Львів
Нозологічний довідник лікаря

Серповидноклеточная анемия

Содержание

Что такое серповидноклеточная анемия?

Серповидноклеточная анемия — это наследственное заболевание, при котором формируется аномальный гемоглобин S, эритроциты приобретают серповидную форму, фиксируется гемолитическая анемия и хроническое повреждение органов.

Чем вызвана серповидноклеточная анемия?

Серповидноклеточная анемия относится к группе гемоглобинопатий, развивающихся вследствие мутации в гене, кодирующем β-субъединицу гемоглобина.

Выделяют следующие подвиды серповидноклеточной анемии:

  • серповидноклеточная анемия (наиболее распространенный подвид);
  • гемоглобиновая болезнь SC (HbSC);
  • бета-талассемия с гемоглобином S.

Также выделяют серповидноклеточную анемию (HbAS), связанную с гетерозиготной мутацией, которая редко проявляется клиническими признаками или симптомами.

Осложнения серповидноклеточной анемии могут быть опасными для жизни. Раньше дети, рожденные с этим заболеванием, редко доживали до взрослого возраста. На сегодня благодаря раннему выявлению и новым методам лечения продолжительность жизни больных серповидноклеточной анемией составляет до 50 лет.

Патогенез

Гемоглобин (Hb) состоит из 4 цепей глобина: 2 альфа-глобина (локус на 16-й хромосоме) и 2 бета-глобина (локус на 11-й хромосоме). Существует много подтипов Hb. Наиболее распространенные из них, которые фиксируются у взрослых без гемоглобинопатий:

  • HbA1 состоит из 2 цепей альфа-глобина и 2 цепей бета-глобина (a2b2), составляет 95% гемоглобина взрослого человека.
  • HbA2 состоит из 2 цепей альфа-глобина и 2 цепей дельта-глобина (a2d2), составляет <4% гемоглобина взрослого человека.
  • HbF состоит из 2 цепей альфа-глобина и 2 цепей гамма-глобина (a2g2) — этот Hb типичен для плода (характеризуется высокой аффинностью связывания кислорода, которая помогает извлекать кислород из кровообращения матери).

Серповидноклеточная анемия: тип наследования

Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Что происходит при серповидноклеточной анемии?

Заболевание развивается вследствие точечной мутации аутосомного гена, кодирующего структуру бета-полипептидной цепи. Вследствие этой мутации валин замещается глутаминовой кислотой в 6-м положении.

Гомозиготная мутация приводит к самой тяжелой форме серповидноклеточной анемии.

Формирующийся в результате этой замены S-гемоглобин проявляет аномальные свойства. Так, дезоксигенированный S-гемоглобин характеризуется сниженной растворимостью и способностью к полимеризации и отложению в форме нитей. Процесс обретения серповидной формы изначально цикличен, серповидные эритроциты колеблются между нормальной двояковогнутой формой и аномальной формой полумесяца (приобретаемой после отдачи кислорода в периферических тканях). По мере прогрессирования заболевания изменение становится необратимым и эритроциты приобретают постоянную форму серпа.

При этом нарушается функционирование мембран эритроцитов, они легко подвергаются гемолизу.

Кроме того, HbS имеет низкое сродство к кислороду.

Окислительный стресс обусловливает гемолиз путем аутоокисления HbS, что приводит к повреждению клеточной мембраны эритроцитов. Повышенная экспрессия ксантиндегидрогеназы, ксантиноксидазы и сниженная экспрессия НАДФН-оксидазы повышают окислительный стресс в серповидных эритроцитах. Гемолизированная клетка высвобождает свободный гемоглобин и аргиназу 1, нарушающие формирование закиси азота и вызывают окислительный стресс и ремоделирование сосудов.

Также серповидные эритроциты (экспрессируют несколько молекул адгезии на поверхности), свободный гем и гемоглобин, активные формы кислорода и эндотелий взаимодействуют друг с другом, нейтрофилами и тромбоцитами, приводя к вазоокклюзии и тромбозу. Серповидные эритроциты «слипаются» между собой и в сосудах возникают механические препятствия для кровотока. Тромбозы сосудов внутренних органов могут приводить к их инфарктам.

Нормальная продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней. Серповидные эритроциты живут всего 10–20 дней. В результате у пациентов с серповидноклеточной анемией развивается хроническая анемия.

Серповидноклеточная анемия: диагностика

При гомозиготной форме серповидноклеточной анемии клиническая картина ярко выражена. Два основных синдрома при этом — нормохромная гемолитическая анемия и тромбозы различных сосудов.

Серповидноклеточная анемия: симптомы

  • Немотивированная усталость;
  • раздражительность, капризность у детей;
  • частые инфекции;
  • внезапно возникающая боль в руках, ногах (оссалгии в области костей голени, бедра, плеча и предплечья), суставах;
  • боль в животе (могут быть связаны с тромбозом мезентериальных сосудов), правом подреберье (в связи с развитием желчекаменной болезни);
  • болезненный отек рук и ног: это один из первых симптомов серповидноклеточной анемии у младенцев;
  • эктеричность склер, желтуха кожных покровов;
  • острый грудной синдром;
  • острый неврологический синдром (инсультоподобная симптоматика);
  • внезапное резкое нарушение зрения, снижение его остроты вследствие кровоизлияния, отслойки, тромбоза сосудов сетчатки;
  • внезапно возникающая боль в пояснице (может быть связана с некрозом почечных сосочков);
  • приапизм;
  • макрогематурия;
  • лихорадка (может развиваться как при инфекциях, так и некрозе сосочков почек);
  • секвестрационные кризы (фиксируется резкое увеличение селезенки, реже — печени, интенсивная боль в проекции органа, значительное снижение артериального давления, тахикардия, похолодание кистей и стоп). Секвестрация селезенки редко отмечается у детей в возрасте младше 4 лет;
  • гемолитический криз (лихорадка, снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов в периферической крови, лейкоцитоз, черный цвет мочи).

Серповидноклеточная анемия: история болезни

Симптомы серповидноклеточной анемии обычно начинают развиваться в возрасте 6–9 мес. С течением времени степень тяжести заболевания обычно усугубляется.

У большинства пациентов с серповидноклеточной анемией классические «кризы серповидноклеточной анемии» не отмечаются сразу после рождения. В этот период HbF еще находится в крови, что способствует поддержанию адекватной оксигенации тканей.

Какие особенности течения серповидноклеточной анемии?

Пациенты отмечают как острые кризы, так и хронические симптомы.

Какие симптомы развиваются при кризах в случае наличия серповидноклеточной анемии?

Острый грудной синдром — одно из наиболее частых острых проявлений серповидноклеточной анемии. Это также самая распространенная причина летального исхода при этом заболевании. Проявляется внезапно возникающей болью в грудной клетке, одышкой, кашлем, кровохарканьем, при аускультации могут выявляться крепитация, ослабление дыхания, шум трения плевры. Лихорадка обычно является признаком присоединения инфекции. Симптомы связаны с тромбозом ветвей легочной артерии. Повторяющиеся тромбозы ветвей легочной артерии приводят к постоянной одышке. Факторы риска острого грудного синдрома включают в себя предшествующий анамнез острого грудного синдрома, бронхиальную астму, недавние хирургические процедуры, тромбоэмболию легочной артерии, перегрузку жидкостью, инфекционные заболевания.

Апластические кризы: обычно провоцируются парвовирусом B19 и определяются как быстрое снижение уровня Hb на 3–6 г/дл ниже исходного уровня при отсутствии ретикулоцитов в периферической крови. У пациентов фиксируется резкая немотивированная усталость, анемия, одышка и обмороки.

Острый внутрипеченочный холестаз проявляется внезапной болью в правом верхнем квадранте. Отмечается увеличение выраженности желтухи, увеличение и болезненность печени, а также стул цвета глины. В биохимическом анализе крови — повышенный уровень билирубина, щелочной фосфатазы; также выявляется коагулопатия.

Приапизм определяется как устойчивая нежелательная болезненная эрекция, которая длится более 4 ч. Это распространенное осложнение серповидноклеточной анемии: по оценкам экспертов, его фиксируют у 30–35% лиц с этой патологией.

При осмотре больного с серповидноклеточной анемией могут отмечаться:

Дополнительные методы обследования

  • общий анализ крови;
  • биохимический анализ крови;
  • общий анализ мочи;
  • бактериологические посевы крови и мокроты;
  • рентгенография органов грудной клетки;
  • компьютерная томография грудной клетки и головного мозга;
  • ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
  • транскраниальная допплерография;
  • магнитно-резонансная томография и ангиография;
  • электрокардиография;
  • эхокардиография.

С помощью интенсивной программы скрининга новорожденных в развитых странах возможно выявлять серповидноклеточную анемию в неонатальный период. В США введен универсальный скрининг на серповидноклеточную анемию. В странах Евросоюза нет универсального скрининга и проводится целевой скрининг в районах с высоким риском заболевания. Скрининг на серповидноклеточную анемию проводится в Индии. В странах Африки к югу от Сахары ни одна страна не приняла программу скрининга.

Как лечат серповидноклеточную анемию?

Выделяют лечение, модифицирующее течение заболевания и терапию острых кризов и осложнений.

Целью терапии, изменяющей течение болезни при серповидноклеточной анемии, является снижение частоты вазоокклюзионных кризов (ВОК) и болевых кризов, а также профилактика повреждения органов.

Применяются:

  • гидроксимочевина: это ингибитор рибонуклеотидредуктазы, который повышает концентрацию HbF.
  • Вокселотор действует путем ингибирования полимеризации HbS и увеличения сродства гемоглобина к кислороду.
  • Кризанлизумаб: гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G2-каппа ингибирует P-селектин, тем самым блокируя его взаимодействие с P-селектирующим гликопротеином-1. Это приводит к снижению взаимодействия между активированным эндотелием, тромбоцитами, лейкоцитами и серповидными эритроцитами, что приводит к снижению риска развития вазоокклюзивных кризов.
  • L-глутамин поглощает активные формы кислорода и выступает в качестве субстрата для регенерации закиси азота, кофермента никотинамидадениндинуклеотида (НАД+ и НАДН).
  • Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является потенциально излечивающей терапией.
  • Программа простых / обменных переливаний крови.

Серповидноклеточная анемия: лечение острых проявлений и осложнений

Для купирования интенсивного болевого синдрома применяются опиоидные анальгетики.

Нестероидные противовоспалительные препараты принимают при незначительно и умеренно выраженной боли.

Кислородотерапия показана при снижении сатурации <95%.

Острый грудной синдром — это неотложное состояние.

Показано:

  • стационарное лечение;
  • эмпирическая антибиотикотерапия антибиотиками широкого спектра действия;
  • проведение простого переливания крови при развитии гипоксии. При первой возможности рекомендуется обменное переливание крови;
  • стимулирующая спирометрия;
  • гидратация (внутривенная или пероральная).

При диагностировании острого грудного синдрома показано начало терапии гидроксимочевиной или начало программы хронического переливания крови.

Кризисы секвестрации

Показана внутривенная гидратация, купирование болевого синдрома и простое / обменное переливание крови.

Спленэктомия рекомендуется пациентам с опасными для жизни эпизодическими кризами селезеночной секвестрации, с рецидивирующей селезеночной секвестрацией, гиперспленизмом.

При остром инсульте показано лечение в соответствии с неврологическими протоколами и простое или обменное переливание крови в экстренном порядке.

Приапизм: показано применение анальгетиков, гидратации и седации, аспирация пениса или промывание пещеристых тел альфа-адренергическими препаратами.

Гифема — парацентез передней камеры или хирургическое вмешательство для лечения тромба должны быть выполнены незамедлительно.

Лазерная фотокоагуляционная терапия применяется для лечения пролиферативной серповидной ретинопатии.

Витрэктомия может быть показана при кровоизлиянии в стекловидное тело.

Перегрузка железом

Выбор обменного переливания вместо простого переливания крови способствует уменьшению выраженности / профилактике перегрузки железом. Также может быть показана терапия хелаторами железа.

Дифференциальная диагностика

  • Талассемии.
  • Железодефицитная анемия.
  • Аутоиммунная гемолитическая анемия, опосредованная антителами.
  • Пароксизмальная ночная гемоглобинурия.
  • Дефекты мембраны эритроцитов (наследственный сфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз).
  • Дефекты ферментов (дефицит пируваткиназы, дефицит глюкозо-6-фосфата).
  • Медикаментозно-индуцированный гемолиз.
  • Гемолиз, связанный с переливанием крови (острая или замедленная гемолитическая реакция).
  • Микроангиопатическая гемолитическая анемия.
  • Инфекционные причины (малярия, бабезиоз и др.).
  • Гемолиз, вызванный васкулитом.
  • Тромбоэмболия легочной артерии.
  • Апластическая анемия.
  • Желчекаменная болезнь.

Каковы последствия серповидноклеточной анемии?

Возможные осложнения заболевания включают:

ГоловнаКошикОбране