Синдром Мюнке

Содержание

Синдром Мюнке, или краниосиностоз, — это генетическое заболевание, которое характеризуется ранним закрытием определенных костей черепа. Другие характеристики синдрома Мюнке — потеря слуха, задержка развития, умственная отсталость, нарушение поведения, эпилепсия, косоглазие (страбизм), нистагм, слепота и синдром обструктивного апноэ во сне. Краниосиностоз обычно диагностируют у новорожденных (Kruszka P. et al., 2023).

Синдром Мюнке вызван точечной мутацией в гене FGFR3.

Впервые синдром Мюнке был диагностирован Максимилианом Мюнке (Maximilian Muenke), медицинским генетиком. В 1997 г. Синдром Мюнке составлял 25–30% всех генетических причин краниосиностоза.

Распространенность синдрома Мюнке — 1:30 000 среди новорожденных, что составляет около 8% всех краниосиностозов.

Причины синдрома Мюнке

Синдром Мюнке — это генетическое заболевание, вызванное мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов 3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3 — FGFR3). Этот ген кодирует белок, участвующий в развитии костей и нервной системы.

В большинстве случаев заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает 50% вероятность передачи мутации от пораженного родителя каждому ребенку. В ряде случаев (de novo мутации) генетическое изменение развивается спорадически, без наличия семейного анамнеза.

Основной мутацией, ассоциированной с синдромом Мюнке, является вариант гена p.Pro250Arg (p.P250R), при котором аминокислотный остаток пролина заменяется аргинином в 250-й позиции белка FGFR3. Этот белок играет ключевую роль в регуляции роста и дифференцировки клеток, особенно в костной ткани. Патогенное изменение в FGFR3 приводит к аномально ускоренному сращению костей черепа (краниосиностозу) и другим характерным клиническим проявлениям.

Выраженность симптомов у пациентов с синдромом Мюнке может варьировать (вариабельная экспрессивность), а у некоторых носителей патогенного варианта заболевание может не проявляться клинически (сниженная пенетрантность). Это означает, что у одного члена семьи с мутацией могут отсутствовать выраженные симптомы, тогда как у его ребенка могут диагностировать тяжелые проявления патологии (Kruszka P. et al., 2023).

Симптомы синдрома Мюнке

Признаки и симптомы синдрома Мюнке различаются у разных людей, и у некоторых лиц с синдромом Мюнке нет ни одной из характерных черт расстройства. Например, у некоторых пациентов может отсутствовать краниосиностоз.

Симптомы и признаки синдрома Мюнке могут включать:

• краниосиностоз, особенно коронарный (диагностируют у около 85% всех пациентов), представляет собой преждевременное горизонтальное сращение черепа между ушами;
• потеря слуха (у 70% всех больных);
• рецидивирующие ушные инфекции, которые при отсутствии эффективного лечения могут привести к потере слуха;
• макроцефалия;
• задержка развития (у 60% всех пациентов), в большинстве случаев проявляется задержкой речи;
• умственная отсталость (у 40% всех больных);
• поведенческие проблемы, которые могут включать дефицит внимания и гиперактивность или аутизм;
• косоглазие (страбизм);
• анатомические патологии рук и пальцев ног (у 50% всех пациентов);
• судороги;
• гипертелоризм, выступающие лобные бугры, расщелина губы или неба, уплощение средней части лица (гипоплазия средней зоны лица) и маленькая челюсть (ретрогнатия) (Kruszka P. et al., 2023).

Диагностика синдрома Мюнке

Синдром Мюнке следует заподозрить у пациентов с характерными черепно-лицевыми и скелетными аномалиями, в том числе такими, как:

• аномальная форма черепа, включая башнеобразный череп или череп в форме клевера;
• краниосиностоз, особенно коронарный (односторонний или двусторонний), часто сопровождающийся сенсоневральной тугоухостью;
• результаты КТ-исследования, визуализирующие преждевременное сращение коронарного или других швов черепа;
• скелетные аномалии, включая синостоз карпальных костей и предплюсневых костей;
• короткие и широкие средние пальцы рук и ног;
• конусовидное заострение концов длинных трубчатых костей на рентгенографии.

Окончательный диагноз устанавливается путем выявления патогенного варианта FGFR3 c.749C>G (p.Pro250Arg) с помощью молекулярно-генетического тестирования.

Генетическая диагностика синдрома Мюнке проводится как:

• тестирование одного гена (FGFR3) на выявление мутации p.Pro250Arg;
• мультигенные панели, включающие FGFR3 и другие гены, ассоциированные с синдромальными формами краниосиностоза, что необходимо в случаях атипичного фенотипа (Murali C.N. et al., 2019).

Выбор диагностической стратегии зависит от клинической картины пациента и предполагаемого генетического спектра заболевания.

Лечение синдрома Мюнке

Основной метод терапии краниосиностоза при синдроме Мюнке — хирургическая реконструкция черепа. Выбор метода зависит от степени тяжести поражения:

• в возрасте 3–6 мес рекомендована традиционная реконструктивная хирургия (лобно-орбитальное продвижение и ремоделирование свода черепа);
• в возрасте младше 3 мес — эндоскопическая полосовая краниэктомия (менее инвазивная методика).

Ранняя хирургическая реконструкция краниосиностоза может снизить риск осложнений, включая косметические дефекты и последствия, связанные с повышенным внутричерепным давлением (например поведенческие изменения, гидроцефалия вследствие обструкции венозного оттока). Новые применяемые подходы включают:

• эндоскопическую стрип-краниэктомию — выполняется до достижения ребенком 3 мес. Эта минимально инвазивная операция ограничивает кровопотерю и имеет общую долгосрочную улучшенную симметрию по сравнению с традиционной реконструкцией свода черепа и лобно-орбитальным продвижением;
• заднюю дистракцию — для лечения лиц с тяжелой брахицефалией или туррибрахицефалией.

При аномалиях свода черепа, включая височное выпячивание и рецидивирующую супраорбитальную ретрузию, необходимо экстракраниальное контурирование (использование медицинского цемента — фосфата кальция для контурирования поверхности черепа) (Kruszka P. et al., 2023).

Послеоперационный период может сопровождаться повышением внутричерепного давления, что предполагает динамическое наблюдение и при необходимости дополнительные хирургические вмешательства (вторичное или третичное экстракраниальное контурирование).

Коррекция нарушений слуха

Стандартные методы лечения потери слуха включают использование слуховых аппаратов. При частых средних отитах (рецидивирующих ушных инфекциях) может быть необходима установка миринготомических трубок для вентиляции среднего уха.

Ранняя реабилитация и образовательная поддержка

Дети с синдромом Мюнке могут иметь задержку развития, умственную отсталость и поведенческие особенности, поэтому рекомендованы:

• ранняя логопедическая коррекция;
• физическая и трудотерапия;
• индивидуальные образовательные программы с привлечением специалистов по инклюзивному обучению;
• психосоциальная поддержка семьи (участие социальных работников, групп поддержки родителей);
• коррекция офтальмологических нарушений;
• лечение косоглазия — раннее устранение косоглазия способствует развитию бинокулярного зрения;
• при проптозе (выпячивании глазных яблок) рекомендована защита роговицы и профилактика экспозиционной кератопатии путем регулярного увлажнения;
• регулярные офтальмологические осмотры — для выявления и коррекции зрительных нарушений.

Учитывая системные проявления заболевания, пациентам необходим мультидисциплинарный подход с регулярным обследованием у профильных специалистов:

• ежегодная аудиометрия для контроля слуха;
• оценка зрения не реже 1 раза в год (чаще при наличии патологических изменений);
• динамическая оценка психомоторного развития с контролем когнитивных функций и поведения;
• неврологическое наблюдение (оценка риска эпилептических приступов, выявление двигательных нарушений, проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) при необходимости) (Wilkie A.O. et al., 2010).

Прогноз синдрома Мюнке

Прогноз для больных зависит от степени выраженности краниосиностоза и своевременности диагностики. В легких случаях при синдроме Мюнке возможно незначительное влияние на внешний вид, тогда как при тяжелых формах возможно нарушение развития центральной нервной системы.

Отсутствие лечения повышает риск когнитивных, зрительных нарушений и хронической головной боли вследствие повышенного внутричерепного давления.

Ранняя диагностика и хирургическая коррекция (краниопластика) значительно улучшают прогноз. Оперативное вмешательство позволяет нормализовать рост черепа и предотвратить неврологические осложнения.  Продолжительность жизни обычно не отличается от средней популяционной, а своевременная медицинская помощь позволяет пациентам успешно адаптироваться к социальной жизни.