Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз у дорослих

Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували ритуксимаб або як монотерапію (з метою індукційного лікування чи підтримуючого лікування після індукційного лікування), або у комбінації з хіміотерапією.

Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, були пов’язані з інфузійною реакцією та розвивалися у більшості випадків під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, істотно зменшується під час наступних інфузій і становить менше 1% після введення восьмої дози ритуксимабу.

Протягом клінічних досліджень випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) спостерігалися приблизно у 30–55% пацієнтів із неходжкінською лімфомою та у 30–50% пацієнтів з хронічним лімфолейкозом.

Найчастішими серйозними побічними реакціями були реакції, пов’язані з інфузією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші серйозні побічні реакції включали реактивацію гепатиту В та прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Далі наводяться побічні реакції, що спостерігалися під час монотерапії ритуксимабом або при комбінованому лікуванні з хіміотерапією. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 і < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 і < 1/100), поодинокі (≥ 1/10000 і < 1/1000), рідкісні (< 1/10 000), частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних). У кожній групі за частотою побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності. Побічні реакції, ідентифіковані тільки протягом післяреєстраційного спостереження, частота яких не може бути розрахована, вказані у категорії «частота невідома».

Інфекції та інвазії: дуже часті — бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*; часті — сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізуючий лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В¹; поодинокі — серйозні вірусні інфекції², пневмоциcтна пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii; рідкісні — прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія; частота невідома — ентеровірусний менінгоенцефаліт^2,3.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часті — нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; часті — анемія, панцитопенія*, гранулоцитопенія*; нечасті — порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; рідкісні — транзиторне підвищення рівня IgM в сироватці крові⁴; частота невідома — пізня нейтропенія⁴.

З боку імунної системи: дуже часті — інфузійні реакції⁵, ангіоневротичний набряк; часті — підвищена чутливість; поодинокі — анафілаксія; рідкісні — синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів⁵, реакція по типу сироваткової хвороби; частота невідома — гостра оборотна тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією⁵.

Порушення обміну речовин, метаболізму: часті — гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності лактатдегідрогенази, гіпокальціємія.

Психічні порушення: нечасті — депресія, нервовість.

З боку нервової системи: часті — парестезії, гіпестезії, тривога, безсоння, вазодилатація, запаморочення, неспокій; нечасті — спотворення смаку; рідкісні — периферична нейропатія, параліч лицевого нерва⁶; частота невідома — краніальна нейропатія, втрата іншої чутливості⁶.

З боку органів зору: часті — порушення сльозовиділення, кон’юнктивіт; рідкісні — тяжка втрата зору⁶.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часті — дзвін у вухах, біль у вухах; частота невідома — втрата слуху⁶.

З боку серця: часті – інфаркт міокарда^{5 і 7}*, аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; нечасті — лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; поодинокі — тяжкі захворювання серця^{5 і 7}; рідкісні — серцева недостатність^{5 і 7}.

З боку судин: часті — артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія, артеріальна гіпотензія; рідкісні — васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті — бронхоспазм⁵, захворювання дихальної системи, біль у грудній клітці, задишка, збільшення кашлю, нежить; нечасті — астма, облітеруючий бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; поодинокі — інтерстиціальне захворювання легень⁸; рідкісні — дихальна недостатність⁵; частота невідома — легеневі інфільтрати.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті — нудота; часті — блювання, діарея, абдомінальний біль, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення в горлі; нечасті — здуття живота; рідкісні — шлунково-кишкова перфорація⁸.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті — свербіж, висипання, алопеція*; часті — кропив’янка, пітливість, нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; рідкісні — тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла)⁸.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті — м’язовий гіпертонус, міалгія, болі в суглобах, біль у спині, біль у шиї, болі.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідкісні — ниркова недостатність⁵.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті — гарячка, озноб, астенія, головний біль; часті — біль у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність⁵*; поодинокі — біль у місці інфузії.

Обстеження: дуже часті — зниження рівня IgG.

Для кожної побічної реакції показник частоти виникнення розраховувався на основі реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкого до тяжкого), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення яких розраховувався на основі лише тяжких реакцій (≥ 3 ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національного інституту раку (NCI)).

¹ В тому числі реактивація та первинні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC (ритуксимаб-флударабін і циклофосфамід) при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі.

² Також див. розділ «Інфекції» нижче.

³ Спостерігалися під час постмаркетингового спостереження

⁴ Також див. розділ «Побічні реакції з боку крові» нижче.

⁵ Також див. розділ «Інфузійні реакції» нижче. Рідко повідомлялось про летальні випадки.

⁶ Ознаки та симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігались у різний час протягом періоду до декількох місяців після завершення терапії ритуксимабом.

⁷ Спостерігались переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також асоціювались переважно з пов’язаними з інфузійними реакціями.

⁸ У тому числі летальні випадки.

Під час клінічних досліджень повідомлялося про такі небажані явища (при цьому їхня частота була такою ж або нижчою в групі лікування ритуксимабом порівняно з контрольними групами): токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпертермія.

Під час клінічних досліджень більше ніж у 50% пацієнтів були зареєстровані ознаки та симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які спостерігалися переважно під час першої інфузії та зазвичай впродовж перших 1–2 годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували гарячку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали припливи, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висипання, втомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) спостерігалися у близько 12% пацієнтів.

У деяких випадках повідомлялося про додаткові реакції, такі як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легень та гостра оборотна тромбоцитопенія. Загострення вже наявних серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно зменшувалась під час наступних інфузій і становила < 1% пацієнтів під час восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікування ритуксимабом.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

Ритуксимаб індукує В-клітинне виснаження приблизно у 70–80% пацієнтів, але тільки у меншої частини пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.

Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізуючого лишаю повідомлялося з вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували ритуксимаб. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4% пацієнтів, які отримували ритуксимаб як монотерапію. Більш висока частота інфекцій загалом, у тому числі інфекцій 3-го чи 4-го ступенів, спостерігалася на фоні підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду тривалістю до 2 років порівняно із частотою в групі спостереження. Не відзначалося кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом дворічного періоду лікування. Крім того, при лікуванні ритуксимабом повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції, як нові, так і реактивовані або загострені, у деяких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (ДК) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ з летальним наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігалися під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом частота вірусного гепатиту В ступенів 3/4 (реактивація та первинна інфекція) становила 2% при лікуванні за схемою R-FC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід) порівняно з 0% при лікуванні за схемою FC (флударабін, циклофосфамід). Прогресування саркоми Капоші спостерігалося у пацієнтів з уже наявною саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки спостерігалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Побічні реакції з боку крові

У клінічних дослідженнях монотерапії ритуксимабом, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігалися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та мали оборотний характер. Тяжка (ступінь 3/4) нейтропенія виникала у 4,2% пацієнтів, анемія — у 1,1%, а тромбоцитопенія — у 1,7% пацієнтів. Під час підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду лікування тривалістю до 2 років про лейкопенію (5% проти 2%, ступінь 3/4) та нейтропенію (10% проти 4%, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж в групі спостереження. Частота виникнення тромбоцитопенії була низькою (< 1%, ступінь 3/4) і не відрізнялася між групами лікування. Протягом курсу лікування у дослідженнях із застосуванням ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (ритуксимаб (R)-CHOP 88% порівняно з CHOP 79%; R-FC 23% порівняно з FC 12%), нейтропенія (R-циклофосфамід, вінкристин, преднізолон (CVP) 24% порівняно з CVP 14%; R-CHOP 97% порівняно з CHOP 88%; R-FC 30% порівняно з FC 19% при раніше не лікованому хронічному лімфолейкозі), панцитопенія (R-FC 3% порівняно з FC 1% при раніше не лікованому хронічному лімфолейкозі) зазвичай спостерігалися із вищою частотою, ніж при застосуванні тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом з хіміотерапією, не асоціювалася із вищою частотою розвитку інфекцій та інвазій порівняно з такою у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію. У дослідженнях за участю раніше не лікованих пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ було встановлено, що у 25% пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропенія була тривалою (тобто число нейтрофілів залишалося нижче 1 × 10⁹/л в період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози) або розвивалася пізно (тобто число нейтрофілів нижче 1 × 10⁹/л після 42-го дня після введення останньої дози у пацієнтів без тривалої нейтропенії в анамнезі або у яких число нейтрофілів відновилося до 42-го дня) після лікування ритуксимабом у комбінації зі схемою FC. Немає повідомлень про відмінності в частоті виникнення анемії. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше ніж через чотири тижні після останньої інфузії ритуксимабу. У дослідженні препарату як лікування першої лінії при ХЛЛ у пацієнтів зі стадією С за шкалою Біне [Binet] спостерігалася більша частота побічних реакцій в групі лікування за схемою R-FC, ніж в групі лікування за схемою FC (R-FC 83% проти FC 71%). У дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ тромбоцитопенія 3/4 ступеня спостерігалася у 11% пацієнтів у групі лікування за схемою R-FC порівняно з 9% пацієнтів в групі FC.

У дослідженнях ритуксимабу за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзиторне підвищення рівнів IgM у сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторно підвищений рівень IgM зазвичай повертався принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Під час клінічних досліджень монотерапії ритуксимабом про реакції з боку серцево-судинної системи повідомлялося у 18,8% пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій повідомлялося про випадки аритмії 3-го або 4-го ступенів (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На фоні підтримуючого лікування частота розладів з боку серця 3/4 ступеня була порівнянною у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, та в групі спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні небажані явища (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) у 3% пацієнтів, які отримували ритуксимаб, порівняно з < 1% в групі спостереження. У дослідженнях застосування ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії 3-го та 4-го ступенів, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та миготіння/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9%) порівняно з групою лікування за схемою СНОР (3 пацієнти, 1,5%). Усі аритмії розвивалися або під час інфузії ритуксимабу, або були пов’язані із провокуючими станами, такими як гарячка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи вже наявні захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця 3-го і 4-го ступенів, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігалося. При ХЛЛ загальна частота розладів з боку серця 3-го чи 4-го ступенів була низькою як у дослідженні препарату як лікування першої лінії (4% R-FC, 3% FC), так і в дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному захворюванні (4% R-FC, 4% FC).

Розлади з боку системи дихання

Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком.

Неврологічні розлади

Під час лікування (початкова фаза лікування в складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у чотирьох пацієнтів (2%), які отримували терапію за схемою R-CHOP та мали фактори ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Натомість у трьох пацієнтів (1,5%) в групі лікування за схемою СНОР спостерігалися цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. При ХЛЛ загальна частота розладів з боку нервової системи 3-го чи 4-го ступенів була низькою як в дослідженні першої лінії (4% R-FC, 4% FC), так і в дослідженнях рецидивуючого/рефрактерного захворювання (3% R-FC, 3% FC).

Повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ) / синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ). Ознаки та симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, відзначалися визначені фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, у тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

У деяких випадках у пацієнтів, які отримували ритуксимаб для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалася перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді летальна. У більшості таких випадків ритуксимаб призначався разом з хіміотерапією.

Рівні IgG

У клінічних дослідженнях підтримуючого лікування ритуксимабом при рецидивуючій/ рефрактерній фолікулярній лімфомі медіана рівня IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (НМН) (< 7 г/л) після індукційного лікування як в групі спостереження, так і в групі лікування ритуксимабом. У групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалася незміненою в групі лікування ритуксимабом. Частка пацієнтів з рівнем IgG нижче НМН становила близько 60% у групі прийому ритуксимабу впродовж 2 років періоду лікування, тоді як в групі спостереження відзначено її зменшення (36% після 2 років).

У дітей, які отримували лікування ритуксимабом, спостерігалося невелика кількість випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних в літературних джерелах), що іноді були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Реакції з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лаєлла) і синдрому Стівенса — Джонсона, деякі з них були летальними.

Субпопуляції пацієнтів (монотерапія ритуксимабом)

Літній вік (≥ 65 років)

Частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій ступеня 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (< 65 років).

Високе пухлинне навантаження

У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій 3/4 ступеня була вищою порівняно з такою у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6% проти 15,4%). Частота побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.

Повторне лікування

Частка пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому ритуксимабу, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції усіх ступенів та 3/4 ступеня).

Субпопуляції пацієнтів (комбінована терапія ритуксимабом)

Літній вік (≥ 65 років)

Частота побічних реакцій 3/4 ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше не лікованому або рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (< 65 років).

Ритуксимаб у терапії ДВКЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЛ у дітей

Було проведено багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження хіміотерапії за протоколом Lymphome Malin B (LMB) із застосуванням ритуксимабу дітям (віком від ≥ 6 місяців до < 18 років) з раніше не лікованою поширеною CD20-позитивною ДВКЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЛ.

Загалом ритуксимаб отримали 309 дітей, яких було включено до групи аналізу безпеки. Дітям, рандомізованим до групи хіміотерапії LMB з ритуксимабом або включеним до тієї частини дослідження, яка проводилась із однією групою, вводили ритуксимаб у дозі 375 мг/м² площі поверхні тіла, і вони отримали загалом шість внутрішньовенних інфузій ритуксимабу (по дві під час кожного з двох курсів індукційної терапії та по одній під час кожного з двох курсів консолідуючої терапії за схемою LMB).

Профіль безпеки ритуксимабу у дітей (віком від ≥ 6 місяців до < 18 років) із раніше не лікованою прогресуючою стадією CD20-позитивної ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ загалом був подібний за типом, характером і ступенем тяжкості побічних реакцій до відомого профілю безпеки в дорослих пацієнтів із НХЛ та ХЛЛ. Однак додавання ритуксимабу до хіміотерапії призвело до підвищення ризику виникнення деяких побічних реакцій, зокрема інфекцій (включаючи сепсис), порівняно з таким при застосуванні тільки хіміотерапії.

Досвід лікування ревматоїдного артриту

Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу з приводу ревматоїдного артриту визначено на підставі даних щодо пацієнтів, які брали участь в клінічних дослідженнях, та на підставі даних постмаркетингового спостереження.

Профіль безпеки ритуксимабу у пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА) середнього і тяжкого ступеня підсумовано в наведеному нижче розділі. У клінічних дослідженнях понад 3100 пацієнтів отримали принаймні один курс лікування, і за ними велося спостереження впродовж періоду тривалістю від 6 місяців до понад 5 років; приблизно 2400 пацієнтів отримали два або більше курсів лікування, з них понад 1000 пацієнтів отримали 5 і більше курсів. Інформація щодо безпечності, зібрана під час постмаркетингового спостереження, відображає очікуваний профіль побічних реакцій, що спостерігався у клінічних дослідженнях ритуксимабу (див. розділ «Протипоказання»).

Додатково до метотрексату (10–25 мг/тиждень) пацієнти отримували 2 курси по 1000 мг ритуксимабу з двотижневим інтервалом. Інфузії ритуксимабу проводилися після внутрішньовенної інфузії 100 мг метилпреднізолону; пацієнти також приймали преднізолон перорально протягом 15 днів.

Далі наводяться побічні реакції, зареєстровані упродовж клінічних досліджень або в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували ритуксимаб. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 і < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 і < 1/100), поодинокі (≥ 1/10000 і < 1/1000), рідкісні (< 1/10 000), частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних). У кожній групі за частотою побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності.

Найчастішими побічними реакціями на застосування ритуксимабу були інфузійні реакції (ІР). Загальна частота виникнення ІР у клінічних дослідженнях становила 23% під час першої інфузії та зменшувалася під час подальших інфузій. Серйозні ІР були нечастими (0,5% пацієнтів) і спостерігалися переважно під час початкового курсу лікування. Окрім побічних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях застосування ритуксимабу для лікування ревматоїдного артриту, під час постмаркетингового спостереження повідомлялося про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Протипоказання») та реакції, подібні до сироваткової хвороби.

Інфекції та інвазії: дуже часті — інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів; часті — бронхіт, синусит, гастроентерит, оперізуючий лишай стопи; рідкісні — ПМЛ, реактивація гепатиту В; частота невідома: серйозна вірусна інфекція^{1, 2}, ентеровірусний менінгоенцефаліт².

З боку крові та лімфатичної системи: часті — нейтропенія³; поодинокі: пізня нейтропенія⁴; рідкісні: реакція, подібна до сироваткової хвороби.

З боку імунної системи, загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті – інфузійні реакції⁵ (артеріальна гіпертензія, нудота, висипання, гіпертермія, свербіж, кропив’янка, подразнення горла, припливи, артеріальна гіпотензія, риніт, озноб, тахікардія, втомлюваність, орофарингеальний біль, периферичні набряки, еритема); нечасті — інфузійні реакції⁵(генералізований набряк, бронхоспазм, хрипи, набряк гортані, ангіоневротичний набряк, генералізований свербіж, анафілаксія, анафілактоїдна реакція).

Порушення обміну речовин, метаболізму: часті — гіперхолестеринемія.

Психічні порушення: часті — депресія, тривожність.

З боку нервової системи: дуже часті — головний біль; часті — парестезія, мігрень, запаморочення, ішіас.

З боку серця: поодинокі — стенокардія, фібриляція передсердь, серцева недостатність, інфаркт міокарда; рідкісні — тріпотіння передсердь.

З боку шлунково-кишкового тракту: часті — диспепсія, діарея, гастроезофагеальний рефлюкс, утворення виразок у ротовій порожнині, біль у верхніх відділах живота.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часті — алопеція; рідкісні — токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла), синдром Стівенса — Джонсона⁷.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті — артралгія / м’язово-скелетний біль, остеоартрит, бурсит.

Обстеження: дуже часті — зниження рівнів IgМ⁶; часті — зниження рівнів IgG⁶.

¹ Також див. розділ «Інфекції» нижче.

²Повідомлялися під час постмаркетингового спостереження.

³Категорія частоти, отримана на основі лабораторних показників, зібраних у рамках рутинного лабораторного моніторингу під час клінічних досліджень.

⁴ Категорія частоти, отримана на основі постмаркетингових даних.

⁵ Реакції, що виникають під час або протягом 24 годин після інфузії. Також див. розділ «Інфузійні реакції» нижче. Інфузійні реакції можуть виникати внаслідок гіперчутливості та/або у зв’язку з механізмом дії препарату.

⁶ Включає спостереження, зібрані в рамках рутинного лабораторного моніторингу.

⁷ Включаючи випадки з летальними наслідками.

Множинні курси лікування

Профіль побічних реакцій при множинних курсах лікування близький до такого після першого курсу лікування. Частота всіх побічних реакцій після першого курсу лікування ритуксимабом була найвищою протягом перших 6 місяців, а потім зменшувалася. Найчастіше спостерігалися інфузійні реакції (переважно під час першого курсу лікування), загострення ревматоїдного артриту та інфекції; усі явища частіше виникали протягом перших 6 місяців лікування.

Окремі побічні реакції

Інфузійні реакції

Найчастішими побічними реакціями після прийому ритуксимабу під час клінічних досліджень були інфузійні реакції (ІР). Серед 3189 пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, у 1135 (36%) розвинулася принаймні одна ІР, у 733 із 3189 (23%) пацієнтів розвинулася ІР після першої інфузії або першого курсу лікування ритуксимабом. Частота ІР зменшувалась при наступних інфузіях. У клінічних дослідженнях серйозні ІР виникали менш ніж у 1% (17 із 3189) пацієнтів. Не відзначалося ІР ступеня 4 згідно з загальними токсикологічними критеріями (ЗТК) та летальних випадків у результаті ІР під час клінічних досліджень. Частка випадків ступеня 3 за критеріями ЗТК та ІР, що призвели до відміни лікування, знижувалася залежно від курсу, і такі випадки ставали рідкісними, починаючи з 3-го курсу. Премедикація за допомогою внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів значно зменшувала частоту і тяжкість ІР (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). У постмаркетинговий період повідомлялося про тяжкі ІР із летальними наслідками.

У дослідженні, метою якого було оцінити безпеку швидкого введення інфузії ритуксимабу пацієнтам з ревматоїдним артритом (РА), пацієнтам з активною формою РА середнього або тяжкого ступеня, у яких не виникало серйозних ІР під час або протягом 24 годин після першої досліджуваної інфузії, дозволялося вводити препарат у вигляді 2-годинної внутрішньовенної інфузії. Пацієнти із наявністю в анамнезі серйозних ІР на біологічні препарати для лікування РА були виключені із дослідження. Частота, типи та тяжкість ІР узгоджувалися із отриманими раніше даними. Серйозних ІР не спостерігалося.

Інфекції

Загальна частота інфекцій, про які повідомляли під час клінічних досліджень, становила близько 4 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували ритуксимаб. Більшість цих інфекцій були легкого або помірного ступеня тяжкості і включали переважно інфекції верхніх дихальних шляхів та інфекцій сечовивідних шляхів. Частота інфекцій, що були серйозними або вимагали внутрішньовенного введення антибіотиків, становила приблизно 4 на 100 пацієнто-років. Суттєвого зростання частоти серйозних інфекцій після багаторазових курсів лікування ритуксимабом не спостерігалося. У ході клінічних досліджень повідомлялося про інфекції нижніх дихальних шляхів (у тому числі пневмонію) із подібною частотою у групах лікування ритуксимабом та контрольних групах.

Під час постмаркетингового спостереження повідомлялося про серйозні вірусні інфекції у пацієнтів з РА, які отримували ритуксимабом.

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії з летальним наслідком після застосування ритуксимабу для лікування аутоімунних захворювань, які включали ревматоїдний артрит (РА) та аутоімунні захворювання, що не є зареєстрованими показаннями для застосування препарату, зокрема системний червоний вовчак (СЧВ) і васкуліт.

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В у пацієнтів з неходжкінською лімфомою, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією (див. підрозділ «Неходжкінська лімфома»). Також повідомлялося про поодинокі випадки реактивації інфекції, спричиненої вірусним гепатитом В, у пацієнтів з РА, які отримували ритуксимаб (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Про серйозні реакції з боку серцево-судинної системи повідомлялося з частотою 1,3 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, порівняно із 1,3 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували плацебо. Збільшення кількості пацієнтів, у яких розвинулися реакції з боку серцево-судинної системи (усі або серйозні), впродовж багаторазових курсів лікування не спостерігалося.

Неврологічні реакції

Повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ) / синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ). Ознаки і симптоми включали порушення зору, головний біль, епілепсію та зміну психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися гіпертензією. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялися, були наявні визначені фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, зокрема супутнє захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Нейтропенія

Випадки нейтропенії спостерігалися при лікуванні ритуксимабом, більшість з яких були транзиторними і мали легкий або помірний ступінь тяжкості. Нейтропенія може виникнути через декілька місяців після введення ритуксимабу (див. розділ «Протипоказання»).

Під час плацебо-контрольованих періодів клінічних досліджень у 0,94% (13 із 1382) пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, і у 0,27% (2 із 731) пацієнтів групи плацебо розвинулася тяжка нейтропенія.

У постмаркетинговий період рідко повідомлялося про нейтропенічні явища, включно з тяжкою пізньою нейтропенією й персистуючою нейтропенію, деякі з цих явищ були пов’язані з летальними інфекціями.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко повідомлялося про токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла) та синдром Стівенса — Джонсона, деякі з них були летальними.

Відхилення лабораторних показників

Гіпогаммаглобулінемія (IgG або IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували ритуксимаб. Не спостерігалося підвищення загальної частоти інфекцій або серйозних інфекцій після зниження рівня IgG або IgM (див. розділ «Протипоказання»).

Невелика кількість спонтанних та описаних у літературних джерелах випадків гіпогаммаглобулінемії спостерігалася у дітей, які отримували ритуксимаб. Деякі з цих випадків були тяжкими і потребували тривалої замісної імуноглобулінової терапії. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Гранулематоз з поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічний поліангіїт (МПА)

Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу у дорослих і дітей з ГПА/МПА базується на даних, отриманих від пацієнтів у трьох клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому спостереженні.

Індукція ремісії у дорослих (дослідження 1 ГПА/МПА)

У клінічному дослідженні 1 ГПА і МПА 99 дорослих пацієнтів отримували лікування з метою індукції ремісії ГПА та МПА ритуксимабом (375 мг/м² один раз на тиждень протягом 4 тижнів) і глюкокортикоїдами.

Побічні реакції з дослідження 1 ГПА/МПА, зазначені нижче та класифіковані за частотою як «часті» або «дуже часті», були тими небажаними явищами, які спостерігалися протягом 6 місяців у ≥ 5% дорослих пацієнтів групи застосування ритуксимабу і які мали більшу частоту виникнення, ніж в групі порівняння, в дослідженні 1 ГПА/МПА (ритуксимаб, n = 99) або під час постмаркетингового спостереження.

Побічні реакції, виявлені лише під час постмаркетингового спостереження, для яких частоту неможливо оцінити, зазначені нижче як «частота невідома».

Побічні реакції згруповано за системно-органними класами згідно з MedDRA.

Інфекції та інвазії: часті: інфекції сечовивідних шляхів, бронхіт, оперізуючий лишай, назофарингіт; частота невідома: серйозна вірусна інфекція^1,2, ентеровірусний менінгоенцефаліт¹.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи: часті: тромбоцитопенія.

Розлади з боку імунної системи: часті: синдром вивільнення цитокінів.

Розлади з боку обміну речовин та харчування: часті: гіперкаліємія.

Психічні розлади: дуже часті: безсоння.

Розлади з боку нервової системи: дуже часті: запаморочення, тремор.

Судинні розлади: дуже часті: артеріальна гіпертензія; часті: припливи.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часті: кашель, задишка, носова кровотеча; часті: закладеність носа.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті: діарея; часті: диспепсія, запор.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часті: акне.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті: спазми у м’язах, артралгія, біль у спині; часті: слабкість у м’язах, біль у м’язах та кістках, біль у кінцівках.

Загальні розлади та реакції в місці введення: дуже часті: периферичний набряк.

Обстеження: часті: зниження рівня гемоглобіну.

¹ Повідомлялося під час постмаркетингового спостереження.

² Див. також розділ «Інфекції» нижче.

Підтримуюча терапія у дорослих (дослідження 2 ГПА/МПА)

У дослідженні 2 ГПА/МПА загалом 57 дорослих пацієнтів із тяжкою активною формою ГПА та МПА отримували лікування ритуксимабом для підтримки ремісії.

Нижче вказані побічні реакції, які виникали у ≥ 5% дорослих пацієнтів групи застосування ритуксимабу і які мали більшу частоту виникнення, ніж у групі порівняння, у дослідженні 2 ГПА/МПА (ритуксимаб, n = 57) або під час постмаркетингового спостереження.

Інфекції та інвазії: дуже часті: бронхіт; часті: риніт; частота невідома: серйозна вірусна інфекція^1,2, ентеровірусний менінгоенцефаліт¹.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: часті: задишка.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часті: діарея.

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: часті: лихоманка, грипоподібні симптоми, периферичні набряки.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: дуже часті: інфузійні реакції³.

¹ Повідомлялося під час постмаркетингового спостереження.

² Див. також підрозділ «Інфекції» нижче.

³ Детальна інформація про інфузійні реакції представлена в розділі «Опис окремих побічних реакцій».

Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю безпеки застосування ритуксимабу за затвердженими аутоімунними показаннями, включаючи гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт. Загалом у 4% пацієнтів в групі ритуксимабу відзначались побічні реакції, що призводили до припинення лікування. Більшість побічних реакцій в групі ритуксимабу були слабкого або помірного ступеня тяжкості. У жодного пацієнта в групі ритуксимабу не зафіксовано летальних побічних реакцій.

Найчастішими побічними реакціями були реакції, пов’язані з інфузією, та інфекції.

Довготривале подальше спостереження (дослідження 3 ГПА/МПА)

У довгостроковому обсерваційному дослідженні безпеки 97 пацієнтів з ГПА і МПА отримували лікування ритуксимабом (в середньому 8 інфузій [діапазон 1–28]) протягом періоду до 4 років відповідно до стандартної практики та оцінки лікаря. Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю безпеки застосування ритуксимабу у пацієнтів з ГПА і МПА. Жодних нових побічних реакцій не зафіксовано.

Діти

Відкрите дослідження з однією групою було проведено за участю 25 дітей з тяжким активним ГПА або МПА. Загальний період дослідження складався з 6-місячної фази індукції ремісії з мінімальним періодом спостереження тривалістю 18 місяців, загалом до 4,5 року. Під час фази спостереження ритуксимаб застосовували на розсуд дослідника (17 з 25 пацієнтів отримували додаткове лікування ритуксимабом). Дозволялось також супутнє лікування іншими імуносупресивними засобами.

Побічними реакціями вважались явища, що виникали з частотою ≥ 10%, у тому числі: інфекції (17 пацієнтів [68%] у фазі індукції ремісії; 23 пацієнти [92%] протягом загального періоду дослідження), інфузійні реакції (15 пацієнтів [60%] у фазі індукції ремісії; 17 пацієнтів [68%] протягом загального періоду дослідження) та нудота (4 пацієнти [16%] у фазі індукції ремісії; 5 пацієнтів [20%] протягом загального періоду дослідження).

Протягом всього періоду дослідження профіль безпеки ритуксимабу відповідав встановленому у фазі індукції ремісії.

Профіль безпеки ритуксимабу у дітей з ГПА або МПА відповідав за типом, характером та ступенем тяжкості відомому профілю безпеки у дорослих пацієнтів при застосуванні за затвердженими аутоімунними показаннями, включаючи ГПА чи МПА у дорослих пацієнтів.

Опис окремих побічних реакцій

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції у дослідженні 1 ГПА/МПА (дослідження індукції ремісії у дорослих) визначалися як будь-яка побічна реакція, яка розвинулася протягом 24 годин після інфузії і вважалася дослідником пов’язаною з інфузією в популяції для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом, і у 12 (12%) з них розвинулася щонайменше одна інфузійна реакція. Усі інфузійні реакції були ступеня тяжкості 1 або 2 за критеріями ЗТК. Найпоширенішими інфузійними реакціями були синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення горла і тремор. Ритуксимаб застосовували у комбінації з внутрішньовенними глюкокортикоїдами, що може зменшити частоту та тяжкість інфузійних реакцій.

У дослідженні 2 ГПА/МПА (дослідження підтримуючої терапії у дорослих) у 7 із 57 (12%) пацієнтів у групі ритуксимабу спостерігалася щонайменше одна інфузійна реакція. Частота виникнення інфузійних реакцій була найвищою під час або після першої інфузії (9%) і зменшувалася при наступних інфузіях (< 4%). Усі симптоми інфузійних реакцій були легкого або помірного ступеня тяжкості, і більшість із них стосувалися порушень з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння і порушень з боку шкіри та підшкірної клітковини.

У клінічному дослідженні за участю дітей з ГПА або МПА повідомлялося про інфузійні реакції переважно під час першої інфузії (8 пацієнтів [32%]), а потім їхня частота зменшувалася з часом з кожною наступною інфузією ритуксимабу (20% під час другої інфузії, 12% під час третьої інфузії та 8% під час четвертої інфузії). Найпоширенішими симптомами інфузійних реакцій, про які повідомлялося під час етапу індукції ремісії, були: головний біль, висип, ринорея та гіпертермія (по 8% для кожного симптому). Симптоми інфузійних реакцій, що спостерігалися, були подібними до відомих симптомів у дорослих пацієнтів з ГПА або МПА, які отримували ритуксимаб. Більшість інфузійних реакцій мали ступінь тяжкості 1 і 2; повідомлялося також про дві несерйозні інфузійні реакції ступеня тяжкості 3, а про інфузійні реакції 4-го та 5-го ступенів не повідомлялося. У одного пацієнта спостерігалася одна серйозна інфузійна реакція ступеня тяжкості 2 (генералізований набряк, який пройшов після лікування).

Інфекції

У дослідженні 1 ГПА/МПА загальна частота інфекцій становила приблизно 237 на 100 пацієнто-років (95% ДІ 197–285) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Більшість інфекцій були легкого або помірного ступеня тяжкості і включали переважно інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізувальний герпес та інфекції сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила приблизно 25 на 100 пацієнто-років. Найчастішою серйозною інфекцією в групі ритуксимабу була пневмонія з частотою 4%.

У дослідженні 2 ГПА/МПА у 30 із 57 (53%) пацієнтів у групі ритуксимабу спостерігалися інфекції. Частота виникнення інфекцій усіх ступенів тяжкості була подібною в обох групах. Переважно інфекції були легкого та помірного ступеня тяжкості. Найпоширенішими інфекціями в групі ритуксимабу були інфекції верхніх дихальних шляхів, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів та оперізувальний герпес. Частота виникнення серйозних інфекцій була подібною в обох групах (приблизно 12%). Найчастішою серйозною інфекцією в групі ритуксимабу був бронхіт легкого або помірного ступеня тяжкості.

У клінічному дослідженні за участю дітей з тяжкою, активною формою ГПА та МПА 91% зареєстрованих інфекцій були несерйозними, а 90% — легкого та помірного ступеня тяжкості.

Найпоширенішими інфекціями у загальній фазі були: інфекції верхніх дихальних шляхів (ІВДШ) (48%), грип (24%), кон’юнктивіт (20%), назофарингіт (20%), інфекції нижніх дихальних шляхів (16%), синусит (16%), вірусні ІВДШ (16%), вушні інфекції (12%), гастроентерит (12%), фарингіт (12%), інфекції сечовивідних шляхів (12%). Серйозні інфекції були зареєстровані у 7 пацієнтів (28%) і включали грип (2 пацієнти [8%]) та інфекції нижніх дихальних шляхів (2 пацієнти [8%]), про які повідомлялося найчастіше.

У постмаркетинговий період повідомлялося про серйозні вірусні інфекції у пацієнтів з ГПА/МПА, які отримували лікування ритуксимабом.

Злоякісні новоутворення

В клінічному дослідженні індукції ремісії частота виникнення злоякісних новоутворень у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом, становила 2,00 на 100 пацієнто-років на момент завершення дослідження (коли для останнього пацієнта був завершений період спостереження). За стандартизованим коефіцієнтом частоти, частота злоякісних новоутворень була подібною до такої у пацієнтів з васкулітом, що асоціювався з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами.

У клінічному випробуванні за участю дітей випадки злоякісних новоутворень під час 54-місячного періоду спостереження не реєструвались.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

У клінічному дослідженні індукції ремісії кардіальні розлади спостерігалися з частотою приблизно 273 випадки на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 149–470) станом на первинну кінцеву точку 6 місяців. Частота серйозних кардіальних явищ становила 2,1 випадку на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 3–15). Найчастіше повідомлялося про тахікардію (4%) і фібриляцію передсердь (3%) (див. розділ «Особливості застосування»).

Неврологічні явища

Отримано повідомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ) / синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) при аутоімунних захворюваннях. Симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану із гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити шляхом обстеження головного мозку за допомогою томографії. У зареєстрованих випадках були наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Реактивація гепатиту В

Під час постмаркетингового періоду у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували ритуксимаб, спостерігалися випадки реактивації гепатиту В, які інколи були летальними.

Гіпогаммаглобулінемія

Гіпогаммаглобулінемія (зниження рівня IgA, IgG або IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у дорослих пацієнтів та дітей з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом.

У дослідженні 1 ГПА/МПА через 6 місяців у групі ритуксимабу 27%, 58% і 51% пацієнтів із нормальними рівнями імуноглобулінів на початку лікування мали низькі рівні IgA, IgG і IgM відповідно порівняно з 25%, 50% і 46% у групі циклофосфаміду. Частота загальних інфекцій та серйозних інфекцій не збільшувалася після зниження рівнів IgA, IgG або IgM.

У дослідженні 2 ГПА/МПА не було виявлено клінічно значущих відмінностей між двома групами лікування або зниження рівнів загального імуноглобуліну, IgG, IgM або IgA протягом усього дослідження.

У клінічному випробуванні за участю дітей протягом всього періоду дослідження у 3 із 25 (12%) пацієнтів відзначалась гіпогаммаглобулінемія, 18 пацієнтів (72%) мали тривале зниження рівня IgG (тобто рівень Ig нижче нижньої межі норми протягом принаймні 4 місяців), з них у 15 пацієнтів також спостерігалось тривале зниження рівня IgM. Троє пацієнтів отримували внутрішньовенну терапію імуноглобуліном (IV-IG). З огляду на обмеженість даних не можна зробити однозначних висновків про те, чи призводило тривале зниження рівнів IgG та IgM до підвищеного ризику серйозних інфекцій у цих пацієнтів. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Нейтропенія

У дослідженні 1 ГПА/МПА у 24% пацієнтів в групі застосування ритуксимабу (один курс) і у 23% пацієнтів в групі застосування циклофосфаміду розвинулася нейтропенія 3-го ступеня або вище за критеріями ЗТК. Нейтропенія не асоціювалася зі збільшенням частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували ритуксимаб.

У дослідженні 2 ГПА/МПА частота розвитку нейтропенії будь-якого ступеня становила 0% у групі ритуксимабу порівняно з 5% у групі азатіоприну.

Реакції з боку шкіри та підшкірних тканин

Вульгарна пухирчатка

Загальний профіль безпеки ритуксимабу при вульгарній пухирчатці базується на даних, отриманих від пацієнтів із двох клінічних досліджень та під час постмаркетингового спостереження.

Резюме профілю безпеки в ВП-дослідженні 1 та ВП-дослідженні 2

Профіль безпеки застосування ритуксимабу в комбінації з короткостроковими низькими дозами глюкокортикоїдів для лікування пацієнтів з вульгарною пухирчаткою вивчався під час рандомізованого, контрольованого, багатоцентрового, відкритого дослідження фази 3 за участю пацієнтів з вульгарною пухирчаткою (ВП), в яке було включено 38 пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, рандомізованих до групи ритуксимабу (ВП-дослідження 1). Пацієнти, рандомізовані до групи ритуксимабу, отримували початкову дозу 1000 мг внутрішньовенно в 1-й день дослідження, а другу дозу 1000 мг внутрішньовенно — на 15-й день дослідження. Підтримуючі дози по 500 мг внутрішньовенно застосовувались через 12 та 18 місяців. Пацієнти могли отримувати 1000 мг внутрішньовенно в момент рецидиву.

У ВП-дослідженні 2 (рандомізоване, подвійно сліпе, з подвійним маскуванням, з активним порівнянням, багатоцентрове дослідження ефективності та безпеки застосування ритуксимабу порівняно з мофетилу мікофенолатом (ММФ) пацієнтам з помірною та тяжкою ВП, що потребували перорального застосування кортикостероїдів) 67 пацієнтів з ВП отримували ритуксимаб (спочатку 1000 мг внутрішньовенно в день 1, потім 1000 мг внутрішньовенно на день 15 з повтором на 24 і 26 тижні) протягом 52 тижнів.

Профіль безпеки ритуксимабу у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою збігався з таким у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції з ВП-досліджень 1 і 2, класифіковані за частотою як «часті» або «дуже часті», представлено нижче.

Побічні реакції, представлені нижче, спостерігались з частотою ≥ 5% у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, які приймали ритуксимаб, при ≥ 2% абсолютній різниці частоти між групою, що одержувала ритуксимаб, і групою преднізону в стандартній дозі до 24-го місяця. Жоден пацієнт не припинив лікування через побічні реакції. Побічні реакції, виявлені лише під час постмаркетингового спостереження і для яких неможливо оцінити частоту, зазначені нижче як «частота невідома».

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які застосовують ритуксимаб для лікування вульгарної пухирчатки, під час проведення ВП-дослідження 1 до 24-го місяця та ВП-дослідження 2 до 52-го тижня:

Інфекції та інвазії: дуже часті — інфекції верхніх дихальних шляхів; часті — герпесвірусна інфекція, оперізуючий лишай, герпес слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивіт, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини, інфекції сечовивідних шляхів; частота невідома — серйозна вірусна інфекція^1,2, ентеровірусний менінгоенцефаліт¹.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часті — папілома шкіри.

Психічні розлади: дуже часті — стійкий депресивний розлад, часті — великий депресивний розлад, дратівливість.

Розлади з боку нервової системи: дуже часті — головний біль, часті — запаморочення.

Розлади з боку серця: часті — тахікардія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часті — біль у верхній частині живота.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часті — алопеція, часті — свербіж, кропив’янка, порушення з боку шкіри.

Розлади з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті — біль у м’язах та кістках, артралгія, біль у спині.

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: часті — втома , астенія, пірексія.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: дуже часті — інфузійні реакції³.

¹ Повідомлялося під час постмаркетингового спостереження.

² Див. також підрозділ «Інфекції» нижче.

³Інфузійні реакції ВП-дослідження 1 включали симптоми, зібрані під час наступного запланованого візиту після кожної інфузії, та побічні реакції, що спостерігались у день або через день після інфузії. Найчастіші інфузійні реакції / переважні терміни включали головний біль, озноб, високий артеріальний тиск, нудоту, астенію і болі.

Найбільш поширені симптоми інфузійної реакції (переважні терміни) у дослідженні 2 ВП включали задишку, еритему, гіпергідроз, припливи / припливи жару, гіпотензію / низький артеріальний тиск та висип / сверблячий висип.

Опис окремих побічних реакцій

Інфузійні реакції

Під час ВП-дослідження 1 інфузійні реакції були частими (58%). Майже всі інфузійні реакції були слабкого або помірного ступеня тяжкості. Кількість пацієнтів, у яких спостерігались інфузійні реакції, становила 29% (11 пацієнтів), 40% (15 пацієнтів), 13% (5 пацієнтів) та 10% (4 пацієнтів) після першої, другої, третьої та четвертої інфузії відповідно. Жоден пацієнт не припинив лікування через інфузійні реакції. Симптоми інфузійних реакцій за типом та ступенем тяжкості були аналогічні симптомам, які спостерігались у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.

У ВП-дослідженні 2 інфузійні реакції виникали переважно під час першої інфузії та їхня частота зменшувалась при подальших інфузіях: у 17,9%, 4,5%, 3% та 3% пацієнтів відзначались інфузійні реакції під час першої, другої, третьої та четвертої інфузій відповідно.

Інфузійні реакції, з яких принаймні одна спостерігалася у 11/15 пацієнтів, були 1 або 2 ступеня тяжкості.

У 4/15 пацієнтів повідомлялось про інфузійні реакції ≥ 3 ступеня, що призвели до припинення лікування ритуксимабом; у 3 з 4 пацієнтів спостерігались серйозні (небезпечні для життя) інфузійні реакції. Серйозні інфузійні реакції виникали під час першої (2 пацієнти) або другої (1 пацієнт) інфузії та минали при симптоматичному лікуванні.

Інфекції

Під час ВП-дослідження 1 у чотирнадцяти пацієнтів (37%) в групі ритуксимабу зафіксовано інфекції, пов’язані з лікуванням, порівняно з 15 пацієнтами (42%) в групі преднізону в стандартній дозі. Найчастіші інфекції в групі ритуксимабу включали вірус простого герпесу та інфекції, спричинені вірусами герпесу, бронхіт, інфекції сечовивідних шляхів, грибкові інфекції та кон’юнктивіт. У трьох пацієнтів (8%) в групі ритуксимабу зафіксовано всього 5 серйозних інфекцій (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, інфекційний тромбоз, міжхребцевий дисцит, легенева інфекція, стафілококовий сепсис). У одного пацієнта (3%) в групі преднізону в стандартній дозі зафіксована серйозна інфекція (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii).

У ВП-дослідженні 2 інфекції виникли у 42 пацієнтів (62,7%) в групі ритуксимабу. Найчастішими інфекціями в групі ритуксимабу були інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини та інфекція сечовивідних шляхів. У 6 пацієнтів (9%) в групі ритуксимабу були зареєстровані серйозні інфекції.

У постмаркетинговий період повідомлялося про серйозні вірусні інфекції у пацієнтів з ПВ, які отримували ритуксимаб.

Відхилення лабораторних показників від норми

У ВП-дослідженні 2 в групі ритуксимабу дуже часто спостерігалось минуще зменшення кількості лімфоцитів, зумовлене зменшенням периферійних популяцій Т-клітин, а також минуще зниження рівня фосфору після інфузії. Вважалося, що ці реакції спричинені внутрішньовенною інфузією метилпреднізолону під час премедикації.

У дослідженні 2 ПВ часто спостерігалось зниження рівня IgG, а зниження рівня IgM — дуже часто, однак не було жодних доказів підвищеного ризику серйозних інфекцій після зниження рівнів IgG або IgM.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Аналоги Риксатон 10 мг/мл