Фармакодинаміка

Механізм дії

Ривароксабан — високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактора Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, ривароксабан пригнічує активність тромбіну (активованого фактора II) та не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні у людей відзначено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r = 0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів.

У ході клініко-фармакологічного дослідження пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n = 22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори II, IX та X) та РСС із 4 факторів (фактори II, VII, IX та X). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (Neoplastin) приблизно на 1,0 секунду за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на приблизно 3,5 секунди. Натомість РСС із 3 факторів мав потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»).

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Під час лікування ривароксабаном у межах стандартної клінічної практики проведення моніторингу параметрів згортання крові не потрібне. Однак у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою відкаліброваних кількісних антифактор-Ха-тестів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Клінічна ефективність і безпека

Гострий коронарний синдром (ГКС)

Клінічні дослідження ривароксабану були проведені з метою визначення ефективності ривароксабану для запобігання летальних наслідків від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда чи інсульту в пацієнтів, які недавно перенесли ГКС (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST [STEMI], інфаркт міокарда без елевації сегмента ST [NSTEMI] або нестабільна стенокардія [НС]). У ході базового подвійно сліпого дослідження ATLAS ACS 2 ТІМІ 51 15526 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для лікування в одній із трьох груп: ривароксабан 2,5 мг перорально двічі на добу, ривароксабан 5 мг перорально двічі на добу або плацебо двічі на добу, що застосовувалися разом або тільки з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), або з АСК та тієнопіридином (клопідогрелем або тиклопідином). Пацієнти з ГКС віком до 55 років мали або цукровий діабет, або інфаркт міокарда в анамнезі. Середня тривалість терапії становила 13 місяців, а загальна тривалість терапії становила майже 3 роки. 93,2% пацієнтів отримували АСК як супутню терапію плюс тієнопіридин та 6,8% — тільки АСК. Серед пацієнтів, які отримували подвійну антитромбоцитарну терапію, 98,8% отримували клопідогрель, 0,9% — тиклопідин та 0,3% — прасугрель. Пацієнти отримували першу дозу ривароксабану протягом періоду від 24 годин до 7 днів (в середньому 4,7 дня) після госпіталізації, але якнайшвидше після стабілізації ГКС, включаючи процедуру реваскуляризації та коли парентеральна антикоагулянтна терапія може бути припинена.

Обидва режими прийому ривароксабану (2,5 мг двічі на добу та 5 мг двічі на добу на тлі стандартної антитромбоцитарної терапії) були ефективні щодо подальшого зниження частоти серцево-судинних ускладнень. Оскільки режим прийому ривароксабану 2,5 мг двічі на добу призводив до зниження летальності та було отримано дані про менший ризик кровотеч у разі застосування ривароксабану в нижчій дозі, ривароксабан слід застосовувати в дозі 2,5 мг двічі на добу у комбінації з АСК або з АСК та клопідогрелем/тиклопідином для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після ГКС з підвищеним рівнем серцевих біомаркерів.

Порівняно з плацебо ривароксабан значно знижував частоту летальних наслідків від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда або інсульту (первинна комбінована кінцева точка). Перевага була зумовлена зменшенням кількості летальних випадків від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда та проявилася досить рано зі збереженням стабільного лікувального ефекту протягом усього періоду терапії (див. таблицю 1). Додатковий аналіз показав номінально значуще зниження частоти тромбозу стента порівняно з групою плацебо (див. таблицю 1). Частота випадків масивної кровотечі, не пов'язаної з аортокоронарним шунтуванням, за визначенням ТІМІ (основний показник безпеки) була вищою у пацієнтів, які отримували ривароксабан, ніж у пацієнтів, яким було призначено плацебо (див. таблицю 2). Однак різниця в частоті розвитку летальних кровотеч, артеріальної гіпотензії, що потребувала лікування внутрішньовенними інотропними засобами та хірургічного втручання для зупинки кровотечі, в групі ривароксабану та плацебо була статистично незначущою.

Таблиця 1. Показники ефективності згідно з дослідженням III фази ATLAS ACS 2 ТІМІ 51

Об'єкт дослідження	Пацієнти з нещодавно перенесеним ГКС^а
Лікувальна доза	Ривароксабан 2,5 мг 2 рази на добу, N = 5114, n(%) Відносний ризик (95% ДІ [довірчий інтервал]) значення р^b	Плацебо N = 5113 n (%)
Летальний наслідок від серцево- судинного захворювання, інфаркт міокарда або інсульт	313 (6,1%) 0,84 (0,72; 0,97) р = 0,020*	376 (7,4%)
Летальний наслідок з будь-якої причини, інфаркт міокарда або інсульт	320 (6,3%) 0,83 (0,72; 0,97) р = 0,016*	386 (7,5%)
Летальний наслідок від серцево- судинного захворювання	94(1,8%) 0,66 (0,51; 0,86) р = 0,002**	143 (2,8%)
Летальний наслідок з будь-якої причини	103 (2,0%) 0,68 (0,53; 0,87) р = 0,002**	153 (3,0%)

^а Модифікований аналіз популяції всіх рандомізованих пацієнтів.

^b Порівняно з плацебо; значення р для логрангового критерію.

* Статистична перевага.

** Номінальна значущість

Таблиця 2. Показники безпеки заданими дослідження III фази ATLAS ACS 2 ТІМІ 51

Об’єкт дослідження	Пацієнти з нещодавно перенесеним ГКС^а
Лікувальна доза	Ривароксабан 2,5 мг 2 рази на добу, N = 5115, n(%) Відносний ризик (95% ДІ) значення р^b	Плацебо N = 5125 n(%)
Масивні кровотечі, не пов’язані з аортокоронарним шунтуванням за визначенням ТІМІ	65(1,3%) 3,46 (2,08; 5,77) р = <0,001*	19(0,4%)
Летальні кровотечі	6(0,1%) 0,67 (0,24; 1,89) р = 0,450	9 (0,2%)
Симптомний внутрішньочерепний крововилив	14(0,3%) 2,83 (1,02; 7,86) р = 0,037	5 (0,1%)
Артеріальна гіпотензія, що потребувала лікування внутрішньовенними інотропними засобами	3 (0,1%)	3 (0,1%)
Хірургічне втручання з приводу кровотечі, що не спиняється	7(0,1%)	9 (0,2%)
Переливання більше 4 одиниць крові протягом 48 годин	19(0,4%)	6(0,1%)

^а Популяція пацієнтів, в якій проводиться оцінка безпеки і яка отримує лікування.

^ь Порівняно з плацебо; значення р для логрангового критерію.

* Статистично значущий показник.

Ішемічна хвороба серця (ІХС) / захворювання периферичних артерій (ЗПА)

У ході дослідження III фази COMPASS (27395 пацієнтів) продемонстровано ефективність та безпеку ривароксабану для профілактики летального наслідку від серцево-судинного захворювання, інфаркту міокарда, інсульту у пацієнтів з ІХС або симптомним захворюванням периферичних артерій (ЗПА) із високим ризиком ішемічних явищ. Пацієнти були під спостереженням у середньому протягом 23 місяців та максимум — 3,9 року.

Усі пацієнти (78,0% чоловіки, 22,0% жінки) були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для лікування в одній із трьох груп: ривароксабан 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на добу, ривароксабан 5 мг 2 рази на добу або тільки АСК 100 мг 1 раз на добу та їх відповідні плацебо.

Пацієнти без необхідності тривалого лікування інгібіторами протонної помпи були рандомізовані для отримання пантопразолу або плацебо.

Діагноз ІХС включав багатосудинні ураження та/або перенесений інфаркт міокарда. Для пацієнтів віком до 65 років необхідними критеріями включення у дослідження були атеросклероз із залученням щонайменше двох судинних басейнів або щонайменше із двома додатковими факторами ризику.

Пацієнти із захворюванням периферичних артерій мали або перенесені хірургічні втручання, такі як коронарне шунтування або перкутанна транслюмінарна ангіопластика, або ампутацію стопи у зв’язку із захворюванням артеріальних судин, або переміжну кульгавість із співвідношенням артеріального тиску нижніх кінцівок до артеріального тиску верхніх кінцівок < 0,90, або значущий стеноз периферичної артерії, або перенесену каротидну реваскуляризацію, або безсимптомний стеноз сонної артерії ≥ 50%.

Критеріями виключення були, зокрема, необхідність призначення подвійної антиагрегантної терапії або інших не-АСК-антиагрегантів, або пероральних антикоагулянтів. Також виключалися пацієнти із високим ризиком розвитку кровотеч або серцевою недостатністю з фракцією викиду <30%, або III чи IV функціональним класом за класифікацією Нью- Йоркської асоціації кардіологів, або будь-яким перенесеним протягом останнього місяця ішемічним нелакунарним інсультом, або геморагічним чи лакунарним інсультом в анамнезі. Ривароксабан 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на добу перевершував АСК 100 мг у зниженні ризику летального наслідку від серцево судинного захворювання, інфаркту міокарда, інсульту (див. таблицю 3).

У пацієнтів, які лікувалися ривароксабаном 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг, відзначалася достовірно вища частота явищ первинного показника безпеки (масивна кровотеча за модифікованим визначенням ISTH) (див. таблицю 4).

Перевага ривароксабану 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг спостерігалась для первинного показника ефективності ВР [відносний ризик] = 0,89 (95% ДІ 0,7–1,1) у пацієнтів ≥75 років (частота явищ 6,3% порівняно з 7,0%) та ВР = 0,70 (95% ДІ 0,6–0,8) у пацієнтів < 75 років (3,6% порівняно з 5,0%). Підвищення ризику випадків масивної кровотечі за модифікованим визначенням ISTH становило ВР = 2,12 (95% ДІ 1,5–3,0) у пацієнтів > 75 років (5,2% порівняно з 2,5%) та ВР = 1,53 (95% ДІ 1,2–1,9) у пацієнтів < 75 років (2,6% порівняно з 1,7%).

Застосування пантопразолу у дозі 40 мг один раз на добу додатково до антитромботичного лікарського засобу у пацієнтів, які не мали клінічної потреби в інгібіторах протонної помпи, не виявило переваг у профілактиці уражень верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (а саме сукупності явищ кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту або обструкції чи перфорації верхніх відділів шлунково-кишкового тракту); частота порушень з боку верхніх відділів шлунково- кишкового тракту становила 0,39 на 100 пацієнтороків у групі застосування пантопразолу у дозі 40 мг один раз на добу та 0,44 на 100 пацієнтороків у групі застосування плацебо один раз на добу.

Таблиця 3. Показники ефективності заданими дослідження III фази COMPASS

Об’єкт дослідження	Пацієнти з ІХС/ЗПА ^а
Лікувальна доза	Ривароксабан 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на добу N = 9152		АСК 100 мг 1 раз на добу N = 9126		Відносний ризик (95% ДІ) значення р ^b)
Лікувальна доза	Пацієнти з порушеннями	КМ%	Пацієнти з порушеннями	КМ%	ВР (95% ДІ)	значення р ^b
Інсульт, інфаркт	379 (4,1%)	5,20%	496 (5,4%)	7,17%	0,76	р = 0,00004*

Об'єкт дослідження	Пацієнти з ІХС/ЗПА ^а
Лікувальна доза	Ривароксабан 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на добу N = 9152		АСК 100 мг 1 раз на добу N = 9126		Відносний ризик (95% ДІ) значення р^b)
Лікувальна доза	Пацієнти з порушеннями	КМ%	Пацієнти з порушеннями	КМ%	ВР (95% ДІ)	значення р ^b
міокарда або летальний наслідок від серцево- судинного захворювання					(0,66; 0,86)
Інсульт	83 (0,9%)	1,17%	142 (1,6%)	2,23%	0,58 (0,44; 0,76)	р = 0,00006
Інфаркт міокарда	178(1,9%)	2,46%	205 (2,2%)	2,94%	0,86 (0,70; 1,05)	р = 0,14458
Летальний наслідок від серцево- судинного захворювання	160(1,7%)	2,19%	203 (2,2%)	2,88%	0,78 (0,64; 0,96)	р = 0,02053
Летальний наслідок з будь-якої причини	313 (3,4%)	4,50%	378 (4,1%)	5,57%	0,82 (0,71; 0,96)
Гостра ішемія кінцівки	22 (0,2%)	0,27%	40 (0,4%)	0,60%	0,55 (0,32; 0,92)

^а Статистичний аналіз усіх рандомізованих пацієнтів, первинний аналіз.

^b Порівняно з АСК 100 мг; значення р для логрангового критерію.

* Статистично значуще зниження частоти явищ первинного показника ефективності.

ДІ — довірчий інтервал.

КМ% — оцінка кумулятивного ризику, розрахована на 900-му дні за Капланом — Маєром.

Таблиця 4. Показники безпеки за даними дослідження III фази COMPASS

Об'єкт дослідження	Пацієнти з ІХС/ЗПА^a
Лікувальна доза	Ривароксабан 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на добу, N = 9152 п (кумулятивний ризик,%)	АСК 100 мг 1 раз на добу N = 9126 п(кумулятивний ризик,%)	Відносний ризик (95% ДІ) значення р^b
Масивні кровотечі (модифіковане визначення, ISTH)	288 (3,9%)	170 (2,5%)	1,70 (1,40;2,05) р< 0,00001
Летальні кровотечі	15 (0,2%)	10(0,2%)	1,49 (0,67;3,33) р = 0,32164
Симптомна кровотеча у критичний орган (нелетальна)	63 (0,9%)	49 (0,7%)	1,28 (0,88;1,86) р = 0,19679
Кровотеча у місці хірургічного втручання, що потребує повторного оперативного втручання (нелетальна, не у критичний орган)	10(0.1%)	8 (0,1%)	1,24 (0,49;3,14) р = 0,65119

Об'єкт дослідження	Пацієнти з ІХС/ЗПА^a
Лікувальна доза	Ривароксабан 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на добу, N = 9152 п(кумулятивний ризик,%)	АСК 100 мг 1 раз на добу N = 9126 п(кумулятивний ризик,%)	Відносний ризик (95%ДІ) значення р^b
Кровотеча, що призвела до госпіталізації (нелетальна, не у критичний орган, не потребує повторного оперативного втручання)	208 (2,9%)	109(1,6%)	1,91 (1,51:2,41) р< 0,00001
3 перебуванням у шпиталі вночі	172 (2,3%)	90(1,3%)	1,91 (1,48;2,46) р< 0,00001
Без перебування у шпиталі вночі	36 (0,5%)	21 (0,3%)	1,70 (0,99:2,92) р = 0,04983
Масивна шлунково-кишкова кровотеча	140 (2,0%)	65 (1,1%)	2,15 (1,60;2,89) р< 0,00001
Масивна внутрішньочерепна кровотеча	28 (0,4%)	24 (0,3%)	1,16 (0,67;2,00) р = 0,59858

^а Статистичний аналіз усіх рандомізованих пацієнтів, первинний аналіз.

^b Порівняно з АСК 100 мг; значення р для логрангового критерію.

ДІ —довірчий інтервал.

Кумулятивний ризик — оцінка за Капланом — Маєром на 30-му місяці.

ISTH — Міжнародне товариство з вивчення тромбозу та гемостазу.

Пацієнти після нещодавно перенесеної процедури реваскуляризації нижньої кінцівки з приводу симптомного ЗПА

У ключовому подвійно сліпому дослідженні фази 111 VOYAGER PAD 6564 пацієнти після нещодавно перенесеної успішної процедури реваскуляризації нижньої кінцівки (хірургічної або ендоваскулярної, включаючи гібридні процедури) з приводу симптомного ЗПА були рандомізовані в одну з двох груп антитромботичної терапії: 2,5 мг ривароксабану 2 рази на добу в поєднанні з 100 мг АСК 1 раз на добу або 100 мг АСК 1 раз на добу у співвідношенні 1:1. Пацієнтам дозволялося додатково отримувати стандартну дозу клопідогрелю один раз на добу протягом 6 місяців. Метою дослідження було продемонструвати ефективність та безпеку застосування ривароксабану у комбінації з АСК для попередження інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, летального наслідку від серцево-судинного захворювання, гострої ішемії кінцівки або великої ампутації судинної етіології у пацієнтів після нещодавніх успішних процедур реваскуляризації нижніх кінцівок з приводу симптомного ЗПА. У дослідженні брали участь пацієнти віком ≥ 50 років із задокументованим симптомним атеросклеротичним ЗПА нижніх кінцівок середнього та тяжкого ступеня, що підтверджувалося: клінічно (тобто функціональні обмеження), анатомічно (тобто візуалізація ознак ЗПА дистальніше зовнішньої клубової артерії) та гемодинамічно (кісточково-плечовий індекс [АВІ] ≤ 0,80 або пальцево-плечовий індекс [ТВІ] ≤ 0,60 для пацієнтів без анамнезу реваскуляризації кінцівок або АВІ ≤ 0,85 або ТВІ ≤ 0,65 для пацієнтів з реваскуляризацією кінцівки в анамнезі). Виключалися пацієнти, які потребували подвійної антитромбоцитарної терапії протягом > 6 місяців або будь-якої додаткової антитромбоцитарної терапії, крім АСК та клопідогрелю, або пероральної антикоагулянтної терапії, а також пацієнти із внутрішньочерепною кровотечею, інсультом або ТІА в анамнезі і пацієнти з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації < 15 мл/хв.

Середня тривалість спостереження становила 24 місяці, а максимальний період спостереження — 4,1 року. Середній вік зарахованих пацієнтів становив 67 років, а 17% пацієнтів були віком > 75 років. Середній час від індексної процедури реваскуляризації до початку досліджуваного лікування становив 5 днів у загальній популяції (6 днів після операції та 4 дні після ендоваскулярної реваскуляризації, включаючи гібридні процедури). В цілому 53,0% пацієнтів отримували короткочасну фонову терапію клопідогрелем із середньою тривалістю 31 день. Згідно з протоколом дослідження, лікування можна було розпочати якомога швидше, але не пізніше ніж через 10 днів після успішної відповідної процедури реваскуляризації та після забезпечення гемостазу.

Ривароксабан у дозі 2,5 мг 2 рази на добу у поєднанні з АСК 100 мг 1 раз на добу був кращим у зниженні частоти явищ первинної комбінованої кінцевої точки (інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, летального наслідку від серцево-судинного захворювання, гострої ішемії кінцівки та великої ампутації судинної етіології) порівняно з лише АСК (див. таблицю 5). Частота явищ первинного показника безпеки (масивних кровотеч за визначенням ТІМ1) була вищою у пацієнтів, які отримували ривароксабан та АСК, без збільшення частоти летальних або внутрішньочерепних кровотеч (див. таблицю 6).

Вторинні показники ефективності перевіряли у заздалегідь визначеному ієрархічному порядку (див. таблицю 5).

Таблиця 5. Показники ефективності за даними дослідження III фази VOYAGER PAD

Об’єкт дослідження	Пацієнти після нещодавно перенесеної процедури реваскуляризації нижньої кінцівки через симптоматичне ЗПА^а)
Лікувальна доза	Ривароксабан 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на добу N = 3286 n (кумулятивний ризик,%)^с)	АСК 100 мг 1 раз на добу N = 3278 n(кумулятивний ризик,%)^с)	Відносний ризик (95% ДІ) значення p^d⁾
Первинний показник ефективності^b)	508 (15,5%)	584 (17,8%)	0,85 (0,76;0,96) р = 0,0043^е)*
Інфаркт міокарда	131 (4,0%)	148 (4,5%)	0,88 (0,70;1,12)
Летальний наслідок від серцево-судинного захворювання	71 (2,2%)	82 (2,5%)	0,87 (0,63;1,19)
Летальний наслідок з будь-якої причини	199 (6,1%)	174 (5,3%)	1,14 (0,93; 1,40)
Гостра ішемія кінцівки^f	155(4,7%)	227 (6,9%)	0,67 (0,55;0,82)
Велика ампутація судинної етіології	103 (3,1%)	115 (3,5%)	0,89 (0,68;1,16)
Вторинні показники ефективності
Незапланована реваскуляризація індексної кінцівки при рецидивній ішемії кінцівки	584 (17,8%)	655 (20,0%)	0,88 (0,79;0,99) р = 0,0140^с)*

Госпіталізація з приводу коронарного або

периферичного ускладнення (тієї чи іншої нижньої кінцівки) тромботичної етіології

262 (8,0%)

356 (10,9%)

0,72

(0,62;0,85)

р< 0,0001^е)*

Летальний наслідок з будь-якої причини

321 (9,8%)

297 (9,1%)

1,08

(0,92; 1,27)

Явища ВТЕ

25 (0,8%)

41 (1,3%)

0,61

(0,37; 1,00)

^а) Статистичний аналіз усіх рандомізованих пацієнтів, первинний аналіз; оцінка Незалежним комітетом з вирішення клінічних питань.

^b)Комбінована кінцева точка — випадки інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, летального наслідку від серцево-судинних захворювань (летальний наслідок від серцево-судинних захворювань та невідома причина летального наслідку), гострої ішемії кінцівки та великої ампутації судинної етіології.

^c)Враховується лише перше виникнення явища, що аналізується, в межах обсягу даних від суб’єкта.

^d)ВР (95% ДІ) базується на моделі пропорційної небезпеки Кокса, страти ф і кованій за типом процедури та застосуванням клопідогрелю з лікуванням як єдиним коваріатом.

^e)Одностороннє значення р базується на логарифмічному тесті, стратифікованому за типом процедури та застосуванням клопідогрелю з лікуванням як фактором.

^f) Гостра ішемія кінцівки визначається як раптове значне погіршення перфузії кінцівки, або з новим дефіцитом пульсу, або як таке, що потребує терапевтичного втручання (тобто тромболізису або тромбектомії, або термінової реваскуляризації), і що потребує госпіталізації.

* Зниження показника ефективності було статистично достовірно більшим.

Таблиця 6. Показники безпеки за даними дослідження НІ фази VOYAGER PAD

Об’єкт дослідження	Пацієнти після нещодавно перенесеної процедури реваскуляризації нижньої кінцівки через симптоматичне ЗПА^а)
Лікувальна доза	Ривароксабан 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на добу N = 3256 n (кумулятивний ризик,%)^b)	АСК 100 мг 1 раз на добу N = 3248 n(кумулятивний ризик,%)^Ь)	Відносний ризик (95% ДІ)^с) значення p^d⁾
Масивна кровотеча за визначенням ТІМІ (пов’язана із шунтуванням коронарної артерії / не пов’язана із шунтуванням коронарної артерії)	62(1,9%)	44(1,4%)	1,43 (0,97;2,10) р = 0,0695
Летальна кровотеча	6 (0,2%)	6 (0,2%)	1,02 (0,33;3,15)
Внутрішньочерепна кровотеча	13 (0,4%)	17(0,5%)	0,78 (0,38;1,61)
Очевидна кровотеча, пов’язана зі зниженням гемоглобіну на ≥50 г/л / гематокриту на ≥ 15%	46(1,4%)	24 (0,7%)	1,94 (1,18;3,17)
ISTH велика кровотеча	140 (4,3%)	100 (3,1%)	1,42 (1,10;1,84) р = 0,0068

Летальна кровотеча

6 (0,2%)

8 (0,2%)

0,76

(0,26;2,19)

Нелетальна кровотеча у критичний орган

29 (0,9%)

26 (0,8%)

1,14

(0,67;1,93)

ISTH клінічно значуща невелика кровотеча

246 (7,6%)

139(4.3%)

1,81

(ЇД7;2,23)

^а) Статистичний аналіз (усіх рандомізованих пацієнтів, що прийняли щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу): оцінка Незалежним комітетом з вирішення клінічних питань.

^b)n = кількість пацієнтів з ускладненнями, N = кількість пацієнтів із ризиком,% =100* n/N, п/100 пацієнтороків = відношення кількості суб’єктів з випадками ускладнень до сукупного часу ризику.

^c)ВР (95% ДІ) базується на моделі пропорційної небезпеки Кокса, стратифікованій за типом процедури та застосуванням клопідогрелю з лікуванням як єдиним коваріатом.

^d)Двостороннє значення р базується на логарифмічному тесті, стратифікованому за типом процедури та застосуванням клопідогрелю з лікуванням як фактором.

ІХС із серцевою недостатністю

Дослідження COMMANDER HF включало 5022 пацієнти із серцевою недостатністю та вираженою ішемічною хворобою серця після госпіталізації з приводу декомпенсації серцевої недостатності (СН), яких було рандомізовано в групу, що отримувала ривароксабан 2,5 мг двічі на добу (N = 2507), та групу, що отримувала плацебо (N = 2515). Загальна медіана тривалості лікування становила 504 дні.

У пацієнтів мала бути симптомна СН протягом принаймні 3 місяців із фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) ≤ 40%, задокументованою протягом року напередодні включення у дослідження. На початку дослідження медіана фракції викиду становила 34% (IQR: 28- 38%); 53% пацієнтів мали СН III чи IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA).

Первинний аналіз ефективності (тобто сукупність випадків летальних випадків з усіх причин, ІМ або інсульту) не показав статистично значущої різниці між групою ривароксабану 2,5 мг 2 рази на добу та групою плацебо з ВР = 0,94 (95% ДІ 0,84–1,05), р = 0,270. Показник летальності з усіх причин не відрізнявся в групах ривароксабану та плацебо за кількістю випадків (частота випадків на 100 пацієнтороків; 11,41 проти 11,63, ВР: 0,98; 95% ДІ: 0,87 до 1,10; р = 0,743). Частота випадків ІМ на 100 пацієнтороків у групах ривароксабану та плацебо становила 2,08 та 2,52 (ВР 0,83; 95% ДІ: 0,63 до 1,08; р = 0,165), а частота випадків інсульту на 100 пацієнтороків — 1,08 та 1,62 (ВР: 0,66; 95% ДІ: 0,47 до 0,95; р = 0,023) відповідно. Основний показник безпеки (тобто сукупність летальних кровотеч або кровотеч у критичний орган, що можуть призвести до стійкої втрати працездатності, спостерігався у 18 (0,7%) пацієнтів у групі лікування ривароксабаном 2,5 мг двічі на добу та у 23 (0,9%) пацієнтів у групі плацебо (ВР = 0,80; 95% ДІ 0,43–1,49; р = 0,484). У групі ривароксабану спостерігалося статистично значуще підвищення частоти випадків масивної кровотечі за визначенням ISTH порівняно з плацебо (частота випадків на 100 пацієнтороків: 2,04 та 1,21 (ВР 1,68; 95% ДІ: 1,18–2,39; р = 0,003) відповідно).

У підгрупі пацієнтів із легкою та помірною серцевою недостатністю ефекти лікування ривароксабаном у дослідженні COMPASS були аналогічними ефектам, що спостерігались в усій популяції дослідження (див. розділ «Ішемічна хвороба серця (ІХС) / захворювання периферичних артерій (ЗПА)» вище).

Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл

Ривароксабан було порівняно із варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати щодо всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн-І-антитіла) у рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробуванні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61 — варфарину (МНВ 2,0–3,0). Тромботичні явища були у 12% пацієнтів, рандомізованих у групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3 інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандом ізованих у групу застосування варфарину. Великі кровотечі спостерігалися у 4 пацієнтів (7%) групи ривароксабану та 2 пацієнтів (3%) групи варфарину.

Фармакокінетика

Всмоктування

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (С_max) досягається через 2–4 години після прийому таблетки.

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується, і його біодоступність після прийому доз 2,5 мг та 10 мг є високою і становить 80–100% незалежно від прийому їжі. Застосування таблеток ривароксабану 2,5 мг, 10 мг під час вживання їжі не впливає на AUC та С_max ривароксабану. Таблетки ривароксабану 2,5 мг та 10 мг можна приймати незалежно від вживання їжі.

Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні його в дозах до 15 мг 1 раз на добу. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною змінністю; індивідуальна змінність (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40%.

Всмоктування ривароксабану залежить від місця його вивільнення у шлунково-кишковому тракті. Дослідження показали зниження AUC на 29% та С_max на 56% при застосуванні грануляту ривароксабану з вивільненням діючої речовини в проксимальному відділі тонкого кишечнику порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини в дистальному відділі тонкого кишечнику або висхідній частині ободової кишки. Таким чином, слід уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка через можливе зниження абсорбції та відповідного впливу на експозицію.

Розподіл

В організмі людини більша частина ривароксабану (92–95%) зв’язана з білками плазми крові, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу — середній, Vss становить приблизно 50 л.

Метаболізм і виведення з організму

Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно 2/3 прийнятої дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина — з калом. 1/3 дози підлягає прямій нирковій екскреції з сечею у вигляді незміненої активної речовини, головним чином за допомогою активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану здійснюють ізоферменти CYP ЗА4, CYP 2J2, а також ферменти, незалежні від системи цитохрому Р. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що піддається окисному розкладанню, і амідні групи, які підлягають гідролізу.

Згідно з отриманими in vitro даними, ривароксабан є субстратом для білків-переносників P-gp (Р-глікопротеїну) і Вcrp (білка резистентності до раку молочної залози).

Незмінений ривароксабан відіграє найбільш важливу роль у людській плазмі крові, важливі або активні циркулюючі метаболіти у плазмі крові не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведения становить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні елімінація обмежується швидкістю абсорбції. Термінальний період напіввиведення ривароксабану із плазми крові становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів і від 11 до 13 годин — у пацієнтів літнього віку.

Особливі категорії

Стать

У чоловіків і жінок клінічно значущих відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки не виявлено.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі крові вищі, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином внаслідок зниженого (уявного) загального ниркового кліренсу. Корекція дози не потрібна.

Маса тіла пацієнта

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг або більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану у плазмі крові (розходження становить менше 25%). Корекція дози не потрібна.

Етнічні особливості

Клінічно значущих розходжень фармакокінетики (ФК) і фармакодинаміки (ФД) ривароксабану у пацієнтів європейської, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігали.

Печінкова недостатність

У пацієнтів із цирозом печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда — П'ю) спостерігали лише незначні відмінності фармакокінетики ривароксабану (у середньому 1,2-разове збільшення показників AUC), що майже збігалися з параметрами, відзначеними у контрольній групі здорових добровольців.

У пацієнтів із цирозом печінки з печінковою недостатністю середньої тяжкості (клас В за класифікацією Чайлда — П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв'язаної речовини підвищувалась у 2,6 раза. У цих пацієнтів також відзначали знижене виведення ривароксабану з сечею, характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю середньої тяжкості. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

У пацієнтів із печінковою недостатністю середньої тяжкості пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження), ніж у здорових добровольців. ПЧ також (2,1-кратно) перевищував показники здорових добровольців. Пацієнти з порушенням функції печінки середньої тяжкості були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої ФК/ФД залежності між концентрацією і ПЧ.

Ривароксабан протипоказаний до застосування пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, у тому числі пацієнтам із цирозом печінки класу В і С (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну.

В осіб з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану у плазмі крові (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза вищими порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів.

В осіб з легким, середньої тяжкості або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було більшим у 1,5, 1,9 та 2 рази відповідно порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростав у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові виведення ривароксабану з організму під час діалізу є малоймовірним. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні дані, відзначені у пацієнтів

У пацієнтів з ГКС, які отримували ривароксабан у дозі 2,5 мг 2 рази на добу з метою профілактики атеротромботичних явищ, середній геометричний показник концентрації (90% прогностичний інтервал) через 2–4 години та через близько 12 годин після прийому лікарського засобу (час, що приблизно відображає досягнення максимальної і мінімальної концентрацій у проміжках між прийомами доз) становив 47 (13–123) і 9,2 (4,4–18) мкг/л відповідно.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки

Оцінку фармакокінетичного/фармакодинамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентрацією ривароксабану у плазмі крові і декількома фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактору Ха, ПЧ, АЧТЧ, Heptest) проводили після застосування широкого діапазону доз (від 5 до 30 мг 2 рази на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану й активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Е_max-моделі. Що стосується ПЧ, лінійна модель перетинання відрізків зазвичай дає змогу отримати найдостовірніші дані. Залежно від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може суттєво відрізнятися. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ початковий ПЧ становив близько 13 секунд, а кутовий коефіцієнт — 3–4 секунди/(100 мкг/л). Результати аналізів ФК/ФД взаємозв’язків у дослідженнях II фази та III фази відповідали даним, отриманим у здорових добровольців.

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, фетотоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

Реакції, відзначені під час досліджень токсичності багаторазових доз, були переважно зумовлені надмірною фармакологічною активністю ривароксабану.

Не відзначено жодного впливу на фертильність самців чи самок тварин. У ході досліджень на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність, пов'язана з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (зокрема, геморагічні ураження). При клінічно значущих плазмових концентраціях спостерігалася ембріофетальна токсичність (постімплантаційні втрати, затримка/прогресування окостеніння, розсіяні світлозабарвлені плями) та підвищена частота загальних мальформацій і плацентарних змін. У ході пренатальних та постнатальних досліджень на щурах спостерігалася знижена життєздатність потомства при дозуванні, що було токсичним для самок.

Аналоги Рівабан®