Фармакодинаміка

Механізм дії

Бемпедоєва кислота — це інгібітор аденозинтрифосфатцитратліази (ACL), який знижує рівень холестерину ЛПНЩ шляхом пригнічення синтезу холестерину в печінці. ACL — це фермент, розташований вище за течією від 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктази у шляху біосинтезу холестерину. Бемпедоєва кислота вимагає активації коензиму А (CoA) дуже довголанцюговою ацил-КоА-синтетазою 1 (ACSVL1) до ETC-1002-CoA. ACSVL1 експресується переважно у печінці, а не у скелетних м'язах. Пригнічення ACL за допомогою ETC-1002-CoA призводить до зниження синтезу холестерину в печінці та знижує рівень холестерину ЛПНЩ у крові шляхом підвищення регуляції рецепторів ліпопротеїнів низької щільності. Крім того, пригнічення ACL за допомогою ETC-1002-CoA призводить до супутнього пригнічення біосинтезу жирних кислот у печінці.

Фармакодинамічні ефекти

Застосування бемпедоєвої кислоти окремо та в комбінації з іншими ліпідомодифікаційними лікарськими засобами знижує рівень ЛПНЩ, холестерину неліпопротеїнів високої щільності (не-ЛПВЩ), аполіпопротеїну B (апо B), загального холестерину (ЗХ) та С-реактивного білка (СРБ) у пацієнтів із гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією.

Оскільки пацієнти з діабетом мають підвищений ризик розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, клінічні випробування бемпедоєвої кислоти включали пацієнтів із цукровим діабетом. Серед підгрупи пацієнтів з діабетом спостерігалися нижчі рівні гемоглобіну A1c (HbA1c) порівняно з плацебо (в середньому 0,2%). У пацієнтів без діабету різниці в HbA1c між бемпедоєвою кислотою та плацебо не спостерігалося, а також не було різниці в частоті гіпоглікемії.

Електрофізіологія серця

У дозі 240 мг (в 1,3 раза перевищує затверджену рекомендовану дозу) бемпедоєва кислота не подовжує інтервал QT клінічно значущою мірою.

Клінічна ефективність та безпека

Клінічна ефективність та безпека при первинній гіперхолестеринемії та змішаній дисліпідемії

Ефективність бемпедоєвої кислоти досліджували у чотирьох багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3, в яких взяли участь 3623 дорослих пацієнтів із гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією, причому 2425 пацієнтів були рандомізовані для отримання бемпедоєвої кислоти. Усі пацієнти отримували бемпедоєву кислоту 180 мг або плацебо перорально 1 раз на добу. У двох дослідженнях пацієнти приймали фонову ліпідомодифікуючу терапію, що складалася з максимально переносимої дози статинів, з іншими ліпідомодифікуючими терапіями або без них. Два дослідження проводили з участю пацієнтів з документованою непереносимістю статинів. Первинною кінцевою точкою ефективності у всіх дослідженнях фази 3 було середнє відсоткове зниження рівня ЛПНЩ від початкового рівня на 12-му тижні порівняно з плацебо. Комбінована терапія зі статинами

CLEAR Wisdom (дослідження 1002-047) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим 52-тижневим дослідженням первинної гіперліпідемії фази 3 у пацієнтів із гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією. Ефективність бемпедоєвої кислоти оцінювали на 12-му тижні. У дослідженні брали участь 779 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 2:1 для отримання бемпедоєвої кислоти (n=522) або плацебо (n=257) як доповнення до максимально переносимої ліпідознижувальної терапії. Максимально переносима ліпідознижувальна терапія визначалася як максимально переносима доза статинів (включаючи режими прийому статинів, відмінні від щоденного дозування, та дози відсутності або дуже низькі) окремо або в комбінації з іншими ліпідознижувальними терапіями. Пацієнти, які приймали симвастатин у дозі 40 мг/добу або вище, були виключені з дослідження.

Загалом середній вік на початку дослідження становив 64 роки (діапазон: від 28 до 91 року), 51% були віком ≥65 років, 36% були жінками, 94% були білими, 5% — чорношкірими та 1% — азіатами. Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 3,1 ммоль/л (120,4 мг/дл). На момент рандомізації 91% пацієнтів отримували статинотерапію, а 53% — високоінтенсивну статинотерапію. Бемпедоєва кислота значно зменшила рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо (p <0,001). Бемпедоєва кислота також значно зменшила рівень не-ХС ЛПВЩ, апо B та TC. CLEAR Harmony (дослідження 1002-040) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим 52-тижневим дослідженням первинної гіперліпідемії фази 3, яке оцінювало безпеку та ефективність бемпедоєвої кислоти у пацієнтів із гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією.

Ефективність бемпедоєвої кислоти оцінювали на 12-му тижні. У дослідженні брали участь 2230 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 2:1 для отримання або бемпедоєвої кислоти (n=1488), або плацебо (n=742) як доповнення до максимально переносимої ліпідознижувальної терапії. Максимально переносима ліпідознижувальна терапія визначалася як максимально переносима доза статинів (включаючи режими прийому статинів, відмінні від щоденного дозування, та дуже низьких доз) окремо або в комбінації з іншими ліпідознижувальними методами. Пацієнти, які отримували симвастатин 40 мг на добу або вище, та пацієнти, які отримували інгібітори PCSK9, були виключені з дослідження.

Загалом середній вік на початку дослідження становив 66 років (діапазон: від 24 до 88 років), 61% були віком ≥65 років, 27% були жінками, 96% були білими, 3% — чорношкірими та 1% — азіатами. Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 2,7 ммоль/л (103,2 мг/дл). На момент рандомізації всі пацієнти отримували статинотерапію, а 50% отримували високоінтенсивну статинотерапію. Бемпедоєва кислота значно зменшила рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо (p <0,001). Значно більша частка пацієнтів досягла рівня ЛПНЩ <1,81 ммоль/л (<70 мг/дл) у групі бемпедоєвої кислоти порівняно з плацебо на 12-му тижні (32% проти 9%, P <0,001), бемпедоєва кислота також значно зменшила рівень не-ЛПВЩ, апо B та TC.

Пацієнти з непереносимістю статинів

CLEAR Tranquility (дослідження 1002-048) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим 12-тижневим дослідженням первинної гіперліпідемії фази 3, яке оцінювало ефективність бемпедоєвої кислоти порівняно з плацебо у зниженні рівня ХС ЛПНЩ при додаванні до езетимібу у пацієнтів з підвищеним ХС ЛПНЩ, які мали в анамнезі непереносимість статинів і не могли переносити більше ніж найнижчу схвалену початкову дозу статину. У дослідженні взяли участь 269 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 2:1 для отримання бемпедоєвої кислоти (n=181) або плацебо (n=88) як доповнення до езетимібу 10 мг щодня протягом 12 тижнів. Загалом середній вік на початку дослідження становив 64 роки (діапазон: від 30 до 86 років), 55% були віком ≥65 років, 61% були жінками, 89% були білими, 8% — чорношкірими, 2% — азіатами та 1% — іншими. Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 3,3 ммоль/л (127,6 мг/дл). На момент рандомізації 33% пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, проти 28% пацієнтів, які отримували плацебо, отримували статини в дозах, менших або рівних найнижчим затвердженим. Бемпедоєва кислота значно зменшила рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо (p <0,001). Бемпедоєва кислота також значно зменшила рівень не-ХС ЛПВЩ, апо B та ОЦ. CLEAR Serenity (дослідження 1002–046) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим 24-тижневим дослідженням первинної гіперліпідемії фази 3, яке оцінювало ефективність бемпедоєвої кислоти порівняно з плацебо у пацієнтів з підвищеним рівнем ХС ЛПНЩ, які мали непереносимість статинів або не могли переносити два чи більше статинів, один з яких у найнижчій дозі. Пацієнтам, які могли переносити дозу, меншу за затверджену початкову дозу статину, дозволялося продовжувати прийом цієї дози протягом дослідження. Ефективність бемпедоєвої кислоти оцінювали на 12-му тижні. У дослідженні взяли участь 345 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 2:1 для отримання бемпедоєвої кислоти (n=234) або плацебо (n=111) протягом 24 тижнів. На момент рандомізації 8% пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, порівняно з 10% пацієнтів, які отримували плацебо, отримували статини в дозах, нижчих за найнижчі затверджені, а 36% пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, порівняно з 30% пацієнтів, які отримували плацебо, отримували інші ліпідомодифікуючі засоби, не пов'язані зі статинами.

Загалом середній вік на початку дослідження становив 65 років (діапазон: від 26 до 88 років), 58% були віком ≥65 років, 56% були жінками, 89% були білими, 8% — чорношкірими, 2% — азіатами та 1% — іншими. Середній початковий рівень холестерину ЛПНЩ становив 4,1 ммоль/л (157,6 мг/дл).

Бемпедоєва кислота значно зменшила рівень ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо (p <0,001). Бемпедоєва кислота також значно зменшила рівень не-ЛПВЩ, апо B та TC.

Лікування за відсутності ліпідомодифікуючої терапії

У дослідженні CLEAR Serenity (дослідження 1002–046) 133 пацієнти в групі бемпедоєвої кислоти та 67 пацієнтів у групі плацебо не отримували фонової ліпідомодифікуючої терапії. Бемпедоєва кислота значно зменшила рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо в цій підгрупі. Різниця між бемпедоєвою кислотою та плацебо в середній відсотковій зміні ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня становила -22,1% (ДІ: -26,8%, -17,4%; p <0,001).

У всіх чотирьох дослідженнях максимальний ефект зниження рівня ХС ЛПНЩ спостерігався вже на 4-му тижні, і ефективність зберігалася протягом усіх досліджень. Ці результати були однаковими для всіх підгруп, що досліджувалися в будь-якому з досліджень, включаючи вік, стать, расу, етнічну приналежність, регіон, історію діабету, початковий рівень ХС ЛПНЩ, індекс маси тіла (ІМТ), статус гемофільтр-гемолітичної гіперактивності (HeFH) та фонову терапію.

Клінічна ефективність та безпека у профілактиці серцево-судинних подій

Дослідження CLEAR Outcomes (дослідження 1002–043) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим подіями-орієнтованим дослідженням з участю 13970 дорослих пацієнтів з встановленим атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням (ССЗ) (70%) або з високим ризиком атеросклеротичного ССЗ (30%). Пацієнти зі встановленим ССЗ мали в анамнезі документально підтверджену ішемічну хворобу серця, симптоматичне захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярне атеросклеротичне захворювання. Пацієнти без встановленого ССЗ вважалися такими, що мають високий ризик ССЗ, на основі відповідності принаймні одному з наступних критеріїв: (1) цукровий діабет (1 або 2 типу) у жінок віком від 65 років або чоловіків віком від 60 років, або (2) бал ризику за шкалою Рейнольдса >30% або бал ризику SCORE >7,5% протягом 10 років, або 3) бал кальцію коронарних артерій >400 одиниць Агатстона в будь-який час у минулому. Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1:1 для отримання бемпедоєвої кислоти 180 мг на добу (n = 6992) або плацебо (n = 6978) окремо або як доповнення до інших базових ліпідознижувальних засобів, які могли включати дуже низькі дози статинів. Загалом, понад 95% пацієнтів перебували під наглядом до кінця дослідження або летального наслідку, і менше 1% були втрачені з подальшого спостереження. Медіана тривалості спостереження становила 3,4 року.

На початку дослідження середній вік становив 65,5 року, 48% становили жінки, 91% — білі. Вибрані додаткові початкові характеристики включали гіпертензію (85%), цукровий діабет (46%), переддіабет (42%), куріння тютюну (22%), рШКФ <60 мл/хв на 1,73 м² (21%) та середній індекс маси тіла 29,9 кг/м². Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 3,6 ммоль/л (139 мг/дл). На початку дослідження 41% пацієнтів приймали принаймні одну ліпідомодифікуючу терапію, включаючи езетиміб (12%), та дуже низьку дозу статинів (23%). Бемпедоєва кислота значно зменшив ризик первинної складової кінцевої точки основних несприятливих серцево-судинних подій (MACE-4), що складається з серцево-судинної смерті, нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту або коронарної реваскуляризації, на 13% порівняно з плацебо (співвідношення ризиків: 0,87; 95% ДІ: 0,79, 0,96; p = 0,0037); а ризик ключової вторинної складової кінцевої точки MACE-3 (серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт) був значно зменшений на 15% порівняно з плацебо (співвідношення ризиків: 0,85; 95% ДІ: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Результат первинної складової кінцевої точки був загалом узгодженим у попередньо визначених підгрупах (включаючи початковий вік, расу, етнічну приналежність, стать, категорію ЛПНЩ, застосування статинів, застосування езетимібу та діабет). Вплив бемпедоєвої кислоти на окремі компоненти первинної кінцевої точки включав зниження ризику нелетального інфаркту міокарда на 27% та зниження ризику коронарної реваскуляризації на 19% порівняно з плацебо. Не було виявлено статистично значущої різниці у зниженні нелетального інсульту та ризику серцево-судинної смерті порівняно з плацебо. Результати первинних та ключових вторинних кінцевих точок ефективності наведено в таблиці нижче. Оцінки кривої Каплана-Мейєра щодо кумулятивної частоти первинної та вторинної кінцевих точок MACE-3 наведено на рисунках 1 та 2 нижче. Кумулятивна частота первинної кінцевої точки MACE-4 розділена 6-м місяцем.

Крім того, різниця між бемпедоєвою кислотою та плацебо в середній відсотковій зміні рівня ЛПНЩ від початкового рівня до 6-го місяця становила -20% (95% ДІ: -21%, -19%). Вплив бемпедоєвої кислоти на серйозні серцево-судинні події

Кінцева точка	Бемпедоєва кислота N=6 992	Плацебо N=6978	Бемпедоєва кислота проти плацебо
Кінцева точка	н (%)	н (%)	Коефіцієнт ризику ^a (95% ДІ) p -значення ^b
Первинна складена кінцева точка
Летальний наслідок від серцево-судинних захворювань, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, коронарна реваскуляризація (MACE-4)	819 (11,7)	927 (13,3)	0,87 (0,79, 0,96) 0,0037
Компоненти первинної кінцевої точки
Нелетальний інфаркт міокарда	236 (3,4)	317 (4,5)	0,73 (0,62, 0,87)
Коронарна реваскуляризація	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72, 0,92)
Нелетальний інсульт	119 (1,7)	144 (2,1)	0,82 (0,64, 1,05)
Летальний наслідок від серцево-судинних захворювань	269 (3,8)	257 (3,7)	1.04 (0,88, 1,24)
Ключові вторинні кінцеві точки
Летальний наслідок від серцево-судинних захворювань, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт (MACE-3)	575 (8,2)	663 (9,5)	0,85 (0,76, 0,96) 0,0058
Летальний та нелетальний інфаркт міокарда	261 (3,7)	334 (4,8)	0,77 (0,66, 0,91) 0,0016
Коронарна реваскуляризація	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72, 0,92) 0,0013
Летальний та нелетальний інсульт	135 (1,9)	158 (2,3)	0,85 (0,67, 1,07) НС

ДІ = довірчий інтервал; MACE = серйозна несприятлива серцево-судинна подія; NS = незначне

^a. Коефіцієнт ризику та відповідний 95% ДІ базувалися на пропорційній моделі ризику Кокса, що використовувалася як пояснювальна змінна.

^b. p-значення базувалося на логарифмічному ранговому тесті.

Примітка: у цій таблиці також наведено час до першого виникнення кожного з компонентів MACE; пацієнти можуть бути включені до більш ніж 1 категорії.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов'язання щодо подання результатів досліджень бемпедоєвої кислоти у дітей віком від 4 до 18 років для лікування підвищеного рівня холестерину. Див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування у дітей.

Фармакокінетика

Абсорбція

Фармакокінетичні дані вказують на те, що бемпедоєва кислота абсорбується з медіаною часу до досягнення максимальної концентрації 3,5 години при застосуванні у формі таблеток. Фармакокінетичні параметри бемпедоєвої кислоти представлені як середнє значення [стандартне відхилення (SD)], якщо не зазначено інше. Бемпедоєву кислоту можна вважати проліками, що активуються внутрішньоклітинно за допомогою ACSVL1 до ETC-1002-CoA. Стаціонарні значення C_maxта AUC після багаторазового застосування пацієнтам з гіперхолестеринемією становили 24,8 (6,9) мкг/мл та 348 (120) мкг∙год/мл відповідно. Фармакокінетика бемпедоєвої кислоти у стаціонарному стані була загалом лінійною в діапазоні від 120 мг до 220 мг. Не спостерігалося змін фармакокінетики бемпедоєвої кислоти, що залежать від часу, після повторного застосування у рекомендованій дозі, а стаціонарний стан бемпедоєвої кислоти був досягнутий через 7 днів. Середній коефіцієнт накопичення бемпедоєвої кислоти був приблизно в 2,3 раза. Супутній прийом їжі не впливав на пероральну біодоступність бемпедоєвої кислоти при застосуванні у формі таблеток. Їжа уповільнює швидкість абсорбції бемпедоєвої кислоти; константа швидкості абсорбції при прийомі їжі становить 0,32/год.

Розподіл

Видимий об'єм розподілу (V/F) бемпедоєвої кислоти становив 18 л. Зв’язування бемпедоєвої кислоти, її глюкуроніду та її активного метаболіту ESP15228 з білками плазми крові становило 99,3%, 98,8% та 99,2% відповідно. Бемпедоєва кислота не проникає в еритроцити.

Біотрансформація

Дослідження метаболічної взаємодії in vitro показують, що бемпедоєва кислота, а також її активний метаболіт та глюкуронідні форми не метаболізуються ферментами цитохрому P450 та не інгібують їх та не індукують.

Основним шляхом виведення бемпедоєвої кислоти є метаболізм до ацилглюкуроніду. Бемпедоєва кислота також оборотно перетворюється на активний метаболіт (ESP15228) на основі активності альдо-кеторедуктази, що спостерігаєтьсям in vitro в печінці людини. Середнє співвідношення AUC метаболіту / вихідного препарату у плазмі крові для ESP15228 після повторного введення становило 18% і залишалося постійним з часом. Обидві сполуки перетворюються на неактивні глюкуронідні кон’югати in vitro за допомогою UDP-глюкуронозилтрансферази-2B7 (UGT2B7). Бемпедоєва кислота, ESP15228 та їх відповідні кон’юговані форми були виявлені у плазмі крові, причому бемпедоєва кислота становила більшість (46%) AUC 0-48 годин, а її глюкуронід був наступним за поширеністю (30%). ESP15228 та його глюкуронід становили 10% та 11% AUC 0-48 годин плазми крові відповідно.

Стаціонарні значення C_max та AUC еквіпотентного активного метаболіту (ESP15228) бемпедоєвої кислоти у пацієнтів з гіперхолестеринемією становили 3,0 (1,4) мікрограм/мл та 54,1 (26,4) мікрограм∙год/мл відповідно. ESP15228, ймовірно, вносив незначний внесок у загальну клінічну активність бемпедоєвої кислоти, виходячи з системної експозиції та фармакокінетичних властивостей.

Виведення

Стаціонарний кліренс (CL/F) бемпедоєвої кислоти, визначений за допомогою фармакокінетичного (ФК) аналізу популяції у пацієнтів з гіперхолестеринемією, становив 12,1 мл/хв після одноразового щоденного прийому; нирковий кліренс незміненої бемпедоєвої кислоти становив менше 2% від загального кліренсу. Середній (SD) період напіввиведення бемпедоєвої кислоти у людей становив 19 (10) годин у стаціонарному стані.

Після одноразового перорального прийому 240 мг бемпедоєвої кислоти (що в 1,3 раза перевищує затверджену рекомендовану дозу) 62,1% загальної дози (бемпедоєва кислота та її метаболіти) виводилося з сечею, переважно у вигляді ацилглюкуронідного кон’югату бемпедоєвої кислоти, а 25,4% — з калом. Менше 5% введеної дози виводилося у вигляді незміненої бемпедоєвої кислоти з калом та сечею разом.

Особливі групи населення

Порушення функції нирок

Фармакокінетику бемпедоєвої кислоти оцінювали у популяційному фармакокінетичному аналізі, проведеному на основі об’єднаних даних усіх клінічних випробувань (n=2261) для оцінки функції нирок за AUC бемпедоєвої кислоти у стаціонарному стані та у фармакокінетичному дослідженні з одноразовою дозою у пацієнтів з різним ступенем функції нирок. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, середня експозиція бемпедоєвої кислоти була вищою у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок в 1,4 раза (90% PI: 1,3, 1,4) та 1,9 раза (90% PI: 1,7, 2,0) відповідно (див. розділ «Особливості застосування»). Інформація щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок обмежена; у дослідженні одноразового застосування AUC бемпедоєвої кислоти збільшилася у 2,4 раза у пацієнтів (n=5) з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²)порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Клінічні дослідження бемпедоєвої кислоти не включали пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі (див. розділ «Особливості застосування»). Порушення функції печінки

Фармакокінетику бемпедоєвої кислоти та її метаболіту (ESP15228) вивчали у пацієнтів з нормальною функцією печінки або легким чи помірним порушенням функції печінки (клас A або B за шкалою Чайлда-П’ю) після одноразового застосування (n=8/група). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, середні значення C_max та AUC бемпедоєвої кислоти знизилися на 11% та 22% відповідно у пацієнтів з легким порушенням функції печінки та на 14% та 16% відповідно у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки. Не очікується, що це призведе до зниження ефективності. Тому корекція дози для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки не потрібна.

Бемпедоєву кислоту не досліджували у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (шкала C за Чайлдом-П’ю).

Інші особливі групи населення

Фармакокінетика бемпедоєвої кислоти не залежала від віку, статі чи раси. Маса тіла була статистично значущою коваріатою. Найнижчий квартиль маси тіла (<73 кг) був пов’язаний приблизно на 30% з більшою експозицією. Збільшення експозиції не було клінічно значущим, і коригування дози залежно від маси тіла не рекомендується.

Аналоги Ліфела