., 2024).

Диференційна діагностика ФСБ

При оцінці пацієнтів з підозрою на ФСБ дуже важливо враховувати пріонні, аутоімунні, метаболічні та нейродегенеративні розлади, які можуть проявлятися схожими симптомами.

Диференційна діагностика з пріонними захворюваннями:

• хвороба Крейтцфельдта — Якоба — спорадична і сімейна форми схожі з ФСБ клінічною картиною та морфологією, але спорадична форма має більш агресивний перебіг, часто починається пізніше. Перші симптоми — порушення пам’яті та сплутаність свідомості, потім виникає міоклонус та атаксія. Характерно виражені губчаста дегенерація та астрогліоз (більш виражені, ніж у разі ФСБ);
• спорадичне сімейне безсоння — імітує ФСБ, але відсутня мутація PRNP;
• синдром Герстмана — Штраусслера — Шейнкера — переважають церебеллярні симптоми, порушення сну є рідкісними або відсутними. Когнітивні симптоми розвиваються на пізніх стадіях;
• пріонопатія зі змінною чутливістю до протеази може виявлятися афазією і поведінковими порушеннями. Діагностика ґрунтується на гістопатологічному дослідженні.

Інші важливі стани для виключення:

• токсичність літію;
• сімейна міоклонічна деменція;
• деменція з тільцями Леві;
• хвороба Альцгеймера;
• хвороба Німанна — Піка;
• кортикобазальна дегенерація;
• мультисистемна атрофія;
• лобово-скронева деменція;
• хронічний менінгіт;
• ВІЛ-енцефалопатія;
• гідроцефалія;
• лімбічний енцефаліт;
• деменція як прояв пухлинного захворювання головного мозку;
• енцефалопатія Хашимото;
• стероїдчутлива енцефалопатія, пов’язана з аутоімунним тиреоїдитом;
• негерпетичний вірусний енцефаліт.

При діагностиці ФСБ необхідно виключити потенційно оборотні причини деменції, особливо якщо є нетипові прояви або відхилення у лабораторних та нейровізуалізаційних даних (Khan Z. et al., 2024).

Лікування ФСБ

На сьогодні специфічної терапії ФСБ не існує. Лікування має паліативний та симптоматичний характер, спрямоване на зменшення вираженості симптомів захворювання та підтримання якості життя протягом хвороби (Hogue E. et al., 2024).

Важливо припинити прийом препаратів, які можуть призводити до збільшення вираженості сплутаності свідомості, безсоння, погіршення пам’яті. У разі порушення ковтання може знадобитися встановлення зонда для ентерального живлення.

Згідно з результатами дослідження, в одному випадку застосування гамма-гідроксибутирату викликало повільнохвильовий сон у пацієнта з ФСБ.

На сьогодні в Італії проводиться клінічне дослідження  з метою профілактики ФСБ у носіїв мутації PRNP D178N/M129. 10 носіїв щодня приймають доксициклін 100 мг протягом 10 років, їх порівнюють із 15 родичами без мутації. Результати досі ще не опубліковано.

Незважаючи на відсутність підтвердженої ефективної терапії при ФСБ, у науковій літературі згадуються кілька підходів, що знаходяться на різних стадіях вивчення:

• деякі препарати, такі як пентозановий полісульфат, хінакрин та амфотерицин B, застосовували у спробі вплинути на перебіг захворювання. Проте результати цих спроб виявилися непереконливими;
• імунотерапія — застосування антитіл до специфічних епітопів неправильно згорнутого пріонного білка (PrP(Sc)), вакцин, створених на основі дендритних клітин та адоптивне перенесення CD4(⁺) Т-лімфоцитів, що експресують нормальний пріонний білок. Ці методи зумовили обнадійливі результати в експериментах in vitro, на тваринних моделях та ранніх клінічних дослідженнях (Khan Z. et al., 2024).

Прогноз ФСБ

Перебіг ФСБ варіює протягом 7–36 міс із середньою тривалістю близько 18 міс до летального результату. Генетичний поліморфізм у кодоні 129 гена PRNP впливає на клінічний перебіг. У пацієнтів з гомозиготною Met / Met-аллеллю характерно більш швидке прогресування та знижена виживаність. У той час як у гетерозиготних Met / Val-носіїв відзначають триваліший перебіг хвороби (Khan Z. et al., 2024).