Неоваскуляризация роговицы

Содержание

Что такое неоваскуляризация роговицы?

Неоваскуляризация роговицы — это патологический процесс формирования новых кровеносных сосудов в роговой оболочке глаза человека. В норме роговая оболочка прозрачная и бессосудистая. Она выполняет 2 ключевые функции:

• обеспечивает светопреломление (преломляющая сила достигает 40 дптр);
• формирует защитный барьер.

Физиологическая аваскулярность роговой оболочки является фундаментальным условием для поддержания как оптических свойств, так и иммунопривилегированного статуса. В ней полностью отсутствуют кровеносные и лимфатические сосуды, что создает физический барьер между иммунокомпетентными клетками и тканью роговицы.

Неоваскуляризация вызывает комплексное нарушение оптических свойств роговой оболочки:

• поверхность становится неровной;
• циркулирующие клетки крови негативно влияют на пропускание световых лучей;
• сложная архитектура сосудистых стенок искажает световой поток;
• в околососудистых зонах отмечается дезорганизация коллагеновых волокон стромы;
• возможны отек и липидная инфильтрация вследствие нарушения сосудистой проницаемости.

Эпидемиология

Неоваскуляризация роговицы является одной из причин снижения остроты зрения и потенциальной слепоты. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), патология прозрачной части фиброзной оболочки глазного яблока занимает 4-е место среди причин слепоты после катаракты, глаукомы и возрастной макулярной дегенерации.

Как часто диагностируется неоваскуляризация роговицы? Распространенность патологии в мире неодинаковая и зависит от социально-экономических условий:

• в развитых странах заболеваемость составляет 4–5% среди населения в возрасте старше 40 лет;
• в развивающихся странах показатель достигает 7–9%.

Столь значительная разница обусловлена различной доступностью медицинской помощи и разным уровнем профилактики офтальмологических заболеваний.

Также отмечены возрастные особенности патологии:

• в возрастной группе 20–40 лет распространенность составляет 1–2%;
• в группе 41–60 лет — достигает 4–5%;
• среди лиц в возрасте старше 60 лет — превышает 7%.

Такую закономерность исследователи связывают с кумулятивным эффектом факторов риска неоваскуляризации роговицы и возрастными изменениями иммунной системы.

Гендерные различия в заболеваемости: преобладание женщин среди пациентов с этой патологией в соотношении 3:2. Это может быть обусловлено гормональными особенностями, более высокой частотой аутоиммунных заболеваний у женщин и различиями в экспрессии факторов роста эндотелия сосудов.

Этиологическая структура неоваскуляризации роговой оболочки различается в разных регионах мира:

• в развитых странах преобладают случаи неоваскуляризации роговицы, связанные с длительным ношением контактных линз (25–30%), аутоиммунными заболеваниями (20–25%) и последствиями рефракционных операций (15–20%);
• в развивающихся странах основными причинами неоваскуляризации роговицы являются инфекционные заболевания роговицы (35–40%), травмы (25–30%) и авитаминоз А (10–15%).

В ближайшие десятилетия прогнозируют рост заболеваемости, что связано с общим старением населения, увеличением количества пациентов с сахарным диабетом и другими метаболическими нарушениями, учащением использования контактных линз среди молодого населения.

Исторические данные

Первые систематические описания патологии появились в середине XIX в. благодаря работам немецкой офтальмологической школы: Герман фон Гельмгольц изобрел офтальмоскоп (1851 г.), что позволило Альбрехту фон Грефе провести детальные исследования роговой оболочки и описать основные клинические проявления заболевания.

Существенный вклад в понимание патогенеза внес австрийский врач офтальмолог Эрнст Фукс в 1920-х годах. Он классифицировал различные типы патологии и установил их связь с воспалительными процессами.

Открытие фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) американскими учеными Айзеком Майклсоном и Джудит Фолкман в 1950-х годах стало основой для дальнейшей разработки таргетной анти-VEGF-терапии патологических состояний, связанных с избыточным ангиогенезом.

Технологический прогресс во второй половине XX в. способствовал развитию новых методов лечения:

• 1960-е годы — разработаны первые методики диатермокоагуляции новообразованных сосудов;
• 1980-е годы — появились лазерные технологии, существенно расширившие терапевтические возможности.

Значительным достижением конца XX в. стало установление профессором Наполеоном Ферре в 1989 г. четкой связи между иммунной системой и процессом патологического ангиогенеза. Открытие положило начало иммунологическому направлению в изучении патогенеза заболевания и разработке новых методов лечения.

В начале XXI в. в клиническую практику были внедрены анти-VEGF-препараты, что значительно улучшило прогноз лечения пациентов с этой патологией. Развитие методов визуализации, в частности внедрение оптической когерентной томографии с ангиографией (OCTA) в 2010-х годах, позволило детализировать сосудистую сеть роговой оболочки роговицы и мониторировать эффективность лечения на качественно новом уровне.

В настоящее время активно развиваются методы генной терапии и тканевой инженерии, направленные на предотвращение и лечение патологического ангиогенеза. Перспективные направления исследования:

• применение стволовых клеток;
• использование биоинженерных конструкций роговицы, устойчивых к патологической васкуляризации.

Анатомо-физиологические особенности здоровой роговицы

Роговица — уникальная структура глаза, которая состоит из 5 четко дифференцированных слоев (табл. 1).

Общая толщина роговой оболочки варьирует в пределах 480–570 мкм, со средним значением 540 мкм. Ключевой особенностью здоровой роговицы является ее аваскулярность — полное отсутствие кровеносных и лимфатических сосудов. Поддержание прозрачности роговой оболочки критически важно для оптимального преломления световых лучей.

Патогенез неоваскуляризации роговицы

Что вызывает неоваскуляризацию роговицы? Развитие патологического процесса инициируется несколькими ключевыми триггерами:

• гипоксия тканей роговицы — возникает при различных патологических состояниях, длительном ношении контактных линз. При гипоксии происходят:
  • существенное снижение доставки кислорода к тканям (на 8–14%);
  • уменьшение запасов АТФ в эндотелии;
  • нарушение работы Na⁺/К⁺-АТФазного насоса, ответственного за поддержание нормального гидратационного статуса роговой оболочки;
  • повышение концентрации лактата, что дополнительно приводит к развитию отека и нарушению метаболических процессов в тканях;
• воспалительные процессы инфекционного (инфекции, вызванные различными патогенами) и неинфекционного характера (аутоиммунные процессы, реакция отторжения трансплантата и др.). Воспаление запускает каскад молекулярных реакций с высвобождением провоспалительных цитокинов и факторов роста, что провоцирует неоваскуляризацию роговицы;
• нарушение функции лимбального барьера, возникающее при травматических повреждениях или дегенеративных изменениях. Лимбальный барьер в норме препятствует прорастанию сосудов в роговицу — травма открывает путь для патологической васкуляризации роговицы;
• на молекулярном уровне ключевую роль в развитии патологического ангиогенеза играет система VEGF. При воздействии триггерных факторов происходит повышение экспрессии VEGF-A, который взаимодействует с рецепторами VEGFR1 и VEGFR2 на поверхности эндотелиальных клеток. Такое взаимодействие стимулирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, а также привлекает макрофаги посредством хемоаттракции. Макрофаги, в свою очередь, сами начинают секретировать VEGF-A, создавая положительную обратную связь и усиливая ангиогенный ответ;
• фактор роста фибробластов (bFGF) синтезируется эпителиальными клетками. Он активирует кератоциты и индуцирует синтез матричных металлопротеиназ. bFGF действует синергически с VEGF, усиливая ангиогенный ответ;
• активация системы матричных металлопротеиназ (MMP-2. MMP-9 и др.). Ферменты проявляют выраженные протеолитические свойства. Они повреждают базальную мембрану и межклеточный матрикс, создавая условия для продвижения растущих сосудов. Кроме того, ММП участвуют в образовании провоспалительных цитокинов и активации факторов роста, связанных с внеклеточным матриксом.

Классификация роговичной неоваскуляризации

В фундаментальной классификации, предложенной Димитрием Азаром в 2006 г., патология различается по глубине расположения новообразованных сосудов. Автор выделяет 3 основные формы:

• глубокая — сосуды располагаются непосредственно над десцеметовой мембраной. Такая локализация типична для герпетических и сифилитических интерстициальных кератитов. Форма характеризуется наиболее сложным прогнозом вследствие близости к внутренним структурам роговицы;
• стромальная — развивается в толще роговицы при различных видах стромальных кератитов. Этот тип часто сопровождается воспалительной инфильтрацией и вызывает значительное снижение прозрачности роговицы;
• сосудистый паннус — комплексное поражение с формированием фиброваскулярной ткани, что существенно влияет на оптические свойства роговой оболочки.

Анатомически источники васкуляризации различаются:

• поверхностные сосуды — берут начало из конъюнктивальной сети;
• глубокие — происходят из краевой петлистой сети лимба;
• при смешанном типе отмечается прорастание сосудов из обоих источников.

В классификации Австралийского реестра трансплантации роговицы учитывается количественная оценка распространенности неоваскуляризации по квадрантам (от 0 до 4). При вовлечении 2 и более квадрантов существенно повышается риск развития реакции тканевой несовместимости. Исследования показали прямую корреляцию между количеством пораженных квадрантов и частотой развития иммунных реакций после трансплантации.

В европейской офтальмологической практике применяется 4-ступенчатая классификация по степени тяжести:

• I степень — характеризуется наличием единичных крупных сосудов (диаметром от 50 мкм);
• II степень — определяется наличием сосудов разного калибра в пределах ¼ площади роговицы;
• III степень — отмечается при поражении половины площади роговой оболочки;
• IV степень — диагностируется при вовлечении более ¾ площади.

Современные методы лечения, в частности аргоновая лазерная коагуляция, показывают наибольшую эффективность при I–II степени неоваскуляризации роговицы. Необходима коагуляция всей сосудистой сети, поскольку избирательное воздействие только на артериальные сосуды вызывает развитие ретроградного кровотока в венах, что снижает эффективность лечения.

Клиническая картина

Клинические проявления неоваскуляризации роговицы зависят от этиологии, локализации и степени выраженности патологического процесса. Они характеризуются значительным полиморфизмом:

• первичные симптомы неоваскуляризации роговицы часто включают:
  • постепенное снижение остроты зрения;
  • ощущение инородного тела в глазу;
• при прогрессировании процесса появляются:
  • светобоязнь;
  • слезотечение;
  • периодический дискомфорт и болевые ощущения различной интенсивности.

Выраженность субъективной симптоматики не всегда коррелирует с объективной картиной заболевания.

Патология часто осложняется развитием воспалительной инфильтрации стромы органа вокруг новообразованных сосудов. В зависимости от степени выраженности воспалительного процесса отмечается различная степень отека роговичной ткани, что проявляется снижением ее прозрачности. Длительный патологический процесс обусловливает формирование в строме очагов помутнения различной интенсивности, обусловленных рубцовыми изменениями.

У пациентов с повышенной проницаемостью сосудистой стенки развивается липидная кератопатия. В строме роговичной оболочки появляются характерные желтоватые отложения липидов, существенно снижающие ее прозрачность. Липидная инфильтрация имеет различную форму и протяженность, часто сочетается с рубцовыми изменениями стромы.

Прогрессирование патологии сопровождается изменением формы поверхности роговицы. Такое состояние называется иррегулярным астигматизмом. При тяжелом течении заболевания образуется фиброваскулярный паннус — разрастание соединительной ткани со множественными капиллярами, что существенно ухудшает прогноз.

Этиологические особенности заболевания:

• при инфекционных кератитах патологический ангиогенез часто сочетается с характерными инфильтратами и изъязвлениями роговицы;
• при аутоиммунных заболеваниях отмечается периферическое расположение новообразованных сосудов с формированием характерного лимбального вала;
• при травматическом генезе ангиогенез часто имеет секторальный характер и сопровождается рубцовыми изменениями в месте повреждения.

При динамическом наблюдении пациентов оценивают активность процесса ангиогенеза и эффективность проводимого лечения. Важными критериями являются:

• калибр и протяженность сосудов;
• степень их кровенаполнения;
• выраженность перифокальной воспалительной реакции;
• динамика формирования стромальных помутнений.

Диагностика неоваскуляризации роговицы

Диагностический алгоритм включает следующее:

• биомикроскопия с использованием щелевой лампы — базовый метод для верификации диагноза. Он позволяет оценить локализацию, глубину залегания, протяженность новообразованных сосудов, активность патологического процесса (наличие булавовидных расширений концевых отделов сосудов свидетельствует об активной стадии заболевания). Во время исследования определяют характер васкуляризации:
  • поверхностные сосуды, происходящие из конъюнктивальной сети, как правило, имеют более извитой ход и ярко-красную окраску;
  • глубокие — из краевой петлистой сети лимба — характеризуются более прямолинейным ходом и темно-красным цветом;
• флуоресцентная ангиография переднего отрезка глаза — после внутривенного введения флуоресцеина натрия производится серийная фоторегистрация с использованием специальных фильтров. Метод позволяет определить скорость заполнения сосудов, выявить зоны экстравазации красителя и оценить состояние сосудистой сети в динамике. Эта методика используется при планировании и оценке эффективности лазерной коагуляции;
• конфокальная микроскопия — обеспечивает детальную визуализацию микроструктурных изменений на клеточном уровне. Метод позволяет определить точную глубину залегания новообразованных сосудов, оценить состояние окружающей стромы, выявить признаки воспалительной инфильтрации и активации кератоцитов. Метод применим для динамического наблюдения за структурными изменениями роговой оболочки в процессе лечения;
• оптическая когерентная томография переднего отрезка глаза — послойная визуализация тканей в высоком разрешении. Современные диагностические системы с функцией ангиографии способны визуализировать кровоток в новообразованных сосудах без использования контрастных веществ;
• цифровая фоторегистрация — позволяет проводить количественную оценку площади и протяженности патологического ангиогенеза. Сравнительный анализ фотографий, выполненных в динамике, дает возможность объективно оценить прогрессирование процесса или эффективность проводимого лечения;
• аберрометрия — используют для определения характера и степени иррегулярного астигматизма. Результаты исследования учитывают при планировании оптической коррекции;
• эстезиометрия — с помощью этого метода оценивают степень нарушения иннервации в зоне патологического ангиогенеза. Снижение чувствительности является признаком дегенеративных изменений нервных окончаний и требует соответствующей коррекции лечебной тактики;
• иммунологические методы исследования:
  • уровень противороговичных антител;
  • состояние клеточного иммунитета и цитокинового профиля;
• молекулярно-генетические исследования — не входят в рутинную практику, однако используются для определения факторов риска развития неоваскуляризации и выбора таргетной терапии.

Лечение

Лечение неоваскуляризации роговицы — сложная задача, для реализации которой необходимо выявить этиологию, степень выраженности и активность патологического процесса.

Стратегия лечения сосудистых изменений роговицы:

• фармакотерапия, направленная на различные звенья патогенеза заболевания:
  • кортикостероиды позволяют подавить воспалительную реакцию и снизить экспрессию проангиогенных факторов. Однако длительное применение гормональных лекарственных средств требует тщательного мониторинга вследствие высокого риска развития осложнений, включая повышение внутриглазного давления и замедление эпителизации;
  • антиангиогенная терапия с использованием ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — лечение неоваскуляризации роговицы препаратами этой группы осуществляется как местно в виде инстилляций, так и путем субконъюнктивального введения. Бевацизумаб и другие анти-VEGF-препараты способствуют регрессу новообразованных сосудов и предотвращают их дальнейший рост. Антиангиогенная терапия особенно эффективна на ранних стадиях ангиогенеза, когда сосуды еще не подверглись склерозированию;
• методы лазерного лечения неоваскуляризации роговицы включают селективную фотокоагуляцию новообразованных сосудов с использованием аргонового или диодного лазера. Процедура требует точного дозирования энергии для достижения окклюзивного эффекта без повреждения окружающих тканей. Эффективность лазерной коагуляции повышается при комбинации с антиангиогенной терапией;
• фотодинамическая терапия — перспективный метод лечения. В его основе селективное воздействие света определенной длины волны на фотосенсибилизатор, накапливающийся в новообразованных сосудах. Метод позволяет достичь окклюзии сосудов при минимальном повреждении окружающих тканей;
• хирургическое лечение неоваскуляризации роговицы — различные варианты кератопластики при выраженных помутнениях роговой оболочки. Важно учитывать, что наличие активного ангиогенеза существенно повышает риск отторжения при трансплантации. Предварительное проведение антиангиогенной терапии и лазерной коагуляции сосудов улучшает прогноз операции. В некоторых случаях эффективно применение амниотической мембраны, обладающей антиангиогенными свойствами;
• клеточные технологии (мезенхимальные стволовые клетки, тканеинженерные конструкции и др.) — инновационное направление в лечении заболевания. Методы направлены на восстановление нормальной архитектоники роговичной ткани и подавление патологического ангиогенеза.

Методы контроля эффективности лечения при неоваскуляризации роговицы:

• объективная оценка;
• флуоресцентная ангиография;
• конфокальная микроскопия;
• оптическая когерентная томография.

Осложнения

Чем опасна неоваскуляризация роговицы? Осложнения при неоваскуляризации роговицы существенно влияют на зрительные функции и качество жизни пациентов:

• прогрессирование патологического процесса часто сопровождается формированием устойчивых помутнений роговой оболочки различной интенсивности, обусловленных рубцовыми изменениями стромы. Особенно неблагоприятный прогноз отмечается при центральной локализации помутнений, что провоцирует значительное снижение остроты зрения;
• липидная кератопатия — специфическое осложнение, характеризующееся отложением липидов в строме роговицы вследствие повышенной проницаемости стенок новообразованных сосудов. Формирование липидных отложений может происходить даже после окклюзии патологических сосудов, что существенно затрудняет лечение;
• рецидивирующие эрозии и язвы роговой оболочки — развиваются вследствие нарушения иннервации и трофики в зоне неоваскуляризации роговицы. Повторные эпителиальные дефекты причиняют выраженный дискомфорт и создают условия для присоединения вторичной инфекции;
• иррегулярный астигматизм — возникает вследствие изменения архитектоники роговой оболочки. Он существенно затрудняет оптическую коррекцию и, как правило, требует специальных методов коррекции, включая жесткие контактные линзы.

Профилактика

Как предотвратить развитие неоваскуляризации роговицы? Профилактика направлена на предупреждение развития и прогрессирования патологического процесса.

Первичная профилактика основывается на своевременном выявлении и адекватном лечении заболеваний, способных активировать процесс ангиогенеза.

Профилактика инфекционных заболеваний роговицы предполагает:

• своевременное назначение противовирусной терапии;
• контроль за соблюдением гигиены при ношении контактных линз;
• профилактическое применение антибактериальных препаратов при травмах роговицы.

У пациентов с аутоиммунными заболеваниями важное значение имеют систематический контроль активности основного заболевания и своевременная коррекция иммуносупрессивной терапии. Регулярные осмотры офтальмолога позволяют выявить начальные признаки патологического ангиогенеза и своевременно начать лечение.

Прогноз

Прогноз при неоваскуляризации роговицы определяется множеством факторов (этиология, локализация, протяженность патологических сосудов, своевременность начала лечения и адекватность выбранной терапевтической стратегии):

• наиболее благоприятный прогноз отмечается при своевременном начале комплексного лечения. У таких пациентов возможно достижение регресса новообразованных сосудов и предотвращение развития устойчивых помутнений роговой оболочки;
• при поверхностном ангиогенезе, особенно периферической локализации, прогноз сохранения зрительных функций относительно благоприятный. Комбинация современных методов лечения позволяет достичь стабилизации процесса в большинстве случаев;
• неблагоприятный прогноз отмечается при глубокой неоваскуляризации с вовлечением центральной зоны роговой оболочки, особенно при наличии липидной кератопатии и формировании плотных помутнений. В таких случаях часто требуется выполнение кератопластики, однако высокий риск отторжения трансплантата существенно ухудшает прогноз.

У пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями прогноз во многом зависит от возможности контроля активности основной патологии. Риск рецидива неоваскуляризации роговицы в таких случаях высокий.