Криптококкоз

Криптококкоз (лат. Cryptococcosis) — это системное грибковое заболевание, причиной которого являются дрожжеподобные грибы Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. Инфекция относится к группе глубоких микозов и характеризуется полиорганным поражением с преимущественной локализацией очагов воспаления (гранулем) в центральной нервной системе и легких.

Основной путь передачи криптококкоза — воздушно-пылевой. Мелкие споры гриба (диаметром около 1 мкм) попадают в респираторный тракт при вдыхании загрязненной пылевой взвеси. Природным резервуаром возбудителя являются птицы, преимущественно голуби. Огромное количество элементов гриба определяется в почве, загрязненной птичьим пометом. Передача инфекции от человека человеку не происходит — криптококкоз не является заразным заболеванием.

Криптококки не входят в состав нормальной микрофлоры человека, поэтому их выделение из клинического материала свидетельствует о наличии инфекционного процесса — манифестного, субклинического или латентного.

В группу риска по криптококкозу входят пациенты с выраженными нарушениями иммунитета, прежде всего инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) со снижением уровня CD4⁺-лимфоцитов до <100 клеток/мкл. У таких больных грибковая инфекция часто протекает в диссеминированной форме с поражением головного мозга, мозговых оболочек, легких, кожи и других органов.

Исторические данные

В 1894 г. немецкий патолог Отто Буссе (Otto Busse) и врач Абрам Бушке (Abraham Buschke) независимо друг от друга описали первый клинический случай криптококкоза у человека. У пациента с остеомиелитом большеберцовой кости они выявили округлые дрожжеподобные клетки, получившие название Saccharomyces hominis. Позднее в том же году итальянский исследователь Франческо Санфеличе (Francesco Sanfelice) впервые выделил возбудителя в чистой культуре, а также продемонстрировал его способность формировать толстую полисахаридную капсулу — ключевой фактор вирулентности Cryptococcus. В 1901 г. Saccharomyces hominis был переименован в Cryptococcus neoformans.

К середине XX в. были выделены 3 основные клинические формы инфекции:

• менингоэнцефалитическая;
• легочная;
• диссеминированная.

В 1980–1990-х годах, в период пандемии ВИЧ-инфекции криптококкоз стали рассматривать как один из главных маркеров глубокой иммуносупрессии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящий период Cryptococcus neoformans стал ведущей причиной менингита у ВИЧ-положительных пациентов на африканском континенте.

В конце XX в. с помощью молекулярных и геномных исследований удалось выделить:

• 2 патогенных вида криптококков — Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. Последний чаще вызывает заболевания у иммунокомпетентных лиц и распространен в тропических и субтропических регионах (Австралия, Папуа-Новая Гвинея и др.);
• многочисленные генотипы и молекулярные типы возбудителя (VNI–VNIV для neoformans, VGI–VGIV для C. gattii).

На современном этапе исследования направлены на изучение механизмов вирулентности (формирование капсулы, термотолерантность и способность выживать внутри макрофагов и др.), разработку вакцин и новых антимикотических препаратов для повышения эффективности терапии у пациентов с тяжелой формой иммуносупрессии.

Эпидемиология

Криптококковый менингит остается одной из ведущих причин смерти у лиц с запущенной ВИЧ-инфекцией. Ежегодно регистрируется более 100 тыс. летальных случаев у такой категории пациентов, при этом общее количество случаев воспаления мозговых оболочек криптококковой этиологии достигает 185 тыс. Причины высокой смертности:

• поздняя диагностика;
• ограниченный доступ к комбинированной противогрибковой терапии (амфотерицин B + флуцитозин);
• слабая медицинская инфраструктура в ряде стран с высокой заболеваемостью.

Cryptococcus neoformans распространен повсеместно. Наибольшее содержание спор гриба выявляют в голубином помете и почвах, обогащенных органическими остатками. Cryptococcus gattii исторически рассматривался как тропический / субтропический агент (Австралия, Новая Гвинея), но в конце XX в. были зарегистрированы случаи грибковой инфекции, вызванные этим возбудителем, в умеренном климате (в Канаде и на северо-востоке США).

Ключевой фактор риска развития грибковой инфекции — выраженный клеточный иммунодефицит. Наиболее восприимчивы:

• лица с ВИЧ при низком уровне CD4⁺ (особенно <100 кл/мкл);
• пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями и нейтропенией;
• реципиенты трансплантатов (органов / костного мозга) на фоне иммуносупрессии;
• пациенты, длительно получающие системные глюкокортикостероиды;
• лица с врожденными или приобретенными дефектами фагоцитарной функции.

Рост заболеваемости и смертности от криптококковых менингитов в 1980–1990-х годах напрямую коррелировал с пандемией ВИЧ / синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД). Внедрение антиретровирусной терапии позволило снизить частоту криптококкоза в развитых странах.

Этиология

Возбудителями криптококкоза являются капсулированные дрожжеподобные грибы рода Cryptococcus (C. neoformans и C. gattii).

Морфологические и функциональные особенности микроорганизмов:

• капсула — ключевой фенотипический признак Cryptococcus. В ее состав входит гликуроноксиломаннан, который выполняет одновременно структурную, защитную и иммуномодулирующую функции, способствуя уклонению от иммунного надзора и развитию системной инфекции:
• предотвращает распознавание клеток гриба макрофагами и нейтрофилами;
• снижает опсонизацию (покрытие антителами и комплементом);
• подавляет активацию дендритных клеток и Т-лимфоцитов;
• снижает продукцию интерлейкина (IL)-12, фактора некроза опухоли альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α) и повышает секрецию IL-10 — противовоспалительного цитокина;
• вызывает апоптоз иммунных клеток и угнетает их хемотаксис;
• накапливаясь в спинномозговой жидкости, гликуроноксиломаннан вызывает повышение внутричерепного давления и отек головного мозга;
• меланин — пигмент защищает клетки от окислительного стресса, повышает устойчивость к противогрибковой терапии и способствует выживанию внутри фагоцитов;
• ферментативная активность — возбудитель способен продуцировать протеазу, фосфолипазу и другие ферменты.

Человек заражается при вдыхании мелких аэрозольных конидий (спор) гриба. Попав в альвеолы, они вызывают локальный воспалительный процесс (гранулему) или сохраняются в латентном состоянии с последующей диссеминацией (включая проникновение в центральную нервную систему).

Патогенез

Грибы Cryptococcus являются оппортунистическим патогеном у лиц с нарушенным клеточным иммунитетом. Они способны преодолевать защитные барьеры организма, уклоняться от иммунного ответа, вызывать системную инфекцию (таблица).

Таблица. Особенности патогенеза криптококкоза

Классификация

Классификационные критерии и основные формы заболевания:

• локализация патологических очагов при криптококкозе:
  • легкие;
  • кожа;
  • головной мозг;
  • опорно-двигательный аппарат;
  • диссеминированный криптококкоз со множественным поражением внутренних органов;
• глубина иммуносупрессии:
  • криптококкоз у иммунокомпрометированных пациентов с CD4⁺ на уровне <100 клеток/мкл;
  • криптококкоз у лиц с частичной иммуносупрессией (CD4⁺ 100–200 клеток/мкл)
  • криптококкоз у пациентов с нормальным иммунным статусом (редкий вариант);
• течение заболевания:
  • острое прогрессирующее;
  • хроническое, медленно прогрессирующее;
  • латентное;
• клинико-рентгенологическая картина в легких:
  • инфильтративная форма;
  • узловая форма;
  • кавитирующая форма;
  • диссеминированная форма.

Клинические проявления

Инкубационный период

Инкубационный период криптококкоза не фиксирован и значительно варьирует в зависимости:

• от вида гриба — для gattii продолжительность инкубационного периода в среднем составляет 6–7 мес, однако описаны случаи с более короткими (2 мес) и длительными (9 мес) сроками. Для инфекции, вызванной C. neoformans, инкубационный период более продолжительный с возможной активацией возбудителя через годы;
• от степени иммунодефицита — у лиц с выраженным иммунодефицитом симптомы инфекции проявляются быстрее.

Легочный криптококкоз

При условии сохраненного клеточного иммунитета инфекция часто протекает абсолютно бессимптомно и разрешается самостоятельно.

Основные симптомы криптококкоза легких у пациентов с иммуносупрессией:

• непродуктивный кашель, который может длиться неделями или даже месяцами. Возможно возникновение скудного слизистого отделяемого без крови или гноя. Выраженность кашля часто повышается по утрам и может быть единственной жалобой пациента на протяжении длительного времени;
• лихорадка — повышение температуры тела непостоянное, в пределах 37,5–38,5 °C;
• дискомфорт, ощущение напряжения в грудной клетке;
• боль при дыхании возникает при вовлечении плевры. Тяжесть болевого синдрома повышается при глубоком вдохе и кашле;
• одышка различной выраженности, как правило, свидетельствует о прогрессировании патологических изменений.

При физикальном обследовании легких аускультативные изменения часто не определяются. Иногда выслушиваются мелкопузырчатые хрипы в области поражения.

Рентгенологические признаки криптококкоза легких:

• одиночные или множественные узелки диаметром 5–20 мм, расположенные преимущественно в верхних и средних долях;
• диффузные инфильтративные изменения, занимающие значительный объем легочной ткани.

Формирование кавитаций (полостей распада) в легких сопровождается появлением крови в мокроте и усугублением общего состояния пациента.

Поражение центральной нервной системы

Менингит является наиболее серьезным проявлением криптококковой инфекции. Воспаление мозговых оболочек обычно развивается у лиц с глубокой иммуносупрессией, особенно при числе CD4⁺ <50 клеток/мкл. Заболевание ассоциировано с высокой смертностью, которая составляет 10–30% даже при адекватном лечении.

Возможные симптомы поражения центральной нервной системы:

• головная боль — пациенты описывают ее как тупую, постоянную, ноющую, без четкой локализации. Болевой синдром довольно хорошо переносится больным, что резко отличает его от классического менингита бактериальной этиологии с характерной выраженной, часто нестерпимой болью;
• субфебрильная лихорадка — температура тела может незначительно повышаться до 37,5–38 °C или оставаться в пределах нормы, что контрастирует с высокой лихорадкой при бактериальном менингите;
• отсутствие или слабая выраженность классических менингеальных симптомов (ригидности затылочных мышц, симптома Кернига и др.), что обусловлено слабым воспалительным ответом и незначительным плеоцитозом спинномозговой жидкости;
• нарушение когнитивных функций — заторможенность, апатия, дезориентация в месте и времени, ухудшение памяти. Причина таких проявлений связана с увеличивающимся отеком головного мозга и повышением внутричерепного давления, которое достигает высоких значений;
• приступы судорог — более характерны при распространении инфекции на вещество головного мозга с развитием криптококковой гранулемы — локального скопления грибов, окруженного воспалительным инфильтратом. Новообразования могут достигать значительных размеров, сдавливая окружающие структуры головного мозга. Гранулемы часто локализуются в основании головного мозга, вызывая парезы, параличи и различные нарушения функции отдельных черепно-мозговых нервов:
  • отводящий нерв (n. abducens) — диплопия и сходящееся косоглазие;
  • лицевой нерв (n. facialis) — асимметрия мимики, сглаженность носогубной складки и невозможность полного смыкания века на пораженной стороне;
  • слуховой нерв (n. vestibulocochlearis) — снижение слуха различной степени тяжести — от легкой тугоухости до полной глухоты;
  • зрительный нерв (n. opticus) — описаны случаи оптического неврита с последующей атрофией нерва и развитием стойкой слепоты;
• психоэмоциональные проявления — эмоциональная лабильность, депрессивные расстройства, повышенная тревожность о своем состоянии.

Кожный криптококкоз

Поражение кожных покровов может быть проявлением диссеминированной формы заболевания или развиваться как относительно локализованный процесс у пациентов с нормальным иммунным статусом.

Основные жалобы при криптококкозе такой локализации:

• развитие различной сыпи:
  • папул размером 5–10 мм с кровянистой жидкостью внутри;
  • пустул;
  • язв с грязно-серым дном;
  • абсцессов;
• боль в области поражения — часто выраженная, пульсирующая, особенно в местах формирования абсцессов и язв;
• дискомфорт от кожных проявлений с нарушением качества жизни пациента, особенно при локализации поражений на видимых участках тела.

Наиболее частая локализация сыпи — открытые участки тела (лицо, шея, конечности). Поражения часто асимметричны, по мере прогрессирования они распространяются на соседние участки кожи, формируя сливные очаги.

При вовлечении в патологический процесс подкожной клетчатки развивается грибковый целлюлит с повышением локальной температуры, отеком и покраснением кожи.

Системные проявления инфекции минимальны:

• субфебрильная лихорадка;
• лимфаденит регионарных лимфатических узлов.

В результате спонтанного разрешения кожных элементов часто остаются стойкие рубцы, деформирующие кожу.

Поражение костно-суставной системы

Инфекционный процесс вызывает деструктивные изменения костей и суставов. Боль в пораженном сочленении, его припухание и ограничение подвижности являются ведущими симптомами заболевания. Без лечения происходит разрушение суставных поверхностей и стойкое нарушение функции. Поражение ребер и грудины сопровождается болью в грудной клетке и ограничением ее подвижности, позвоночника — деструкцией и коллапсом тел позвонков с нестабильностью позвоночного столба.

Диссеминированная инфекция

На фоне гематогенной диссеминации возбудителя в различных органах формируются очаги поражения с соответствующей клинической картиной:

• почки — интерстициальный нефрит с повышением креатинина и азота мочевины в плазме крови и в дальнейшем — почечная недостаточность различной степени тяжести;
• предстательная железа — накопление возбудителя в железистой ткани органа может быть причиной рецидива заболевания после завершения курса антимикотической терапии;
• мочевой пузырь — грибковое поражение проявляется дизурией, напряжением при мочеиспускании и дискомфортом в области промежности. Пациенты часто жалуются на учащенное мочеиспускание и чувство неполного опорожнения мочевого пузыря;
• яичники — формирование кист и нарушение менструального цикла у женщин;
• поражение глаз — сопровождается резкой болью, покраснением конъюнктивы, слезотечением и светобоязнью. При офтальмоскопии выявляют кровоизлияния в сетчатку, отек диска зрительного нерва, экссудат в стекловидном теле. Пациенты часто жалуются на «мушки» перед глазами и снижение остроты зрения. Для оптического неврита характерно формирование центральной скотомы и дефектов поля зрения;
• радужка — гранулематозный иридоциклит с развитием синехий и последующей глаукомой вторичного характера;
• лимфаденопатия — лимфатические узлы имеют размеры 1–3 см, плотную консистенцию, болезненные при пальпации;
• печень — пациенты жалуются на дискомфорт и боль в правом подреберье, при пальпации — гепатомегалия. При значительном поражении паренхимы печени возможна портальная гипертензия.

Системные проявления

У пациентов с диссеминированным криптококкозом появляются системные проявления инфекции:

• общая слабость;
• астения;
• уменьшение массы тела в результате развивающейся кахексии;
• длительная субфебрильная лихорадка;
• повышенное потоотделение в ночное время суток с пропитыванием одежды, постельного белья;
• тошнота и рвота.

Диагностика криптококкоза

Учитывая значительную вариабельность клинических проявлений, которая определяется локализацией очагов поражения и степенью тяжести иммунодефицита, критическими для установления диагноза являются результаты лабораторных и инструментальных методов исследования;

• культуральное исследование (бакпосев на питательную среду) — первичным материалом служит спинномозговая жидкость при менингите, мокрота при легочном поражении, моча, кровь, а также биопсийный материал из пораженных тканей;
• окрашивание тушью (или тушь-подготовка) — быстрый метод выявления криптококков в спинномозговой жидкости. С его помощью можно визуализировать характерные овальные дрожжеподобные клетки, окруженные полисахаридной капсулой. При окрашивании тушью капсула образует прозрачный ореол вокруг микроорганизмов;
• в общем анализе крови при криптококкозе:
  • у иммунокомпетентных пациентов — умеренный лейкоцитоз с нейтрофилезом;
  • у ВИЧ-инфицированных — лейкопения вследствие иммуносупрессии;
  • анемия хронического воспаления;
  • скорость оседания эритроцитов (СОЭ) часто повышена, что отражает наличие системного воспаления;
• биохимический анализ крови:
  • умеренное повышение γ-глобулинов за счет хронической активации иммунного ответа;
  • снижение альбумина при выраженной системной инфекции;
  • повышение активности печеночных ферментов при поражении печени;
  • увеличение количества мочевины и креатинина при почечном поражении, токсическом действии противогрибковых препаратов;
• реакция агглютинации (РА), латексная агглютинация и иммунофлюоресценция — методы позволяют выявить криптококковые антигены в спинномозговой жидкости при менингите, в сыворотке крови — при генерализованных формах криптококкоза. Возможны ложноположительные результаты исследований у пациентов со злокачественными новообразованиями, высоким уровнем ревматоидного фактора, инфекциями, обусловленными Trichosporon spp. и Capnocytophaga canimorsus;
• иммуноферментный анализ (ИФА) и реакция непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) — определение специфических антител к Cryptococcus neoformans. Титры антител достаточно высокие, часто 1:≥1000, однако у пациентов с выраженным иммунодефицитом ИФА и РНИФ неинформативны;
• полимеразная цепная реакция (ПЦР) — для анализа используют спинномозговую жидкость и другие биологические материалы. Метод имеет высокую специфичность и позволяет подтвердить клинический диагноз при однократном тестировании;
• цереброспинальная пункция с анализом спинномозговой жидкости — характерными признаками являются лимфоцитарный плеоцитоз и маркеры асептического воспаления;
• рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки — выполняют при подозрении на легочный криптококкоз;
• магнитно-резонансная томография головного мозга — необходима для оценки степени поражения центральной нервной системы, в том числе выявления осложнений (гидроцефалии и др.);
• определение уровня CD4—лимфоцитов — необходимое исследование у ВИЧ-инфицированных больных для оценки состояния иммунодефицита и прогнозирования течения заболевания.

Дифференциальная диагностика

При подозрении на криптококковый менингит необходимо исключить:

• туберкулезный менингит — подострое начало, высокая концентрация белка и лимфоцитарный плеоцитоз, Mycobacterium tuberculosis в спинномозговой жидкости;
• бактериальный гнойный менингит — острое начало, выраженная лихорадка, нейтрофильный плеоцитоз и резко сниженное содержание глюкозы в спинномозговой жидкости;
• вирусные менингиты / энцефалиты — частая дезориентация, очаговые признаки при энцефалите, диагноз подтверждают с помощью ПЦР;
• метастатический или первичный опухолевый процесс (менингеальные метастазы) — хроническое прогрессирование, маркеры онкопатологии в спинномозговой жидкости и при инструментальных исследованиях.

Дифференциальная диагностика при легочной форме заболевания:

• туберкулез легких — хроническая продуктивная симптоматика, характерные верхушечные каверны;
• другие эндемичные микозы со схожей клинической и рентгенологической картиной — окончательный диагноз устанавливают по результатам лабораторных исследований;
• пневмония бактериального происхождения — выраженный интоксикационный синдром, быстрый ответ на антибактериальную терапию.

Диссеминированные формы криптококкоза с кожными проявлениями следует дифференцировать от других глубоких микозов, хронической пиодермии и третичного сифилиса. У некоторых пациентов кожные поражения напоминают акне, контагиозный моллюск или базально-клеточную карциному, что  предполагает проведение тщательного клинико-лабораторного анализа.

Лечение

Основу лечения криптококкоза составляет противогрибковая терапия, которая имеет свои особенности в зависимости от локализации патологического процесса и иммунного статуса пациента:

• центральная нервная система — применяют комбинацию амфотерицина В и флуцитозина:
  • индукционная терапия (первые 2–4 нед) — липосомальный амфотерицин В в дозе 3–4 мг/кг массы тела внутривенно 1 р/сут, флуцитозин в дозе 25 мг/кг массы тела перорально каждые 6 ч (100 мг/кг/сут суммарно). Амфотерицин В оказывает фунгицидное действие посредством связывания с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушая ее целостность. Проникновение препарата в спинномозговую жидкость составляет около 10–20% от концентрации в плазме крови при внутривенном введении. Флуцитозин является фунгистатическим лекарственным средством. Он проникает в клетку возбудителя и преобразуется в 5-фторурацил, который ингибирует синтез РНК;
  • консолидирующая терапия — флуконазол в дозе 400 мг перорально или внутривенно 1 р/сут в течение 8 нед;
  • поддерживающая терапия — у ВИЧ-инфицированных пациентов поддерживающую терапию продолжают до восстановления иммунного статуса (CD4 >150–200 клеток/мкл) при условии эффективной антиретровирусной терапии. Рекомендуют флуконазол в дозе 200 мг перорально 1 р/сут;
• легкие:
  • амфотерицин В внутривенно либо его комбинация с флуцитозином. Доза амфотерицина В составляет 0,5–0,7 мг/кг/сут, флуцитозина — 100 мг/кг/сут. Пациентам с изолированным легочным криптококкозом без поражения центральной нервной системы и при отсутствии прогрессирования заболевания рекомендовано лечение флуконазолом (монотерапия) в дозе 400 мг перорально 1 р/сут в течение 6–12 мес;
• кожные покровы:
  • применяют системную противогрибковую монотерапию (флуконазол или амфотерицин В в зависимости от распространенности процесса). При локализованных очагах можно ограничиться мазью амфотерицина В, спиртовыми растворами анилиновых красителей;
• опорно-двигательный аппарат:
  • рекомендуют системную противогрибковую терапию в сочетании с хирургическим иссечением пораженных тканей.

При гидроцефалии необходимо обеспечить адекватный отток спинномозговой жидкости. Для снижения внутричерепного давления выполняют повторные люмбальные пункции. В случаях прогрессирующей окклюзионной гидроцефалии с повышенным внутричерепным давлением, не поддающейся консервативной терапии, рассматривают возможность установки вентрикулоперитонеального шунта или проведения эндоскопической вентрикулоцистерностомии.

Для оценки эффективности терапии проводят динамический контроль титра криптококковых антигенов в плазме крови и спинномозговой жидкости, а также выполняют повторные люмбальные пункции с микробиологическим исследованием ликвора.

Осложнения

Возможные осложнения криптококкоза:

• неврологические:
  • гидроцефалия — развивается в результате нарушения циркуляции спинномозговой жидкости при локализации воспалительного процесса в основании головного мозга. Осложнение сопровождается увеличением выраженности головной боли, учащением рвоты, потерей координации при ходьбе. Нарушение оттока и скопление спинномозговой жидкости в ликворных пространствах головного мозга вызывают сдавление зрительного нерва с развитием прогрессирующего снижения зрения вплоть до полной его утраты. Аналогичные осложнения возможны со стороны органа слуха;
  • компрессия гипофиза — причина вторичного гипопитуитаризма с нарушением продукции различных гормонов (адренокортикотропного, тиреоидного и др.);
  • вклинение головного мозга на фоне повышенного внутричерепного давления часто заканчивается летальным исходом;
  • когнитивные нарушения и стойкие психические изменения — развиваются у значительной части выживших пациентов, особенно при позднем начале лечения;
  • поражение спинного мозга — проявляется болью в спине и крестце, мышечной слабостью нижних конечностей, расстройствами мочеиспускания и дефекации;
  • синдром восстановления иммунитета — парадоксальное ухудшение состояния в первые недели противогрибкового лечения с усилением воспалительного ответа в спинномозговой жидкости и повышением неврологического дефицита;
• кардиопульмональные:
  • острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) — следствие выраженного воспаления и повреждения альвеолярно-капиллярной мембраны, сопровождается тяжелой гипоксемией;
  • дыхательная недостаточность — обусловлена нарушением газообмена при значительном поражении легочной ткани;
  • острое кровотечение из дыхательных путей — признак повреждения сосудов при грибковой инвазии;
  • отек легких — сопровождается нарушением оксигенации;
  • пневмосклероз — исход хронического воспаления, при котором нормальная легочная ткань замещается соединительной;
  • перикардит с риском тампонады сердца — воспаление перикарда с накоплением экссудата, способного сдавливать сердце и нарушать его наполнение;
  • сердечная недостаточность на фоне воспалительного процесса в миокарде;
• полиорганная недостаточность — развивается при генерализованной грибковой инфекции.

Профилактика

Специфическая профилактика криптококкоза (вакцина) не разработана. К неспецифическим профилактическим мероприятиям можно отнести:

• избегание контакта с потенциальными источниками возбудителя — следует остерегаться мест со скоплением птиц, особенно голубей, минимизировать контакт с птичьим пометом;
• индивидуальная защита — при необходимости работы в условиях потенциального загрязнения почвы птичьим пометом следует использовать респираторы и другие средства индивидуальной защиты;
• ВИЧ-инфицированным пациентам с CD4 >100 клеток/мкл при наличии высокого риска рекомендуют проведение вторичной профилактики флуконазолом до восстановления иммунного статуса.

Прогноз

Криптококковая инфекция у лиц с нормальным иммунным статусом протекает доброкачественно. Возбудитель самостоятельно элиминируется без медикаментозного вмешательства. Исключением является криптококкоз центральной нервной системы, который при несвоевременной диагностике и отсутствии адекватного лечения заканчивается летальным исходом либо оставляет резидуальные неврологические последствия.

При ВИЧ-инфекции криптококкоз часто заканчивается летально:

• без лечения показатель летальности достигает 100%;
• при адекватном лечении смертность от ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита в развитых странах составляет 10–30%.

Пациенты, которые выживают в течение первых 6 мес лечения, имеют последующую 5-летнюю выживаемость на уровне 88%, что обусловливает благоприятный долгосрочный прогноз при преодолении критического периода. Поддерживающая супрессивная терапия флуконазолом предупреждает рецидив менингита.

Неблагоприятные прогностические факторы:

• нарушение сознания и кома на ранней стадии менингита;
• наличие очаговой неврологической симптоматики;
• выявление возбудителя в плазме крови;
• высокий титр криптококкового антигена в спинномозговой жидкости (>1:1024);
• низкий уровень CD4-лимфоцитов;
• позднее начало лечения;
• отсутствие эффекта от антиретровирусной терапии.