Аутоімунний полігландулярний синдром I типу

Содержание

Визначення

Аутоімунний полігландулярний синдром I типу (АПС-1), також відомий як синдром Вайтекера і синдром Бліцарда, або APECED (autoimmune polyglandular-candidiasis-ectodermal dystrophy), є рідкісним генетичним розладом, який призводить до порушення функцій декількох залоз внутрішньої секреції. Найчастіше це захворювання поширюється на паращитовидні залози та кору надниркових залоз. Крім ендокринних порушень, пацієнти з АПС-1 стикаються з кандидозом та ектодермальною дистрофією, що додає складності в діагностику та контроль цього стану. Характерні мультифакторіальна природа та різноманітність клінічних проявів синдрому.

АПС-1 — це генетичне захворювання, частота якого значно варіює у різних регіонах світу. Особливо висока поширеність фіксується у Фінляндії, де захворюваність сягає 1:25 000 осіб. Початок захворювання типовий для дітей, зазвичай віком у діапазоні 3–5 років. В інших етнічних та географічних групах, наприклад, серед перських євреїв, частота може становити 1:9000, тоді як у північній Франції цей показник значно нижчий — 1:500 000. Це наголошує на необхідності врахування етнічної та географічної специфіки при вивченні та діагностиці АПС-1.

Етіологія та патогенез

АПС-1 являє собою моногенне системне аутоімунне захворювання, пов’язане з мутаціями в гені AIRE (autoimmune regulator), який знаходиться на 21q22.3 21-ї хромосоми і відіграє ключову роль у регуляції імунної толерантності. Основна функція цього гена полягає у забезпеченні правильної обробки та поданні аутоантигенів Т-клітин, що важливо для запобігання виникненню аутоімунних реакцій. Більшість експресії AIRE відбувається в епітеліальних клітинах медулярної частини тимусу, які є критично важливими для розвитку імунної толерантності Т-клітин.

Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом і не асоційоване із системою тканинної сумісності, проте клінічні прояви можуть залежати від класу HLAII. У патогенезі АПС-1 беруть участь аутоантигени, такі як білок NALP5 і кальційчутливий рецептор (CaSR) у паращитовидних залозах, а також ключові ферменти в надниркових залозах, включно з 21-гідроксилазою (CYP 21), 17α-гідроксилазою (CYP 17) та ферментом P450scc (CYP 11A1), які задіяні у початковому етапі синтезу стероїдних гормонів. Ці молекулярні мішені аутоантитіл вказують на складність взаємодій між імунною системою та ендокринними залозами у розвитку цього аутоімунного розладу.

Клінічна картина

АПС-1 часто починається з хронічного кандидозу, що уражує шкіру та слизові оболонки. Цей стан в основному поширюється на ротову порожнину, нігтьові ложа та анальну зону, а іноді й стравохід. Кандидоз зазвичай діагностують у дітей віком до 5 років, він схильний до рецидивів і складно піддається стандартним методам лікування, при цьому він асоціюється з аутоантигеном ІЛ-22.

Гіпопаратиреоз, ще один прояв АПС-1, зазвичай розвивається до 10-річного віку та може призводити до серйозної гіпокальціємії у 88% усіх пацієнтів.

Недостатність кори надниркових залоз найчастіше проявляється у підлітків (віком 10–15 років) і може розвинутися навіть до 30 років. Зазвичай дефіцит мінерало- і глюкокортикостероїдів виникає одночасно, хоча іноді між початком може пройти до 3 років.

Рідше при АПС-1 діагностують порушення, які розвиваються внаслідок аутоімунного ураження інших тканин та органів, що свідчить про різноманітність клінічних проявів цього захворювання.

Діагностика

АПС-1 часто проявляється класичною тріадою хвороб, що виявляють у 40–57% усіх пацієнтів. Ця тріада включає наступні стани:

1. Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок.
2. Аутоімунний гіпопаратиреоз.
3. Недостатність кори надниркових залоз, також відома як «хвороба Аддісона».

Для діагностики АПС-1 необхідно виявити будь-які з вищевказаних захворювань. Однак, якщо йдеться про близьких родичів хворого, для діагностики достатньо підтвердження наявності хоча б одного з цієї тріади. Це полегшує раннє виявлення та початок лікування у родичів, підвищуючи шанси на успішний контроль стану.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика аутоімунних полігландулярних синдромів (АПС) включає розрізнення між кількома типами цієї патології, а також відмінність їх від інших аутоімунних або ендокринних порушень, які можуть мати схожі симптоми. Основні типи АПС включають:

1. АПС-1 — як описано вище, часто характеризується потрійною комбінацією хронічного кандидозу, аутоімунного гіпопаратиреозу та недостатності кори надниркових залоз (хвороби Аддісона).
2. АПС-2 — цей тип найчастіше діагностують, він включає хворобу Аддісона поєднано з 1 або декількома іншими аутоімунними ендокринними захворюваннями, такими як хвороба Грейвса або цукровий діабет I типу. На відміну від АПС-1, гіпопаратиреоз рідко входить до комплексу симптомів АПС-2.
3. АПС-3 — не включає хворобу Аддісона, але асоціюється з цукровим діабетом I типу та іншими аутоімунними патологічними станами, такими як аутоімунний тиреоїдит або целіакія.

Диференційна діагностика АПС ґрунтується на комбінації клінічних ознак, анамнезу, лабораторних даних та генетичних тестів. Важливо враховувати такі аспекти:

• клінічні прояви: специфічні поєднання ендокринних порушень можуть вказувати на певний тип АПС. Наприклад, наявність мукокутанеозного кандидозу переважно асоціюється з АПС-1.
• Вік початку захворювання: АПС-1 зазвичай починає розвиватися у дітей, тоді як АПС-2 та АПС-3 частіше діагностують у пізнішому віці.
• Генетичне тестування: мутації в гені AIRE характерні для АПС-1, тоді як інші генетичні маркери можуть бути пов’язані з АПС-2 та АПС-3.
• Лабораторні дослідження: рівні аутоантитіл, таких як антитіла до 21-гідроксилази, можуть допомогти у діагностиці хвороби Аддісона, а антитіла до тиреопероксидази (ТПО) — у виявленні аутоімунного тиреоїдиту.

Так, при диференційній діагностиці АПС потрібен комплексний підхід, що передбачає ретельний аналіз усіх доступних клінічних даних та результатів досліджень.

Лікування

Лікування АПС-1 включає комплексний підхід, орієнтований на замісну гормональну терапію для заповнення нестачі функцій ендокринних залоз, а також адекватне лікування супутніх захворювань. Особлива увага приділяється контролю хронічного кандидозу ротової порожнини, оскільки його ефективний контроль знижує ризик розвитку онкопатології надалі.

Важливими аспектами догляду за пацієнтами з АПС-1 є підтримання гігієни ротової порожнини та повна відмова від куріння, щоб мінімізувати додаткові ризики для здоров’я. При розвитку будь-яких підозрілих змін у ротовій порожнині необхідно негайно звернутися по медичну допомогу для діагностики.

Застосування кетоконазолу для лікування кандидозу в рамках АПС-1 зазвичай не рекомендується через пов’язані з ним ризики гепатотоксичності та потенційного пригнічення стероїдогенезу у надниркових залозах, що може збільшити вираженість наявної недостатності кори надниркових залоз. Цей препарат є інгібітором цитохрому Р450, що може призвести до додаткових ускладнень у разі застосування у осіб з АПС-1.

При терапії гіпопаратиреозу важливим елементом є прийом активних метаболітів вітаміну D та дієтичних добавок кальцію. Однак досягнення оптимального терапевтичного результату може бути ускладнене через такі супутні проблеми, як мальабсорбція, діарея або запор. Це потребує регулярного моніторингу рівнів кальцію та фосфату в плазмі крові, щоб коректно підібрати дозу та уникнути можливих ускладнень.

У 2015 р. Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (Food and Drug Administration — FDA) схвалило застосування препарату rhPTH (1-84) для терапії гіпопаратиреозу у випадках, коли не вдається скоригувати гіпокальціємію за допомогою інших методів. Прийом цього лікарського засобу потребує особливої уваги, оскільки існує ризик розвитку остеосаркоми, вказаний в інструкції до препарату. RhPTH (1-84) застосовується 1 р/добу за допомогою підшкірної ін’єкції. Перед початком терапії лікарським засобом необхідно знизити дозу активних метаболітів вітаміну D на 50%. Після цього слід поступово знижувати дози кальцію та вітаміну D залежно від реакції організму та показників кальціємії.

Для лікування недостатності кори надниркових залоз потрібний ретельний підхід, що включає застосування гідрокортизону в дозі 15–25 мг/добу, розподілених на 2–4 прийоми. У періоди підвищеного стресу дози гідрокортизону можуть бути підвищені згідно з клінічними рекомендаціями. Крім того, призначається флудрокортизон, зазвичай у дозі 0,05–0,2 мг, який приймається 1 раз вранці.

Для гарантування безпеки пацієнта кожна особа з діагностованою недостатністю кори надниркових залоз має постійно носити із собою медичну картку. У цьому документі має бути чітко зафіксована інформація про діагноз та особливості лікування, щоб у разі невідкладних ситуацій медичні працівники чи рятувальники могли миттєво надати необхідну допомогу, спираючись на актуальні медичні дані. Це критично важливо для запобігання потенційно небезпечним ускладненням та забезпечення ефективного втручання.