Фармакодинаміка.

Рацекадотрил — це проліки, що потребують гідролізу для утворення активного метаболіту тіорфану, який є інгібітором енкефалінази, пептидази клітинних мембран, що знаходиться у різних тканинах, особливо у епітелії тонкого кишечнику. Цей фермент сприяє як гідролізу екзогенних, так і розщепленню ендогенних пептидів, таких як енкефаліни. Отже, рацекадотрил захищає ендогенні енкефаліни, фізіологічно активні у травному тракті, подовжуючи їхню антисекреторну дію.

Рацекадотрил — це антисекреторна речовина, що діє виключно у слизовій оболонці кишечнику. Вона знижує кишкову гіперсекрецію води та електролітів, викликану токсинами холери або запаленням, та не чинить впливу на базальну секреторну активність. Рацекадотрил чинить швидку протидіарейну дію, не змінюючи тривалості кишкового транзиту.

Рацекадотрил не викликає здуття живота. В клінічних дослідженнях частота вторинного запору на фоні застосування рацекадотрилу була подібною до відміченої частоти у групі плацебо.

При пероральному застосуванні препарат проявляє виключно периферичну активність, не впливаючи на центральну нервову систему.

У ході двох клінічних досліджень у дітей рацекадотрил зменшував вагу випорожнень протягом перших 48 годин на 40% та на 46% відповідно. Також спостерігалось значне зменшення тривалості діареї та необхідності у відновленні водного балансу.

В ході метааналізу даних окремих пацієнтів (9 рандомізованих клінічних досліджень рацекадотрилу порівняно з плацебо, додатково до перорального регідратаційного розчину) було зібрано індивідуальні дані пацієнтів (1384 хлопчиків та дівчаток), що страждали на гостру діарею різного ступеня тяжкості та знаходились на стаціонарному або амбулаторному лікуванні. Середній вік становив 12 місяців (інтерквартильна широта — від 6 до 39 місяців). З усієї кількості 714 пацієнтів були віком до 1 року, 670 пацієнтів — віком від 1 року. Середня маса тіла коливалася протягом досліджень від 7,4 кг до 12,2 кг. Загальна середня тривалість діареї після включення в дослідження становила 2,81 дня у групі плацебо та 1,75 дня у групі рацекадотрилу. Відсоток пацієнтів, що одужали, був вищим у групах рацекадотрилу порівняно із плацебо [відношення ризиків (ВР): 2,04; 95% довірчий інтервал (ДІ): від 1,85 до 2,32; р < 0,001]. Результати були дуже схожими у немовлят (< 1 року) (ВР: 2,01; 95% ДІ: від 1,71 до 2,36; р < 0,001) та дітей переддошкільного віку (1–3 роки) (ВР: 2,16; 95% ДІ: від 1,83 до 2,57; р < 0,001). У стаціонарних пацієнтів (n = 637) відношення середньої ваги випорожнень у групі прийому рацекадотрилу до середньої ваги випорожнень у групі прийому плацебо становило 0,59 (95% ДІ: від 0,51 до 0,74); р < 0,001). В амбулаторних пацієнтів (n = 695) відношення середньої кратності випорожнень при діареї у групі прийому рацекадотрилу до середньої кратності випорожнень при діареї у групі прийому плацебо становило 0,63 (95% ДІ: від 0,47 до 0,85; р < 0,001).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Рацекадотрил швидко всмоктується після перорального застосування. Час до початку пригнічення плазмової енкефалінази — 30 хвилин.

Біодоступність рацекадотрилу не змінюється внаслідок прийому їжі, але досягнення максимальної активності затримується приблизно на півтори години.

Розподіл. Після пероральної дози міченого 14С рацекадотрилу виміряна концентрація радіоактивного ізотопу вуглецю у плазмі крові була на багато порядків вищою, ніж у клітинах крові, та у три рази вищою, ніж у всьому об’ємі крові. Таким чином, лікарський засіб значною мірою не зв’язується з клітинами крові. Розподіл радіоактивного ізотопу вуглецю в інші тканини організму помірний, про що свідчить показник середнього уявного об’єму розподілу в плазмі — 66,4 кг. Дев’яносто відсотків активного метаболіту рацекадотрилу, тіорфану [(RS)-N-(1-оксо-2-(меркаптометил)-3-фенілпропіл) гліцину], зв’язується із білками плазми крові, переважно із альбуміном.

Фармакокінетичні властивості рацекадотрилу не змінюються при повторному прийомі чи при застосуванні літнім пацієнтам.

Тривалість та ступінь дії рацекадотрилу залежать від дози.

У дітей час до пікового пригнічення плазмової енкефалінази дорівнює приблизно 2 годинам та відповідає пригніченню на 90% при прийомі дози 1,5 мг/кг. У дорослих час до пікового пригнічення плазмової енкефалінази дорівнює приблизно 2 годинам та відповідає пригніченню на 75% при прийомі дози 100 мг.

Тривалість пригнічення плазмової енкефалінази становить близько 8 годин.

Метаболізм. Біологічний період напіввиведення рацекадотрилу, з огляду на ступінь пригнічення плазмової енкефалінази, дорівнює приблизно 3 годинам.

Рацекадотрил швидко гідролізується до тіорфану, активного метаболіту, який, в свою чергу, перетворюється на неактивні метаболіти.

Повторне застосування рацекадотрилу не призводить до накопичення сполуки в організмі.

Дані in vitro вказують на те, що рацекадотрил/тіорфан та 4 основних неактивних метаболіти не інгібують клінічно значуще основні CYP ферментні ізоформи 3А4, 2D6, 2C9, 1A2 та 2С19.

Також, згідно з даними in vitro, рацекадотрил/тіорфан та 4 основних неактивних метаболіти не стимулюють клінічно значуще CYP ферментні ізоформи 3А класу, 2А6, 2В6, 2С9/2С19, 1А класу, 2Е1 та УДФ-ГТ (уридин-5-дифосфат глюкуронілтрансфераза) кон’югуючі ферменти.

Рацекадотрил не впливає на зв’язування з білками діючих речовин, у яких цей зв’язок є значним, таких як толбутамід, варфарин, ніфлумова кислота, дигоксин або фенітоїн.

У пацієнтів із печінковою недостатністю [цироз, ступінь В за класифікацією Чайлда — П’ю] профіль кінетики активного метаболіту рацекадотрилу відзначався показниками T_maxта T_½, подібними до таких у здорових добровольців, але меншими значеннями C_max (–65%) та AUC (–29%).

У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 11–39 мл/хв) профіль кінетики активного метаболіту рацекадотрилу відзначався нижчою C_max(–49%) та більшими AUC (+16%) і T_½, ніж у здорових добровольців (кліренс креатиніну > 70 мл/хв).

У дітей фармакокінетичні показники подібні до таких у дорослих, C_maxдосягається через 2 години 30 хвилин після прийому. Не спостерігається накопичення після багаторазових прийомів кожні 8 годин протягом 7 днів.

Виведення. Рацекадотрил виводиться у формі як активних, так і неактивних метаболітів. Препарат виводиться переважно нирками, значно меншою мірою — із калом. Легеневе виведення незначне.

Аналоги Органорік®