Фармакодинаміка

Механізм дії

Лікарський засіб містить бемпедоєву кислоту та езетиміб, дві сполуки, що знижують рівень холестерину ЛПНЩ, з додатковими механізмами дії. Він знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ шляхом подвійного пригнічення синтезу холестерину в печінці та всмоктування холестерину в кишечнику.

Бемпедоєва кислота – це інгібітор аденозинтрифосфатцитратліази (ACL), який знижує рівень холестерину ЛПНЩ шляхом пригнічення синтезу холестерину в печінці. ACL — це фермент, який передує 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктазі в шляху біосинтезу холестерину. Бемпедоєва кислота вимагає активації коензиму А (CoA) ацил-КоА-синтетазою 1 (ACSVL1) з дуже довгими ланцюгами до ETC-1002-CoA. ACSVL1 експресується переважно в печінці, а не в скелетних м’язах. Пригнічення ACL за допомогою ETC-1002-CoA призводить до зниження синтезу холестерину в печінці та знижує рівень холестерину ЛПНЩ у крові шляхом підвищення регуляції рецепторів ліпопротеїнів низької щільності. Крім того, пригнічення ACL за допомогою ETC-1002-CoA призводить до супутнього пригнічення біосинтезу жирних кислот у печінці. Езетиміб - знижує рівень холестерину в крові, пригнічуючи його всмоктування тонким кишечником. Молекулярною мішенню езетимібу є транспортер стеролів, Німанна-Піка C1-подібний 1 (NPC1L1), який бере участь у кишковому поглинанні холестерину та фітостеролів. Езетиміб локалізується на щітковій облямівці тонкого кишечнику та пригнічує всмоктування холестерину, що призводить до зменшення надходження кишкового холестерину до печінки.

Фармакодинамічні ефекти

Застосування бемпедоєвої кислоти та езетимібу окремо та в комбінації з іншими ліпідомодифікаційними лікарськими засобами знижує рівень ЛПНЩ, холестерину неліпопротеїнів високої щільності (не-ЛПВЩ), аполіпопротеїну B (апо B), загального холестерину (ЗХ) та С-реактивного білка (СРБ) у пацієнтів з гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією.

Оскільки пацієнти з діабетом мають підвищений ризик розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, клінічні випробування бемпедоєвої кислоти включали пацієнтів з цукровим діабетом. Серед підгрупи пацієнтів з діабетом спостерігалися нижчі рівні гемоглобіну A1c (HbA1c) порівняно з плацебо (в середньому 0,2%). У пацієнтів без діабету різниці в HbA1c між бемпедоєвою кислотою та плацебо не спостерігалося, а також не було різниці в частоті гіпоглікемії.

Електрофізіологія серця

У дозі 240 мг (в 1,3 раза перевищує затверджену рекомендовану дозу) бемпедоєва кислота не подовжує інтервал QT клінічно значущою мірою.

Вплив езетимібу або комбінованого режиму лікування бемпедоєвою кислотою / езетимібом на інтервал QT не оцінювався.

Клінічна ефективність та безпека

Було показано, що езетиміб 10 мг знижує частоту серцево-судинних подій.

Клінічна ефективність та безпека при первинній гіперхолестеринемії та змішаній дисліпідемії

Ефективність лікарського засобу оцінювали в аналізі чутливості з участю 301 пацієнта, які отримували лікування в дослідженні CLEAR Combo (дослідження 1002–053). Цей аналіз виключив усі дані з 3 центрів (81 пацієнт) через систематичне недотримання пацієнтами всіх 4 методів лікування. Дослідження було 4-груповим багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим паралельно-груповим 12-тижневим з участю пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком та гіперліпідемією. Пацієнти, рандомізовані у співвідношенні 2:2:2:1, отримували або лікарський засіб перорально в дозі 180 мг/10 мг на добу (n=86), бемпедоєву кислоту 180 мг на добу (n=88), езетиміб 10 мг на добу (n=86), або плацебо 1 раз на добу (n=41), як доповнення до максимально переносимої терапії статинами. Максимально переносима терапія статинами могла включати режими прийому статинів, відмінні від щоденного дозування, або відсутність статинів. Пацієнти були стратифіковані за серцево-судинним ризиком та початковою інтенсивністю прийому статинів. Пацієнти, які приймали симвастатин у дозі 40 мг на добу або вище, були виключені з дослідження. Демографічні показники та характеристики захворювання на початку дослідження були збалансованими між групами лікування. Загалом середній вік на початку дослідження становив 64 роки (діапазон: від 30 до 87 років), 50% були віком ≥65 років, 50% були жінками, 81% були білими, 17% — чорношкірими, 1% — азіатами та 1% — іншими. На момент рандомізації 61% пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту / езетиміб, 69% пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, 63% пацієнтів, які отримували езетиміб, та 66% пацієнтів, які отримували плацебо, отримували статинотерапію; 36% пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту / езетиміб, 35% пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, 29% пацієнтів, які отримували езетиміб, та 41% пацієнтів, які отримували плацебо, отримували високоінтенсивну статинотерапію. Середній початковий рівень холестерину ЛПНЩ становив 3,9 ммоль/л (149,7 мг/дл). Більшість пацієнтів (94%) завершили дослідження.

Лікарський засіб значно зменшив рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо (-38%; 95% ДІ: -46,5%, -29,6%; p <0,001). Максимальний ефект зниження ХС ЛПНЩ спостерігався вже на 4-му тижні, і ефективність зберігалася протягом усього дослідження. Лікарський засіб також значно зменшив рівень ХС, що не належить до ЛПВЩ, аполіполізу B та загального холестерину (див. Таблицю 1).

Таблиця 1

Вплив застосування лікарського засобу на ліпідні параметри у пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком та гіперліпідемією на фонових схемах лікування статинами (середня% зміна від початкового рівня до 12-го тижня)

	Лікарський засіб 180 мг/10 мг n=86	Бемпедоєва кислота 180 мг n=88	Езетиміб 10 мг n=86	Плацебо n=41
ЛПНЩ, n	86	88	86	41
Середнє значення за методом найменших квадратів (SE)	-36,2 (2,6)	-17,2 (2,5)	-23,2 (2,2)	1,8 (3,5)
не-ЛПВЩ-ХС, n	86	88	86	41
Середнє значення за методом найменших квадратів (SE)	-31,9 (2,2)	-14,1 (2,2)	-19,9 (2,1)	1.8 (3.3)
апо B, n	82	85	84	38
Середнє значення за методом найменших квадратів (SE)	-24,6 (2,4)	-11,8 (2,2)	-15,3 (2,0)	5,5 (3,0)
ТС, n	86	88	86	41
Середнє значення за методом найменших квадратів (SE)	-26,4 (1,9)	-12,1 (1,8)	-16,0 (1,6)	0,7 (2,5)

апо B = аполіпопротеїн B; ДІ = довірчий інтервал; ХС ЛПВЩ = холестерин ліпопротеїнів високої щільності, ХС ЛПНЩ = холестерин ліпопротеїнів низької щільності; НС = метод найменших квадратів; ОК = загальний холестерин.

Фонові статини: аторвастатин, ловастатин, пітавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин.

Призначення бемпедоєвої кислоти на тлі терапії езетимібом

CLEAR Tranquility (дослідження 1002–048) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим 12-тижневим дослідженням первинної гіперліпідемії фази 3, яке оцінювало ефективність бемпедоєвої кислоти порівняно з плацебо у зниженні рівня ХС ЛПНЩ при додаванні до езетимібу у пацієнтів з підвищеним ХС ЛПНЩ, які мали в анамнезі непереносимість статинів і не могли переносити більше ніж найнижчу схвалену початкову дозу статину. У дослідженні взяли участь 269 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 2:1 для отримання бемпедоєвої кислоти (n=181) або плацебо (n=88) як доповнення до езетимібу 10 мг щодня протягом 12 тижнів. Загалом середній вік на початку дослідження становив 64 роки (діапазон: від 30 до 86 років), 55% були віком ≥65 років, 61% були жінками, 89% були білими, 8% — чорношкірими, 2% — азіатами та 1% — іншими. Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 3,3 ммоль/л (127,6 мг/дл). На момент рандомізації 33% пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, проти 28% пацієнтів, які отримували плацебо, отримували статини в дозах, менших або рівних найнижчим затвердженим. Призначення бемпедоєвої кислоти пацієнтам, які отримували фонову терапію езетимібом, значно зменшило рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо та езетимібом (p <0,001). Призначення бемпедоєвої кислоти з фоновою терапією езетимібом також значно зменшило рівень не-ХС ЛПВЩ, апо B та ОГ.

Клінічна ефективність та безпека у профілактиці серцево-судинних подій

Дослідження CLEAR Outcomes (дослідження 1002–043) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим подіями-орієнтованим дослідженням з участю 13970 дорослих пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням (ССЗ) (70%) або з високим ризиком атеросклеротичного ССЗ (30%). Пацієнти зі встановленим ССЗ мали в анамнезі документально підтверджену ішемічну хворобу серця, симптоматичне захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярне атеросклеротичне захворювання. Пацієнти без встановленого ССЗ вважалися такими, що мають високий ризик ССЗ, на основі відповідності принаймні одному з наступних критеріїв: (1) цукровий діабет (1 або 2 типу) у жінок віком від 65 років або чоловіків віком від 60 років, або (2) бал ризику за шкалою Рейнольдса >30% або бал ризику SCORE >7,5% протягом 10 років, або 3) бал кальцію коронарних артерій >400 одиниць Агатстона в будь-який час у минулому. Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1:1 для отримання або бемпедоєвої кислоти 180 мг на добу (n = 6992), або плацебо (n = 6978) окремо або як доповнення до інших фонових ліпідознижувальних засобів, які могли включати дуже низькі дози статинів. Загалом, понад 95% пацієнтів перебували під наглядом до кінця дослідження або летального наслідку, і менше 1% були втрачені з подальшого спостереження. Медіана тривалості спостереження становила 3,4 року.

На початку дослідження середній вік становив 65,5 року, 48% становили жінки, 91% — білі. Вибрані додаткові початкові характеристики включали гіпертензію (85%), цукровий діабет (46%), переддіабет (42%), куріння тютюну (22%), рШКФ <60 мл/хв на 1,73 м² (21%) та середній індекс маси тіла 29,9 кг/м². Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 3,6 ммоль/л (139 мг/дл). На початку дослідження 41% пацієнтів приймали принаймні одну ліпідомодифікувальну терапію, включаючи езетиміб (12%), та дуже низьку дозу статинів (23%). Бемпедоєва кислота значно зменшила ризик первинної складової кінцевої точки основних несприятливих серцево-судинних подій (MACE-4), що складається з серцево-судинної смерті, нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту або коронарної реваскуляризації, на 13% порівняно з плацебо (співвідношення ризиків: 0,87; 95% ДІ: 0,79, 0,96; p = 0,0037); а ризик ключової вторинної складової кінцевої точки MACE-3 (серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт) був значно зменшений на 15% порівняно з плацебо (співвідношення ризиків: 0,85; 95% ДІ: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Результат первинної складової кінцевої точки був загалом узгодженим у попередньо визначених підгрупах (включаючи початковий вік, расу, етнічну приналежність, стать, категорію ЛПНЩ, застосування статинів, застосування езетимібу та діабет). Точкова оцінка коефіцієнта ризику MACE-4 становила 0,94 (95% ДІ: 0,74; 1,20) у підгрупі пацієнтів, які застосовували езетиміб на початку дослідження. Для обмеженої підгрупи пацієнтів, які застосовували езетиміб на початку дослідження та мали високий серцево-судинний ризик (n=335), зниження рівня ЛПНЩ становило -26,7% (95% ДІ; -30,9%, -22,4%), але зниження серцево-судинного ризику оцінити не вдалося.

Вплив бемпедоєвої кислоти на окремі компоненти первинної кінцевої точки включав зниження ризику нелетального інфаркту міокарда на 27% та зниження ризику коронарної реваскуляризації на 19% порівняно з плацебо. Не було виявлено статистично значущої різниці у зниженні нелетального інсульту та ризику серцево-судинної смерті порівняно з плацебо. Результати первинних та ключових вторинних кінцевих точок ефективності наведено в Таблиці 2. Оцінки кривої Каплана-Мейєра щодо кумулятивної частоти первинної та вторинної кінцевих точок MACE-3 наведено на рисунках 1 та 2 нижче. Кумулятивна частота первинної кінцевої точки MACE-4 розділена 6-м місяцем. Крім того, різниця між бемпедоєвою кислотою та плацебо в середній відсотковій зміні рівня ЛПНЩ від початкового рівня до 6-го місяця становила -20% (95% ДІ: -21%, -19%).

Таблиця 2

Вплив бемпедоєвої кислоти на серйозні серцево-судинні події

Кінцева точка

Бемпедоєва кислота

N=6992

Плацебо

N=6978

Бемпедоєва кислота проти плацебо

н (%)

Коефіцієнт ризику ^a

(95% ДІ)

p -значення ^b

Первинна складена кінцева точка

Летальний наслідок від серцево-судинних захворювань, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, коронарна реваскуляризація (MACE-4)

819

(11,7)

927

(13,3)

0,87

(0,79, 0,96)

0,0037

Компоненти первинної кінцевої точки

Нелетальний інфаркт міокарда

236

(3,4)

317

(4,5)

0,73

(0,62, 0,87)

Коронарна реваскуляризація

435

(6,2)

529

(7,6)

0,81

(0,72, 0,92)

Нелетальний інсульт

119

(1,7)

144

(2,1)

0,82

(0,64, 1,05)

Летальний наслідок від серцево-судинних захворювань

269

(3,8)

257

(3,7)

1.04

(0,88, 1,24)

Ключові вторинні кінцеві точки

Летальний наслідок від серцево-судинних захворювань, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт (MACE-3)

575

(8,2)

663

(9,5)

0,85

(0,76, 0,96)

0,0058

Летальний та нелетальний інфаркт міокарда

261 (3,7)

334 (4,8)

0,77

(0,66, 0,91)

0,0016

Коронарна реваскуляризація

435 (6,2)

529 (7,6)

0,81

(0,72, 0,92)

0,0013

Летальний та нелетальний інсульт

135 (1,9)

158 (2,3)

0,85

(0,67, 1,07)

НС

ДІ = довірчий інтервал; MACE = серйозна несприятлива серцево-судинна подія; NS = незначуще.

^a. Коефіцієнт ризику та відповідний 95% ДІ базувалися на пропорційній моделі ризику Кокса, що використовувалася як пояснювальна змінна.

^b. p -значення було розраховано на основі логарифмічного рангового тесту.

Примітка: у цій таблиці також наведено час до першого виникнення кожного з компонентів MACE; пацієнти можуть бути включені до більш ніж 1 категорії

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило від зобов’язання подавати результати досліджень лікарського засобу у всіх підгрупах дитячого населення при лікуванні підвищеного рівня холестерину (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування у дітей).

Фармакокінетика

Абсорбція

Біодоступність таблеток бемпедоєвої кислоти / езетимібу була подібною порівняно з біодоступністю окремих таблеток, що приймали одночасно. Значення максимальної концентрації в сироватці крові (C_max) для бемпедоєвої кислоти та її активного метаболіту (ESP15228) були подібними між різними лікарськими формами, але значення C_max езетимібу та езетимібу глюкуроніду були приблизно на 13% та 22% нижчими відповідно для бемпедоєвої кислоти / езетимібу порівняно з окремими таблетками, що приймали одночасно. Враховуючи подібний загальний ступінь експозиції езетимібу та езетимібу глюкуроніду (виміряний за AUC), нижча на 22% C_max навряд чи буде клінічно значущою. При одночасному застосуванні езетимібу з бемпедоєвою кислотою клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. AUC та C_max загального езетимібу (езетимібу та його глюкуронідної форми) та езетимібу глюкуроніду збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,8 раза відповідно при прийомі разової дози езетимібу разом із бемпедоєвою кислотою у стаціонарному стані. Це збільшення, ймовірно, пов’язане з пригніченням OATP1B1 бемпедоєвою кислотою, що призводить до зниження поглинання печінкою та, як наслідок, зниження виведення езетимібу-глюкуроніду. Збільшення AUC та C_maxдля езетимібу становило менше ніж 20%.

Бемпедоєва кислота

Фармакокінетичні дані вказують на те, що бемпедоєва кислота абсорбується з медіаною часу до досягнення максимальної концентрації 3,5 години при застосуванні у формі таблеток по 180 мг. Фармакокінетичні параметри бемпедоєвої кислоти представлені як середнє значення [стандартне відхилення (SD)], якщо не зазначено інше. Бемпедоєву кислоту можна вважати проліками, що активуються внутрішньоклітинно за допомогою ACSVL1 до ETC-1002-CoA. Стаціонарні значення C_max та AUC після багаторазового застосування пацієнтам з гіперхолестеринемією становили 24,8 (6,9) мкг/мл та 348 (120) мкг∙год/мл відповідно. Фармакокінетика бемпедоєвої кислоти у стаціонарному стані була загалом лінійною в діапазоні від 120 мг до 220 мг. Не спостерігалося змін фармакокінетики бемпедоєвої кислоти, що залежать від часу, після повторного застосування у рекомендованій дозі, а стаціонарний стан бемпедоєвої кислоти був досягнутий через 7 днів. Середній коефіцієнт накопичення бемпедоєвої кислоти становив приблизно 2,3-кратний.

Езетиміб

Після перорального застосування езетиміб швидко абсорбується та екстенсивно кон’югується з фармакологічно активним фенольним глюкуронідом (езетиміб-глюкуронід). Середня C_max досягається протягом 1–2 годин для езетимібу-глюкуроніду та від 4 до 12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу неможливо визначити, оскільки сполука практично нерозчинна у водних середовищах, придатних для ін’єкцій. Езетиміб зазнає значного ентерогепатичного циклу, можна спостерігати множинні піки езетимібу.

Вплив їжі

Після прийому бемпедоєвої кислоти / езетимібу зі сніданком з високим вмістом жирів та калорій у здорових осіб, AUC для бемпедоєвої кислоти та езетимібу була порівнянною з показниками натщесерце. Порівняно зі станом натщесерце, стан після сніданку призвів до зниження C_maxбемпедоєвої кислоти та езетимібу на 30% та 12% відповідно. Порівняно зі станом натщесерце, стан після сніданку призвів до зниження AUC та C_max езетимібу глюкуроніду на 12% та 42% відповідно. Цей вплив їжі не вважається клінічно значущим. Розподіл

Бемпедоєва кислота

Видимий об’єм розподілу (V/F) бемпедоєвої кислоти становив 18 л. Зв’язування бемпедоєвої кислоти, її глюкуроніду та її активного метаболіту ESP15228 з білками плазми крові становило 99,3%, 98,8% та 99,2% відповідно. Бемпедоєва кислота не проникає в еритроцити.

Езетиміб

Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7% та від 88% до 92% відповідно.

Біотрансформація

Бемпедоєва кислота

Дослідження метаболічної взаємодії in vitro показують, що бемпедоєва кислота, а також її активний метаболіт та глюкуронідні форми не метаболізуються ферментами цитохрому P450 та не інгібують їх і не індукують.

Основним шляхом виведення бемпедоєвої кислоти є метаболізм до ацилглюкуроніду. Бемпедоєва кислота також оборотно перетворюється на активний метаболіт (ESP15228) на основі активності альдо-кеторедуктази, що спостерігається in vitro в печінці людини. Середнє співвідношення AUC метаболіту / вихідного засобу у плазмі крові для ESP15228 після повторного введення становило 18% і залишалося незмінним з часом. Як бемпедоєва кислота, так і ESP15228 перетворюються на неактивні глюкуронідні кон’югати in vitro за допомогою UDP-глюкуронозилтрансферази-2B7 (UGT2B7). Бемпедоєва кислота, ESP15228 та їх відповідні кон’юговані форми були виявлені у плазмі крові, причому бемпедоєва кислота становила більшість (46%) AUC 0–48h, а її глюкуронід був наступним за поширеністю (30%). ESP15228 та його глюкуронід становили 10% та 11% AUC 0-48 год плазми крові відповідно. Стаціонарні значення C_max та AUC еквіпотентного активного метаболіту (ESP15228) бемпедоєвої кислоти у пацієнтів з гіперхолестеринемією становили 3,0 (1,4) мікрограм/мл та 54,1 (26,4) мікрограм∙год/мл відповідно. ESP15228, ймовірно, вносив незначний внесок у загальну клінічну активність бемпедоєвої кислоти, виходячи з системної експозиції та фармакокінетичних властивостей.

Езетиміб

У доклінічних дослідженнях було показано, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому P450, що метаболізують ліки. Клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та лікарськими засобами, які, як відомо, метаболізуються цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтрансферазою, не спостерігалося. Езетиміб метаболізується переважно у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон’югації глюкуронідів (реакція II фази) з подальшим виведенням з жовчю. У всіх досліджених видів спостерігався мінімальний окислювальний метаболізм (реакція I фази). Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними сполуками, що походять від лікарського засобу, що виявляються у плазмі крові, складаючи приблизно від 10% до 20% та від 80% до 90% від загальної кількості засобу у плазмі крові відповідно. Як езетиміб, так і езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові з ознаками значної ентерогепатичної рециркуляції.

Виведення

Бемпедоєва кислота

Стаціонарний кліренс (CL/F) бемпедоєвої кислоти, визначений за допомогою фармакокінетичного (ФК) аналізу популяції у пацієнтів з гіперхолестеринемією, становив 12,1 мл/хв після одноразового щоденного прийому; нирковий кліренс незміненої бемпедоєвої кислоти становив менше 2% від загального кліренсу. Середній (SD) період напіввиведення бемпедоєвої кислоти у людей становив 19 (10) годин у стаціонарному стані. Після одноразового перорального прийому 240 мг бемпедоєвої кислоти (що в 1,3 раза перевищує затверджену рекомендовану дозу) 62,1% загальної дози (бемпедоєва кислота та її метаболіти) виводилося з сечею, переважно у вигляді ацилглюкуронідного кон’югату бемпедоєвої кислоти, а 25,4% — з калом. Менше 5% введеної дози виводилося у вигляді незміненої бемпедоєвої кислоти з калом та сечею разом.

Езетиміб

Після перорального застосування 14C-езетимібу (20 мг) людям загальний езетиміб (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) становив приблизно 93% від загальної радіоактивності у плазмі крові. Приблизно 78% та 11% введеної радіоактивності було виявлено у калі та сечі відповідно протягом 10-денного періоду збору. Через 48 годин рівні радіоактивності у плазмі крові не були виявлені. Період напіввиведення езетимібу та езетиміб-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Особливі групи населення

Порушення функції нирок

Бемпедоєва кислота

Фармакокінетику бемпедоєвої кислоти оцінювали в популяційному фармакокінетичному аналізі, проведеному на основі об’єднаних даних усіх клінічних випробувань (n=2261) для оцінки функції нирок за AUC бемпедоєвої кислоти у стаціонарному стані та у фармакокінетичному дослідженні з одноразовою дозою у пацієнтів з різним ступенем функції нирок. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, середня експозиція бемпедоєвої кислоти була вищою у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок у 1,4 раза (90% PI: 1,3, 1,4) та 1,9 раза (90% PI: 1,7, 2,0) відповідно (див. розділ «Особливості застосування»). Інформація щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок обмежена; у дослідженні одноразового застосування AUC бемпедоєвої кислоти збільшилася у 2,4 раза у пацієнтів (n=5) з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Клінічні дослідження лікарського засобу не включали пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб

Після одноразового застосування езетимібу в дозі 10 мг пацієнтам з тяжким захворюванням нирок (n=8; середній кліренс креатиніну ≤30 мл/хв/1,73 м²) середня площа під кривою (AUC) для загального езетимібу збільшилася приблизно в 1,5 раза порівняно зі здоровими суб’єктами (n=9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Ще один пацієнт у цьому дослідженні (після трансплантації нирки та отримання кількох лікарських засобів, включаючи циклоспорин) мав у 12 разів більшу експозицію до загального езетимібу.

Порушення функції печінки

Лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції печінки через невідомі ефекти підвищеного впливу езетимібу. Бемпедоєва кислота

Фармакокінетику бемпедоєвої кислоти та її метаболіту (ESP15228) вивчали у пацієнтів з нормальною функцією печінки або легким чи помірним порушенням функції печінки (клас Чайлда-П’ю A або B) після одноразового застосування (n=8/група). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, середні значення C_max та AUC бемпедоєвої кислоти зменшилися на 11% та 22% відповідно у пацієнтів з легким порушенням функції печінки та на 14% та 16% відповідно у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки. Не очікується, що це призведе до зниження ефективності. Бемпедоєву кислоту не вивчали у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас Чайлда-П’ю C).

Езетиміб

Після одноразового прийому езетимібу в дозі 10 мг середня площа під кривою (AUC) для загального езетимібу збільшилася приблизно в 1,7 раза у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями. У 14-денному дослідженні багаторазового застосування (10 мг на добу) у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом-П’ю) середня площа під кривою (AUC) для загального езетимібу збільшилася приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно зі здоровими добровольцями.

Інші особливі групи населення

Бемпедоєва кислота

З 3621 пацієнта, які отримували бемпедоєву кислоту в плацебо-контрольованих дослідженнях, 2098 (58%) були віком >65 років. Загальних відмінностей у безпеці чи ефективності між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами не спостерігалося. Фармакокінетика бемпедоєвої кислоти не залежала від віку, статі чи раси. Маса тіла була статистично значущою коваріатою. Найнижчий квартиль маси тіла (<73 кг) був пов’язаний приблизно на 30% з більшою експозицією. Збільшення експозиції не було клінічно значущим, і коригування дози залежно від маси тіла не рекомендується. Езетиміб

Пацієнти літнього віку

У дослідженні багаторазового застосування езетимібу в дозі 10 мг 1 раз на добу протягом 10 днів концентрація загального езетимібу у плазмі крові була приблизно в 2 рази вищою у здорових осіб старшого віку (≥65 років) порівняно з молодшими суб’єктами. Зниження рівня ЛПНЩ та профіль безпеки є порівнянними у пацієнтів літнього віку та молодих суб'єктів, які отримували езетиміб.

Стать

Концентрації загального езетимібу у плазмі крові у жінок дещо вищі (приблизно на 20%), ніж у чоловіків. Зниження рівня ЛПНЩ та профіль безпеки є порівнянними у чоловіків та жінок, які отримують езетиміб.

Аналоги Ліфелеза