Резюме профілю безпеки

Цукровий діабет 2 типу

Проведено первинну оцінку безпеки та переносимості у попередньо запланованому об’єднаному аналізі 13 короткострокових (до 24 тижнів) плацебо-контрольованих дослідженнях, за участю пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і або плацебо. У клінічному дослідженні впливу дапагліфлозину на серцево-судинну систему у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу пацієнти отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг або плацебо для середнього часу експозиції 48 місяців.

Найбільш частою побічною реакцією (ПР) протягом клінічних досліджень були генітальні інфекції.

Перелік побічних реакцій

Наведені нижче ПР були ідентифіковані у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях. Встановлено, що жодна з них не була дозозалежною. ПР класифікуються за частотою та системами органів. Категорії частоти визначалися згідно з такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії: часто — вульвовагініт, баланіт і супутні інфекції статевих органів*^б,в, інфекція сечовивідних шляхів^*б,г; нечасто — грибкова інфекція**; дуже рідко — некротичний фасциїт промежини (гангрена Фурньє)^б,ж.

З боку обміну речовин і харчування: дуже часто — гіпоглікемія (у разі застосування у комбінації із сульфонілсечовиною або інсуліном)^б; нечасто** — зменшення об’єму позаклітинної рідини^6,г, спрага**; рідко — діабетичний кетоацидоз (при застосуванні при цукровому діабеті 2 типу)^б,ж,и.

З боку нервової системи: часто — запаморочення.

З боку травної системи: нечасто — запор**, сухість у роті**.

З боку шкіри та її похідних: часто — висип³; дуже рідко — ангіодема.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: часто — біль у спині*.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто — дизурія, поліурія*^,д, нечасто — ніктурія**, дуже рідко — тубулоінтерстиціальний нефрит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — свербіж у ділянці вульви та піхви** , свербіж у ділянці статевих органів** .

Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень: часто — підвищений гематокрит^е, знижений нирковий кліренс креатиніну протягом початкового лікування⁶, дисліпідемія^є; нечасто — підвищений рівень креатиніну крові протягом початкового лікування^б, підвищений рівень сечовини крові**, зменшення маси тіла**.

^а Вищепредставлені дані отримані за період тривалістю до 24 тижнів (короткострокові дані), незалежно від надання невідкладної допомоги у разі підвищення чи зниження рівня глюкози крові.

^б Додаткову інформацію можна знайти у відповідних підрозділах нижче.

^в До вульвовагініту, баланіту та супутніх інфекцій статевих органів належать, наприклад, такі попередньо визначені терміни переважного використання: вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, баланіт, грибкова інфекція статевих органів, вульвовагінальний кандидоз, вульвовагініт, кандидозний баланіт, кандидоз статевих органів, інфекція статевих органів, інфекція чоловічих статевих органів, інфекція пеніса, вульвіт, бактеріальний вагініт, абсцес вульви.

^г До інфекцій сечовивідних шляхів належать такі терміни переважного використання, наведені у порядку частоти: інфекція сечовивідних шляхів, цистит, ешерихіозна інфекція сечовивідних шляхів, інфекція сечостатевих шляхів, пієлонефрит, тригоніт, уретрит, інфекція нирок та простатит.

^г До зменшення об’єму позаклітинної рідини належать, наприклад, такі попередньо визначені терміни переважного використання: зневоднення, гіповолемія, артеріальна гіпотензія.

^д До поліурії належать такі терміни переважного використання: полакіурія, поліурія, збільшення об’єму сечовипускання.

^е Середня зміна від початкового рівня гематокриту становила 2,30% у разі застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг порівняно з-0,33% у разі застосування плацебо. Показники гематокриту > 55% спостерігалися у 1,3% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг порівняно з 0,4% пацієнтів, які отримували плацебо.

^є Середня зміна у відсотках від початкового рівня у разі застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг порівняно з плацебо становила відповідно: загальний холестерин 2,5% проти 0,0%; холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) 6,0% проти 2,7%; холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) 2,9% проти -1,0%; тригліцериди -2,7% проти -0,7%.

^жДив. розділ «Особливості застосування».

³ ПР була встановлена в ході післяреєстраційного спостереження. Наведені нижче терміни переважного застосування, що стосуються висипу, перелічені в порядку частоти повторюваності у клінічних дослідженнях: висип, генералізований висип, висип зі свербежем, макульозний висип, макулопапульозний висип, пустульозний висип, везикульозний висип та еритематозний висип. В активно- та плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях (дапагліфлозин, N = 5936; усі контролі, N = 3403) частота висипу була подібною у разі застосування дапагліфлозину (1,4%) та усіх контрольних лікарських засобів (1,4%).

^и Про це повідомлялося в клінічному дослідженні з оцінки серцево-судинних подій у пацієнтів з ЦД 2 типу (DECLARE). Частота грунтується на річному показнику.

* Спостерігалися у ≥ 2% пацієнтів та на ≥ 1% і принаймні на 3 випадки частіше у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з плацебо.

** Оцінені дослідником як можливо пов’язані або пов'язані з досліджуваним лікуванням і спостерігалися у ≥ 0,2% пацієнтів та на ≥ 0,1% і принаймні на 3 випадки частіше у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з плацебо.

Опис окремих ПР

Вульвовагініт, баланіт та пов’язані інфекції статевих органів

У 13 об’єднаних дослідженнях безпеки вульвовагініт, баланіт та пов’язані інфекції статевих органів спостерігались у 5,5% і 0,6% суб’єктів, що отримували дапагліфлозин у дозуванні 10 мг і плацебо відповідно. У більшості випадків інфекції були легкого або середнього ступеня тяжкості, у пацієнтів відзначалася відповідь на початковий курс стандартного лікування, і такі явища рідко ставали причиною припинення лікування дапагліфлозином. Ці інфекції частіше спостерігалися у жінок (8,4% та 1,2% у разі застосування дапагліфлозину та плацебо відповідно), а ймовірність рецидиву інфекції була вищою у пацієнтів з подібними проблемами в анамнезі.

У клінічному дослідженні DECLARE кількість пацієнтів із серйозними ПР генітальних інфекцій була малою та збалансованою: 2 пацієнти у кожній групі дапагліфлозину та плацебо.

У дослідженні DAPA-HF жоден пацієнт не повідомляв про серйозні ПР у вигляді інфекцій статевих органів у групі дапагліфлозину, у групі плацебо спостерігався один такий випадок. У групі дапагліфлозину було 7 (0,3%) пацієнтів з ПР, що призвели до припинення лікування через генітальні інфекції, і жодного в групі плацебо. У дослідженні DELIVER у 1 пацієнта (< 0,1%) у кожній групі лікування було зафіксовано серйозне ПР у вигляді генітальної інфекції. У групі дапагліфлозину в З пацієнтів (0,1%) були зафіксовані ПР, які призвели до припинення лікування через генітальні інфекції. Водночас у групі плацебо не було жодного такого пацієнта.

У дослідженні DAPA-CKD в 3 (0,1%) пацієнтів групи застосування дапагліфлозину повідомлялося про серйозні ПР інфекцій статевих органів, у групі плацебо про такі випадки не повідомлялося. У групі дапагліфлозину у трьох (0,1%) пацієнтів виникли ПР, що призвели до припинення участі у дослідженні через інфекції статевих органів і у жодного пацієнта групи плацебо не повідомлялося про такі ПР. Про інфекції статевих органів як про серйозні ПР або такі, що призвели до припинення участі в дослідженні, не повідомлялося у жодного з пацієнтів без цукрового діабету.

Повідомлялося про випадки фімозу / набутого фімозу, які супроводжувалися інфекціями статевих органів, і в деяких випадках вимагалося обрізання.

Некротизуючий фасциїт промежини (гангрена Фуриьє)

Повідомлялося про випадки гангрени Фурньє у післяресстраційний період у пацієнтів, які приймали інгібітори НЗКТГ2, зокрема дапагліфлозин (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні DECLARE впливу дапагліфлозину на результати серцево-судинних подій, проведеному за участю 17160 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та середнім часом експозиції 48 місяців, було зареєстровано загалом 6 випадків гангрени Фурньє: один у групі, що отримувала лікування дапагліфлозином, та 5 у групі плацебо.

Гіпоглікемія

Частота гіпоглікемії залежала від типу базової терапії, що застосовувалася у клінічних дослідженнях цукрового діабету.

У дослідженнях застосування дапагліфлозину як монотерапії, як доповнення до метформіну або доповнення до ситагліптину (з метформіном або без), частота незначних епізодів гіпоглікемії була подібною (< 5%) у різних групах лікування, включаючи плацебо, протягом періоду лікування тривалістю до 102 тижнів. В усіх дослідженнях значні епізоди гіпоглікемії траплялися нечасто та з порівнянною частотою у групах лікування дапагліфлозином і плацебо. У дослідженнях комбінацій із сульфонілсечовиною та інсуліном частота гіпоглікемії була вищою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У дослідженні комбінації з глімепіридом у тижні 24 та 48 незначні епізоди гіпоглікемії частіше спостерігалися у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та глімепіридом (6,0% та 7,9% відповідно), ніж у групі плацебо та глімепіриду (2,1% та 2,1% відповідно).

У дослідженні комбінації з інсуліном повідомляли про епізоди вираженої гіпоглікемії у 0,5% та 1,0% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг та інсулін у тижні 24 і 104 відповідно, та у 0,5% пацієнтів, які отримували плацебо та інсулін, у тижні 24 і 104. У тижні 24 і 104 незначні епізоди гіпоглікемії спостерігалися відповідно у 40,3% та 53,1% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг та інсулін, та у 34,0% та 41,6% пацієнтів, які отримували плацебо та інсулін.

У дослідженні комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною тривалістю до 24 тижнів епізодів вираженої гіпоглікемії не спостерігалось. Незначні епізоди гіпоглікемії спостерігалися у 12,8% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін та сульфонілсечовину, та у 3,7% пацієнтів, які отримували плацебо і метформін та сульфонілсечовину.

У клінічному дослідженні DECLARE не спостерігалося підвищення ризику тяжкої гіпоглікемії при терапії дапагліфлозином порівняно з плацебо. Повідомляли про епізоди тяжкої гіпоглікемії у 0,7% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин і 1,0% пацієнтів, які отримували плацебо.

У дослідженні DAPA-HF про події вираженої гіпоглікемії повідомлялося в 0,2% пацієнтів як у групі дапагліфлозину, так і в групі плацебо. У дослідженні DELIVER у 0,2% пацієнтів групи дапагліфлозину і в 0,2% пацієнтів групи плацебо були зафіксовані події вираженої гіпоглікемії, проте вони спостерігалися лише у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.

У дослідженні DAPA-CKD про епізоди вираженої гіпоглікемії повідомляли у 0,7% пацієнтів групи дапагліфлозину та у 1,3% пацієнтів групи плацебо, такі епізоди спостерігалися лише у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.

Зменшення об ’єму позаклітинної рідини

У 13 об’єднаних дослідженнях реакції, що свідчать про зменшення об’єму позаклітинної рідини (враховуючи повідомлення про випадки дегідратації, гіповолемії та артеріальної гіпотензії), спостерігалися у 1,1% та 0,7% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно; серйозні ПP виникали у < 0,2% пацієнтів і розподілилися за частотою порівну між групами лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і плацебо (див. розділ «Особливості застосування»). У клінічному дослідженні DECLARE кількість пацієнтів з епізодами, що свідчать про зменшення об'єму позаклітинної рідини, розподілилися порівну між групами лікування: 2,5% і 2,4% у групах дапагліфлозину та плацебо відповідно. Серйозні ПР спостерігались у 0,9% і 0,8% пацієнтів у групах дапагліфлозину та плацебо відповідно. В основному епізоди розподілились порівну між групами лікування в підгрупах за віком, використанням діуретиків, артеріальним тиском та використанням інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ)/блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА). У пацієнтів з початковою розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м² спостерігалося 19 епізодів серйозних ПР, що свідчать про зменшенням об’єму позаклітинної рідини для групи дапагліфлозину та 13 епізодів у групі плацебо.

У дослідженні DAPA-HF кількість пацієнтів з явищами, що свідчать про зменшення об’єму позаклітинної рідини, становила 7,2% у групі дапагліфлозину та 6,5% у групі плацебо. У групі дапагліфлозину було менше пацієнтів із серйозними проявами симптомів 1,0%, що свідчать про зменшення об’єму позаклітинної рідини, порівняно з групою плацебо 1,6%. Результати були подібними незалежно від наявності цукрового діабету на початковому рівні та вихідного показника рШКФ. У дослідженні DELIVER кількість пацієнтів з серйозними проявами симптомів гіповолемії становила 1,1% у групі дапагліфлозину і 1,0% у групі плацебо.

У дослідженні DAPA-CKD кількість пацієнтів з явищами, що свідчили про зменшення об’єму позаклітинної рідини, становила 5,6% у групі дапагліфлозину та 3,9% у групі плацебо. У групі дапагліфлозину було 0,7% пацієнтів із серйозними проявами симптомів, що свідчили про зменшення об’єму позаклітинної рідини порівняно з 0,7% пацієнтами у групі плацебо.

Діабетичний кетоацидоз при цукровому діабеті 2 типу

У клінічному дослідженні DECLARE, з середнім часом експозиції 48 місяців, епізоди ДКА спостерігались у 27 пацієнтів у групі дапагліфлозину у дозуванні 10 мг і 12 пацієнтів у групі плацебо. Спостережувані епізоди рівномірно розподілилися протягом періоду дослідження. Серед 27 пацієнтів з епізодами ДКА у групі дапагліфлозину, 22 мали супутнє лікування інсуліном під час епізоду. Провокативні фактори для ДКА були такими, як очікувалося, у популяції цукрового діабету 2 типу (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні DAPA-HF випадки ДКА були зареєстровані у 3 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу в групі дапагліфлозину та жодного — в групі плацебо. У дослідженні DELIVER випадки ДКА були зафіксовані у 2 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу в групі дапагліфлозину та жодного — в групі плацебо.

У дослідженні DAPA-CKD про епізоди ДКА не повідомлялося у жодного пацієнта групи дапагліфлозину, у групі плацебо епізоди ДКА було зафіксовано у 2 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.

Інфекції сечовивідних шляхів

У 13 об’єднаних дослідженнях безпеки інфекції сечовивідних шляхів частіше спостерігалися у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з тими, хто отримував плацебо (4,7% проти 3,5% відповідно; див. розділ «Особливості застосування»). У більшості випадків інфекції були легкого або середнього ступеня тяжкості, у пацієнтів відзначалася відповідь на початковий курс стандартного лікування, і такі явища рідко ставали причиною дострокового припинення лікування дапагліфлозином. Ці інфекції частіше спостерігалися у жінок, а ймовірність рецидиву інфекції була вищою у пацієнтів з подібними проблемами в анамнезі.

У клінічному дослідженні DECLARE, серйозні епізоди інфекцій сечовивідних шляхів спостерігались рідше для дапагліфлозину у дозуванні по 10 мг, ніж для плацебо, 0,9% епізодів порівняно з 1,3% епізодів відповідно.

У дослідженні DAPA-HF кількість пацієнтів із серйозними ПР інфекцій сечовивідних шляхів становила 0,6% у групі дапагліфлозину та 0,7% у групі плацебо. 0,2% пацієнтів із ПР були змушені припинити участь у дослідженні через інфекції сечовивідних шляхів і в групі дапагліфлозину, і в групі плацебо. У дослідженні DELIVER кількість пацієнтів із серйозними ПР інфекцій сечовивідних шляхів становила 1,3% у групі дапагліфлозину та 1,2% у групі плацебо. Ці ПР призвели до припинення лікування у 0,4%пацієнтів групи дапагліфлозину і у 0,3% пацієнтів групи плацебо.

У дослідженні DAPA-CKD кількість пацієнтів із серйозними ПР інфекцій сечовивідних шляхів становила 1,3% у групі дапагліфлозину та 0,8% у групі плацебо. ПР, що призвели до припинення участі у дослідженні через інфекції сечовивідних шляхів розвинулися у 0,4% пацієнтів у групі дапагліфлозину тау 0,1% пацієнтів у групі плацебо. Кількість пацієнтів без цукрового діабету, у яких повідомлялося про серйозні ПР інфекцій сечовивідних шляхів або про ПР, що призвели до припинення участі в дослідженні через інфекції сечовивідних шляхів, була подібною у групах лікування 0,9% порівняно з 0,6% — з серйозними ПР та 0,1% порівняно з 0 — з ПР, що призвели до припинення участі в дослідженні, у групах дапагліфлозину та плацебо відповідно).

Підвищення рівня креатиніну

ПР на лікарський засіб, пов’язані з підвищенням рівня креатиніну, були згруповані (наприклад, зниження ниркового кліренсу креатиніну, порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну крові та зниження швидкості клубочкової фільтрації). У 13 об'єднаних дослідженнях безпеки згруповані ПР спостерігалися у 3,2% та 1,8% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно. У пацієнтів з нормальною функцією нирок або порушенням функції нирок легкого ступеня (вихідна рШКФ ≥ 60 мл/хв/1,73 м²) реакції цієї групи спостерігалися у 1,3% та 0,8% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно. Ці реакції частіше спостерігалися у пацієнтів з вихідною рШКФ ≥30 та < 60 мл/хв/1,73 м² (18,5% у разі застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг та 9,3% у разі застосування плацебо).

Подальше спостереження за пацієнтами, у яких було зафіксовано ПР з боку нирок, показало, що у більшості відбувалися зміни рівня креатиніну в сироватці крові на ≤ 44 мкмоль/л (≤ 0,5 мг/дл) порівняно з початковим рівнем. Рівень креатиніну зазвичай підвищувався тимчасово під час тривалого лікування і повертався до норми після припинення терапії.

У клінічному дослідженні DECLARE, зокрема пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушенням функції нирок (рШКФ менше ніж 60 мл/хв/1,73 м²), рШКФ знижується з часом в обох групах лікування. Через 1 рік середнє значення рШКФ було дещо нижче, а через 4 роки середнє значення рШКФ було дещо вищим у групі дапагліфлозину порівняно з групою плацебо.

У дослідженнях DAPA-HF і DELIVER і в групі дапагліфлозину, і в групі плацебо показник рШКФ з часом знижувався. У дослідженні DAPA-HF початкове зниження середнього значення рШКФ у групі дапагліфлозину становило -4,3 мл/хв/1,73 м², а в групі плацебо -1,1 мл/хв/1,73 м². Через 20 місяців зміни показника рШКФ (порівняно з початковим рівнем) у групах дослідження були зіставними: -5,3 мл/хв/1,73 м² при застосуванні дапагліфлозину та -4,5 мл/хв/1,73 м² при застосуванні плацебо. У дослідженні DELIVER зниження середнього значення рШКФ через 1 місяць у групі дапагліфлозину становило -3,7 мл/хв/1,73 м², а в групі плацебо — - 0,4 мл/хв/1,73 м². Через 24 місяці зміни показника рШКФ (порівняно з початковим рівнем) у групах дослідження були зіставними: -4,2 мл/хв/1,73 м² у групі дапагліфлозину та — 3,2 мл/хв/1,73 м²у групі плацебо.

У дослідженні DAPA-CKD показник рШКФ із часом зменшувався як у групі дапагліфлозину, так і в групі плацебо. Початкове зменшення (день 14) середньої рШКФ становило -4,0 мл/хв/1,73 м² у групі дапагліфлозину та -0,8 мл/хв/1,73 м² у групі плацебо. Через 28 місяців зміна рШКФ від початкового рівня становила -7,4 мл/хв/1,73 м² у групі дапагліфлозину та -8,6 мл/хв/1,73 м² у групі плацебо.

Діти

Профіль безпеки дапагліфлозину, що спостерігався у клінічному дослідженні за участю дітей віком від 10 років з цукровим діабетом 2 типу (див. розділ «Фармакодинаміка»), був аналогічний тому, що спостерігався у дослідженнях за участю дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Аналоги Даглетік