Альбінізм

Содержание

Альбінізм — це генетично гетерогенний гіпопігментативний розлад з аутосомно-рецесивним типом успадкування, що характеризується гіпопігментацією шкіри та очей.

Альбінізм, від латинського albus, що означає «білий», є групою спадкових захворювань, пов’язаних із зменшенням кількості або відсутністю меланіну в шкірі, волоссі та очах. При окулокутанному альбінізмі (ОКА) порушення біосинтезу меланіну призводить до гіпопігментації шкіри, волосся та очей з характерними аномаліями очей; при очному альбінізмі (ОА) клінічно уражується тільки зоровий шлях (Thomas M.G. et al., 2023).

ОА 1 — це ізольований альбінізм очей (поширеність становить 1:5000 населення). На сьогодні описано 7 типів несиндромального альбінізму (ОКA 1–ОКA 7).

Синдроми, пов’язані з альбінізмом:

• синдром Германські — Пудлака (спадкове захворювання з тромбоцитопатією та розвитком геморагічного діатезу, а також альбінізмом та відкладенням пігменту в клітинах ретикулоендотеліальної системи);
• синдром Чедіака — Хігасі (аутосомно-рецесивний імунодефіцитний розлад, який характеризується порушенням лізису фагоцитованих бактерій, унаслідок чого розвиваються рецидивні бактеріальні респіраторні інфекції, також діагностують альбінізм шкіри та очей) (Federico J.R. et al., 2023).

Генетична класифікація альбінізму

Альбінізм класично розподіляється на 2 категорії: тирозиназопозитивний (від легкого до помірного ступеня тяжкості) та тирозиназонегативний (тяжкий) альбінізм, заснований на фенотипових ознаках.

ОКA 1 — цей тип, пов’язаний з тирозиназою, включає кілька підтипів, які формуються внаслідок мутації в гені TYR (хромосома 11q14-q21). Фермент тирозиназа каталізує перші етапи біосинтезу меланіну, відповідаючи за перетворення тирозину на дигідроксифенілаланін (ДОФА) і потім в ДОФА-хінон. Точкова мутація гена TYR призводить або до відсутності, або до зниження активності ферменту. На сьогодні відомо 200 мутацій TYR.

OКА 1A — раніше був відомий як «тирозиназонегативний» альбінізм через характерну відсутність усієї пігментації. Пацієнти з ОКА 1А мають найбільш виражений фенотип з усіх ОКА з найвищим ризиком раку шкіри та найвищою частотою зорових симптомів та втрати гостроти зору. Волосяні цибулини людей з ОКА 1А залишаються ДОФА-негативними протягом усього життя, що вказує на те, що активність тирозинази повністю неактивна.

OКА 1B — був відомий як «жовтий варіант» через знижену, але не відсутню активність тирозинази, яка виробляє деяку кількість пігменту. Пацієнти з OКA 1B можуть не відрізнятися від OКA 1A при народженні через відсутність будь-якого виявленого пігменту на ранній стадії, але протягом перших декількох років життя у пацієнтів з ОКА 1B накопичується жовтий пігмент у шкірі, очах і волоссі.

OKA 1MP — означає «OKA 1 Mimal Pigment — мінімальний пігмент». Це підтип ОКА 1 з невпорядкованою активністю гена TYR і клінічно діагностованим накопиченням пігменту тільки в райдужках очей, збільшення кількості якого відбувається з віком. Згідно з результатами дослідження, місця накопичення пігменту також включають волосся та лентиго.

OKA 1 TS — «OKA 1 Temperature Sensitive — чутливий до температури». Це підтип ОКА 1, який отримав свою назву через змінну активність тирозинази залежно від температури шкіри. У цьому підтипі активність тирозинази обернено пропорційна температурі, що призводить до наявності темного волосся на кінцівках, які більше схильні до впливу холоду, а також білого волосся в пахвових западинах, лобковій ділянці і шкірі голови.

OКА 2 — найпоширеніший тип альбінізму в усьому світі з найвищою частотою поширеності в екваторіальній Африці. Характерним генним залученням для ОКА 2 є ген OСA2, раніше відомий як ген P. Цей розлад — легша форма OКА 1 зі шкірною пігментацією (від білої до світлої) і кольором волосся від жовтого до чорного; і, як правило, легшою зоровою дисфункцією порівняно з ОКА 1.

Коричневий альбінізм ОКА 2. Цей варіант ОКА 2 був спочатку виявлений в осіб нігерійського та ганського походження, а також зі світло-коричневим волоссям та шкірою. Пацієнти з ОКА 2 можуть мати будь-яку форму від класичного фенотипу (жовте / світле волосся, кремова шкіра, блакитні / коричневі райдужки) до коричневої пігментації.

OКА 3 — виникає через мутації в гені TYRP1. Цей підтип діагностують у людей негроїдної раси та рідко в інших етнічних групах.

OКА 4 — при цьому типі діагностують рецесивну мутацію в гені мембраноасоційованого транспортного білка (MATP), також відомого як SLC45A2. Цей ген уперше ідентифіковано у турецького пацієнта, відтоді він був виявлений у альбіносів в Японії та інших країнах Європи. Це 3-й за поширеністю тип ОКА після ОКА 1 та ОКА 2.

OКА 5 — новий ген OCA5, вперше діагностований у кровноспорідненій пакистанській сім’ї. Цей ген картовано на хромосомі 4q24, а генотип був позначений як ОКА 5. Наразі тривають подальші дослідження цього гена.

ОКA 6 — у 2013 р. китайська група дослідників виявила мутації у SLC24A5 на 15q21.1 серед пацієнтів-китайців, у яких діагностували характерний фенотип несиндромного ОКA. Цей ген погіршує чи порушує дозрівання меланосом. ОКА, викликаний мутацією в гені SLC24A5, відтоді називається ОКА 6. Згідно з результатами дослідження, цю мутацію діагностують у різних етнічних групах, що вказує на те, що мутація не обмежується китайською популяцією.

ОКA 7 — був ідентифікований у 2013 р. Карен Гронсков та Томасом Розенбергом (Karen Grоnskov та Thomas Rosenberg) на основі гомозиготного картування та секвенування генів кровноспорідненої родини із симптомами ОКА на Фарерських островах Данії. У пробандів, а також неродинних осіб на острові була наявна гомозиготна мутація в C10orf11, раніше невідомому гені, який зумовлює диференціацію меланоцитів. Так, виникнення фенотипу ОКА через цю мутацію гена називають ОКА 7.

Відомі 2 типи ОА без ураження шкіри:

• ОA 1, також відомий як «ОА Неттлшипа — Фоллса». Успадковується за Х-зчепленим рецесивним типом і діагностують його тільки у хлопчиків. Це найпоширеніша форма ОА (10% усіх випадків альбінізму; передбачувана поширеність ОА становить 1:50 000–150 000 живороджень). Причинами ОА є мутації в гені GPR1433-22.2. Уражений ген кодує внутрішньоклітинний GPCR (рецептор, пов’язаний з G-білком), який контролює транспорт меланосом у пігментних клітинах, його порушення впливає на кількість та розмір меланосом. У пацієнтів з ОA 1 утворюються макромеланосоми, які видно при біопсії шкіри. ОA 1 асоціюється з пізньою сенсоневральною глухотою;
• ОA 2 також відомий як «хвороба очей Аландських островів» або «ОА типу Форсіуса — Ерікссона». ОA 2 є рідкісним Х-зчепленим захворюванням зі схожими клінічними проявами, як і ОA 1, з додатковою протановою вадою колірного зору та дефектною темновою адаптацією. Дефектний ген, який викликає цей розлад, знаходиться в Xp21.3-p21.2 гена CACNA1F (Kim J.M. et al., 2024).

Епідеміологія альбінізму

У всьому світі альбінізм діагностують у діапазоні 1:40 000 населення (в Америці — 1:37 000 населення). У деяких районах Африки поширеність захворювання становить 1:1000 населення, можливо, у зв’язку з кровною спорідненістю (Kim J.M. et al., 2024).

Близько 1 з 70 осіб є носієм мутованого алеля ОКА, при цьому найбільш поширеною в усьому світі є мутація ОКА 2. ОКА 2 діагностують в країнах Африки на південь від пустелі Сахара, оскільки культурні норми допускають близькоспоріднені шлюби, з поширеністю 1:1000 населення.

Поширеність окремих форм альбінізму:

• OКА 1: поширеність становить 1:40 000 населення в усьому світі. ОКА 1: одна з найпоширеніших форм в Америці та Китаї (70% усіх випадків);
• ОКA 2: поширеність 1:39 000 населення в усьому світі (серед осіб афроамериканського походження — 1:10 000, американського походження — 1:36 000, у країнах Африки на південь від Сахари — 1:3 900);
• OКА 3: поширеність становить 1:8500 осіб африканського походження, переважно у південній частині Африки. ОКА 3 також діагностують у пакистанській, німецькій, індійській та японській популяціях;
• ОКА 4: поширеність становить 1:100 000, а також становить 24% усього японського ОКА. ОКА 4 діагностують у німецькій, турецькій, індійській, корейській, китайській, данській та марокканській популяціях;
• ОКА 5: виявляють дуже рідко, згадується тільки про 1 випадок у пакистанській сім’ї;
• ОКА 6: фіксують дуже рідко, згадується тільки про 1 випадок у китайській сім’ї та у чоловіка зі східної Індії;
• ОКA 7: діагностують рідко.

Поширеність синдрому Германські — Пудлака становить 1:500 000 у всьому світі, але 1:1800 у Пуерто-Ріко. Синдром Чедіака — Хігасі діагностують дуже рідко (<500 випадків, опублікованих за останні 20 років) (Federico J.R. et al., 2023).

Патофізіологія альбінізму

Меланоцити утворюються з ектодерми нервового гребеня під час ембріонального розвитку та мігрують у шкіру, очі, волосся та внутрішнє вухо. Вони становлять близько 5–10% усієї популяції клітин у базальному шарі епідермісу, і це число залишається незмінним при альбінізмі.

Меланоцити містять спеціалізовані органели, які продукують меланін (меланосоми), що зазвичай розвиваються до 7-го тижня ембріонального розвитку. Іншою тканиною, здатною синтезувати меланін, є ретинальний пігментний епітелій.

Однією з функцій меланіну є захист від дії ультрафіолету (УФ). Меланін також сприяє ембріональному розвитку структур ока та окулоневральних шляхах.

Існує 2 найбільш поширені форми меланіну — еумеланін та феомеланін. Еумеланін надає шкірі чорний або коричневий колір, сприяє захисту шкіри від ушкодження УФ-випромінюванням B, поглинаючи та розсіюючи промені та їх канцерогенні ефекти перехресного зв’язування ДНК. Феомеланін не захищає від УФ-випромінювання, і люди, у яких переважає феомеланін, мають руде або світле волосся та світлу рум’яну шкіру. Синтез еумеланіну порівняно з феомеланіном стимулюється активацією рецепторів меланокортину 1 (кодованих геном MC1R) на меланоцитах.

1-й етап синтезу еумеланіну включає окиснення L-тирозину до дигідроксифенілаланіну тирозиназою. Мутації в гені тирозинази, як у ОКА 1A, призводять до повної втрати здатності виробляти еумеланін.

Оскільки еумеланін має фотозахисні властивості, альбінізм призводить до підвищеного ризику ушкодження сонцем (сонячні лентиго, актинічні кератози, сонячна еритема) та злоякісним новоутворенням, пов’язаним з УФ-випромінюванням (особливо плоскоклітинним раком).

Меланін внутрішньоутробно діє як індуктор формування центральної ямки (фовеа), зорових нервів, зорових трактів та зорової кори. При альбінізмі фовеа є гіпопластичною або навіть відсутньою.

Меланін внутрішньоутробно стимулює міграцію розвиваючих волокон зорового нерва. Однак при альбінізмі деякі аксони, які починаються в гангліозних клітинах сітківки ока, помилково проєктуються в латеральне дорсальне колінчасте ядро контралатеральної півкулі головного мозку. Це означає збільшення перехреста зорових волокон, які спричиняють дефіцит бінокулярного зору, що виявляється у вигляді косоокості.

Повна відсутність або навіть частковий дефіцит меланіну в утробі матері призводить до вад розвитку структури очей і неправильного розміщення зорового тракта, а також створює безліч незворотних інтраокулярних (рефракційних) і екстраокулярних (окорухових або нерефракційних) порушень. Гострота зору зазвичай коливається від 20/60 до 20/400 (Federico J.R. et al., 2023).

Причини альбінізму

ОКА —це група аутосомно-рецесивних станів, пов’язаних з мутаціями в кількох ферментах чи мембранних білках, які сприяють синтезу меланіну.

Оскільки колір шкіри та райдужної оболонки визначається розміром та кількістю меланосом (органел, що містять меланін), будь-яка вада у виробництві меланіну або транспорті меланосом (внутрішньоклітинних бульбашок, що зберігають меланін) впливає на пігментацію шкіри та райдужної оболонки.

Фенотип при альбінізмі залежить від того, чи відмічається залишкова активність ферменту. Зниження активності тирозинази дозволяє шкірі та волоссю поступово набувати пігментації (біле волосся при народженні може стати світлим або рудувато-коричневим, а шкіра може засмагнути), тоді як у пацієнтів, у яких немає активності тирозинази, буде біле волосся і біла шкіра протягом усього життя.

Аналогічно колір райдужної оболонки може фіксуватися в діапазоні від світло-блакитного до світло-горіхового. Тяжкість зорової функції хворого часто залежить від ступеня ністагму та кількості пігментації; отже, пацієнти з відсутністю активності тирозинази (тирозиназонегативний ОКА) мають нижчу гостроту зору.

ОА відрізняється від ОКА меншою площею ураження шкіри та волосся, рецесивним типом успадкування, зчепленим з Х-хромосомою, та мутацією в окремому локусі (GPR143), чий генний продукт необхідний для дозрівання меланосом.

Наразі з різними типами альбінізму пов’язано в цілому 15 генів, при цьому в базі даних мутацій генів людини зареєстровано близько 729 мутацій, пов’язаних з будь-яким із цих локусів (Kim J.M. et al., 2024).

Симптоми альбінізму

При ОКA 1A характерна повна відсутність меланіну. У пацієнтів — біле волосся, вії, шкіра та рожеві райдужки. Волосся голови може з часом потемніти через використання шампунів, але вії та брови залишаються білими.

Будь-яка інша форма альбінізму має залишкову пігментацію, вираженість якої може збільшуватися з часом за рахунок феомеланіну.

Для пацієнтів з альбінізмом характерні:

• фотофобія (чутливість до світла або сприйняття світла як яскравішого, ніж воно є насправді) або фотодисфорія (дискомфорт при яскравому світлі або сильна фотофобія) через розсіювання світла в середині ока. Пацієнти можуть використовувати сонцезахисні окуляри, щоб знизити свою чутливість до світла;
• рефракційні помилки (астигматизм — 73%, міопія — 24%, далекозорість — 3%);
• фовеолярна гіпоплазія (відсутність фовеолярної ямки). При альбінізмі сітківка ока не розвивається нормально до народження і в дитинстві через недостатню пігментацію ретинального пігментного епітелію (РПЕ), яка необхідна для розвитку жовтої плями. Фовеолярна гіпоплазія є єдиним найважливішим фактором зниженої гостроти зору у пацієнтів-альбіносів;
• мимовільний пульсуючий горизонтальний ністагм (зазвичай починається через 1,5–2 міс після народження, коли гострота зору починає підвищуватися). Погляд убік і конвергенція (погляд на предмети, розташовані дуже близько до обличчя) пригнічують ністагм. Ці компенсаторні маневри підвищують гостроту зору та можуть бути ранніми показниками дефіциту зору. Ністагм посилюється при втомі, фізіологічному (хвороба, біль) або психічному стресі (гнів, занепокоєння) та монокулярному зорі (прикриття 1 ока);
• косоокість — неузгоджений погляд через неправильний напрям волокон зорового нерва в хіазмі, наприклад, екзотропія, езотропія, вертикальне зміщення;
• аномальний перетин зорових шляхів. Близько ¹/₂ волокон зорового нерва від кожного ока на шляху до головного мозку перетинаються в зоровому перехресті, що дозволяє головному мозку обробляти інформацію від обох очей для створення тривимірного зображення. Альбінізм пов’язаний з надмірним перетином волокон, що призводить до перехрещування до 90% усіх волокон з контралатеральною стороною і, отже, до косоокості та втрати стереопсису. Докази цієї аномалії можна виявити за допомогою 3-канального викликаного зорового потенціалу для належного консультування щодо зорового потенціалу пацієнта;
• зниження пігментації райдужної оболонки (від рожевої до світло-блакитної, зеленої, сірої або світло-коричневої);
• трансілюмінація райдужної оболонки («рожеві райдужні оболонки» з видом «колеса зі спицями») при навколишньому освітленні або при огляді за допомогою щілинної лампи, коли світло відбивається від сітківки і назад через райдужку. При альбінізмі райдужна оболонка має мало або зовсім не має пігменту, щоб екранувати стороннє світло, яке потрапляє в око. Під час огляду за допомогою щілинної лампи лікар може визначити крапчасту чи дифузну ваду трансілюмінації. Цей результат хоча і є звичайним для альбінізму, але не вважається специфічним, оскільки трансілюмінація райдужної оболонки відбувається при захворюваннях, не пов’язаних з альбінізмом, таких як псевдоексфоліація, синдром дисперсії пігменту, мегалокорнеа, атрофія райдужної оболонки і синдром Аксенфельда — Рігера;
• знижена гострота зору. У пацієнтів з альбінізмом часто вища гострота зору для об’єктів поблизу, ніж удалині (Kim J.M. et al., 2024);
• жовта або помаранчева сітківка у зв’язку з гіпомеланозом епітелію сітківки (Federico J.R. et al., 2023).

Найбільш поширені фенотипи кожної із форм альбінізму, включно з діапазоном вад зору, що наведені нижче (таблиця).

Діагностика альбінізму

Гіпопігментація райдужки у дитини з альбінізмом може бути першочергово не помічена батьком. На відкладення меланіну в райдужці необхідно 6–9 міс після народження дитини, потім райдужка набуває відтінку, характерного для дорослої людини.

Педіатри часто підозрюють ОКА під час огляду дитини віком 4 міс.

При підозрі на ОКА рекомендовано офтальмологічне обстеження, при якому лікар може діагностувати характерні зміни очей при альбінізмі разом з гіпопігментацією шкіри:

• інфантильний ністагм;
• фотофобія;
• зниження пігментації райдужної оболонки при трансілюмінації;
• зниження пігментації сітківки;
• візуалізація хоріоїдальних кровоносних судин під час огляду очного дна;
• фовеолярна гіпоплазія;
• зниження гостроти зору;
• косоокість;
• неправильне розміщення зорових нервів в оцінці зорового викликаного потенціалу.

Генералізована вроджена гіпопігментація зі збереженням нормальних рухів ока та нормальними результатами офтальмологічного огляду не є ОКА, і слід провести оцінку щодо порушень харчування або обміну речовин. До них належать фенілкетонурія, гомоцистинурія, гістидинемія, синдром Менкеса (дефіцит міді) та квашіоркор (білково-калорійна недостатність харчування). Якщо у пацієнта порушено слух, слід розглянути синдром Тітце.

Для підтвердження діагнозу ОКА можна провести молекулярно-генетичне тестування за допомогою мультигенного або комплексного геномного секвенування. Молекулярно-генетичне тестування особливо важливе для розрізнення OКA 1A і OКA 1B у дитинстві, оскільки вони можуть бути фенотипно ідентичні протягом 1-го року життя. Якщо у хворих розвивається деяка пігментація після 1-го року життя, для розрізнення OКA 1B від клінічно схожого OКA 2 рекомендовано генетичне тестування.

Для діагностики чи рутинного лікування альбінізму немає потреби в проведенні спеціальних серологічних тестів чи візуалізації (Federico J.R. et al., 2023).

Лікування альбінізму

Пацієнти з альбінізмом схильні до більш високого ризику розвитку плоскоклітинного і базальноклітинного раку в ділянках, що піддаються впливу сонця.

Пацієнтів з альбінізмом слід навчати уникати тривалої дії УФ-випромінювання (сонця, солярію) та прийому лікарських засобів, які підвищують світлочутливість. При будь-яких заняттях на відкритому повітрі незалежно від їх тривалості необхідно наносити на шкіру сонцезахисний крем (SPF 30+) з рясним та частим повторним нанесенням (кожні 2 год) під час перебування на сонці. Додатковий захист можна забезпечити за допомогою захисного одягу та окулярів (капелюха, одягу з маркуванням UPF, довгими рукавами, довгими штанами, сорочок з коміром, шкарпеток, сонцезахисних окулярів із захистом від УФ-випромінювання) (MRes S.L. et al., 2021).

При появі будь-яких підозрілих або змінних уражень шкіри (болісність деяких ділянок шкіри, свербіж, рани на шкірі, що довго не гояться, наявність асиметричних, з нерівними межами, нерівномірним забарвленням уражень шкіри в діаметрі >6 мм) рекомендовано звернутися до дерматолога для подальшого огляду та діагностики.

Пацієнтам з альбінізмом рекомендовано пожиттєві періодичні огляди шкіри (1–2 рази на рік) у дерматолога для раннього виявлення та лікування раку шкіри. Спостереження має починатися у підлітковому віці.

Офтальмологічна оцінка пацієнтів з альбінізмом рекомендована для оптичної корекції 2–4 р/рік (у віці 1–2 роки), 1–3 р/рік (у віці 3–6 років), щорічно (у віці 5–18 років), потім кожні 2–3 роки (у дорослих). Раннє обстеження очей необхідне для виявлення великих рефракційних помилок та ранньої діагностики, лікування амбліопії. При світлобоязні рекомендовано носити окуляри з темними лінзами. Пацієнтам із страбізмом або ністагмом рекомендовано оперативне втручання на м’язах очей (Federico J.R. et al., 2023).

Дослідницькі методи лікування

Нітизинон є схваленим Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) інгібітором деградації тирозину при спадковій тирозинемії. Згідно з результатами дослідження, існує гіпотеза, що відносний дефіцит тирозинази при ОКА 1 можна компенсувати, підвищивши концентрацію тирозину при прийомі нітизинону і в такий спосіб підвищити пігментацію (Kim J.M. et al., 2024).

Прогноз альбінізму

Тривалість життя, розвиток, інтелект та фертильність у пацієнтів з ОКА не відрізняються від здорових людей. Однак існує підвищений ризик летального випадку у осіб з альбінізмом через рак шкіри. Цей ризик змінюється залежно від відносної кількості сонячної дії в географічному районі та певних соціально-економічних проблем. При належній вторинній профілактиці та підтримувальному догляді для захисту від УФ-випромінювання ризик раку шкіри може бути суттєво знижений (Federico J.R. et al., 2023).