Фармакодинаміка.
Механізм дії
Лікарський засіб Енхерту є кон’югатом антитіла до HER2 рецептора з лікарським засобом. Антитіло являє собою гуманізований IgG1 до рецептора HER2, який зв’язаний з дерукстеканом, інгібітором топоізомерази I (DXd), за допомогою розщеплюваного лінкера, на основі тетрапептиду. У плазмі крові кон’югат залишається стабільним. Функція частини антитіла полягає у зв’язуванні з HER2, що експресується на поверхні певних пухлинних клітин. Після зв’язування з рецепторами на пухлинних клітинах трастузумаб дерукстекан піддається інтерналізації та внутрішньоклітинному розщепленню лінкера лізосомальними ферментами, які активуються в пухлинних клітинах. Після вивільнення проникаючий через мембрану DXd спричиняє пошкодження дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) та апоптоз клітин пухлини. DXd, похідна екзатекану, приблизно в 10 разів ефективніший за SN-38, активний метаболіт іринотекану.
Дослідження in vitro показують, що частина антитіла трастузумабу дерукстекану, яка має ту саму амінокислотну послідовність, що і трастузумаб, також зв’язується з FcγRIIIa та комплементом C1q. Антитіло опосередковує антитілозалежну клітинну цитотоксичність (ADCC) у клітинах раку молочної залози людини, які надлишково експресують HER2. Крім того, антитіло пригнічує передачу сигналів через шлях фосфатидилінозитол-3-кінази (PI3-K) у клітинах раку молочної залози людини, які надлишково експресують HER2.
Клінічна ефективність
HER2-позитивний рак молочної залози
Дослідження DESTINY-Breast03 (NCT03529110)
Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Енхерту оцінювали у дослідженні DESTINY-Breast03, багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні 3 фази з активним контролем, яке проводилося у двох групах. У дослідженні брали участь пацієнти з HER2-позитивним нерезектабельним або метастатичним раком молочної залози, які раніше отримали терапію трастузумабом і таксанами для лікування метастатичного захворювання або у яких був рецидив захворювання під час ад’ювантної терапії або протягом 6 місяців після її завершення.
Критерієм включення була наявність архівних зразків пухлинної тканини молочної залози для підтвердження HER2-позитивного статусу, визначеного за результатами імуногістохімічного аналізу як 3+ бали (HER2 immunohistochemical (IHC) 3+), або позитивний статус за результатами аналізу методом гібридизації in situ (in situ hybridization (ISH)-positive). У дослідження не включали пацієнтів з наявністю в анамнезі лікування глюкокортикостероїдами з приводу інтерстиціальної хвороби легень/пневмоніту (ІХЛ/пневмоніту) або з наявністю ІХЛ/пневмоніту при скринінгу, пацієнтів з нелікованими метастазами в головний мозок або з метастазами в головний мозок з наявністю клінічних симптомів і пацієнтів з наявністю в анамнезі клінічно значущого захворювання серця, які раніше отримували лікування анти-HER2 кон’югатом антитіло-лікарський засіб з приводу метастатичного захворювання. Пацієнти проходили рандомізацію у співвідношенні 1:1 з призначенням лікарського засобу Енхерту у дозі 5,4 мг/кг (N = 261) або трастузумабу емтанзину у дозі 3,6 мг/кг (N = 263), що застосовуються шляхом внутрішньовенної інфузії один раз на три тижні. Рандомізація проводилася зі стратифікацією за статусом гормональних рецепторів, попереднім лікуванням пертузумабом та наявністю вісцеральних метастазів в анамнезі. Лікування проводилося до прогресування захворювання, летального результату, відкликання згоди чи розвитку неприйнятної токсичності.
Первинним критерієм ефективності була виживаність без прогресування (ВБП), яка оцінювалася за допомогою незалежної центральної оцінки в сліпому режимі (Blinded Independent Central Review (BICR)) відповідно до критеріїв відповіді солідних пухлин на лікування (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), версія 1.1). Ключовою вторинною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Вторинними кінцевими точками були ВБП за оцінкою дослідника, підтверджена частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) і тривалість відповіді (ТВ).
Демографічні дані та вихідні характеристики пацієнтів були добре збалансовані між групами лікування. Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання 524 рандомізованих пацієнтів були такими: медіана віку — 54 роки (діапазон від 20 до 83 років); вік від 65 років та старші (20,2 %); жіноча стать (99,6%); належали до монголоїдної раси (59,9%); належали до європеоїдної раси (27,3%); належали до негроїдної раси чи афроамериканців (3,6%); функціональний статус 0 балів (62,8%) або 1 (36,8%) бал за класифікацією Східної об’єднаної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)); статус гормональних рецепторів (позитивний — 51,9%); наявність вісцеральних метастазів (73,3%); наявність метастазів в головний мозок на вихідному рівні (15,6%), одну лінію попередньої системної терапії з приводу метастатичного захворювання отримали 48,3% пацієнтів. Частка пацієнтів, які не отримували попередньої терапії з приводу метастатичного захворювання, становила 9,5%. Частка пацієнтів, які раніше отримували терапію пертузумабом, становила 61,1%.
На момент проведення попередньо визначеного проміжного аналізу ВБП, що охоплював 245 подій (73% від усієї запланованої кількості подій для остаточного аналізу), дослідження продемонструвало статистично значуще покращення ВБП за оцінкою BICR у пацієнтів, рандомізованих до групи застосування лікарського засобу Енхерту, порівнянно з пацієнтами групи застосування трастузумабу емтанзину. ВБП за оцінкою BICR з первинного аналізу (дата припинення збору даних 21 травня 2021 р.) та оновлені результати ЗВ, ЧОВ та ТВ після дати припинення збору даних 25 липня 2022 р. представлено у таблиці 1.
Таблиця 1: Результати оцінки ефективності у дослідженні DESTINY-Breast03

Показник ефективності	Енхерту N = 261	трастузумаб емтанзин N = 263
Виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою BICR^a
Кількість подій (%)	87 (33,3)	158 (60,1)
Медіана, місяці (95% ДІ)	НД (18,5; НПО)	6,8 (5,6; 8,2)
Відношення ризиків (95% ДІ)	0,28 (0,22; 0,37)
p-значення	p <0,000001^†
Загальна виживаність (ЗВ)^b
Кількість подій (%)	72 (27,6)	97 (36,9)
Медіана, місяці (95% ДІ)	НД (40,5; НПО)	НД (34,0; НПО)
Відношення ризиків (95% ДІ)	0,64 (0,47; 0,87)
p-значенняc	p = 0,0037
ВБП за оцінкою BICR (оновлено)^b
Кількість подій (%)	117 (44,8)	171 (65,0)
Медіана, місяці (95% ДІ)	28,8 (22,4; 37,9)	6,8 (5,6; 8,2)
Відношення ризиків (95% ДІ)	0,33 (0,26; 0,43)
Підтверджена частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) за оцінкою BICR^b
n (%)	205 (78,5)	92 (35,0)
95% ДІ	(73,1; 83,4)	(29,2; 41,1)
Повна відповідь, n (%)	55 (21,1)	25 (9,5)
Часткова відповідь, n (%)	150 (57,5)	67 (25,5)
Тривалість відповіді за оцінкою BICR^b
Медіана, місяці (95% ДІ)	36,6 (22,4; НПО)	23,8 (12,6; 34,7)

ДІ — довірчий інтервал; НПО — не піддається оцінюванню; НД — не досягнуто
^† представлено у вигляді 6 десяткових знаків
^a Дата припинення збору даних 21 травня 2021 р.
^b Дата припинення збору даних 25 липня 2022 р. для попередньо запланованого проміжного аналізу ЗВ
^c р-значення ґрунтується на основі стратифікованого лог-рангового критерію; результати були вищими за межу ефективності 0,013.
Рисунок 1: Крива загальної виживаності за Капланом-Маєром (дата припинення збору даних 25 липня 2022 р.)

Рисунок 2: Крива виживаності без прогресування за Капланом-Маєром за оцінкою BICR (дата припинення збору даних 25 липня 2022 р.)

Подібні результати ВБП спостерігалися у попередньо визначених підгрупах, включно з підгрупами за попередньою терапією пертузумабом, статусом гормональних рецепторів та наявністю вісцеральних метастазів.
Дослідження DESTINY-Breast02 (NCT03523585)
Ефективність і безпеку застосування лікарського засобу Енхерту оцінювали у дослідженні DESTINY-Breast02, багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні 3 фази з активним контролем, у яке було включено пацієнтів з нерезектабельним або метастатичним HER2-позитивним раком молочної залози, у яких була резистентність або рефрактерність до попередньої терапії T-DM1. Критерієм включення була наявність архівних зразків пухлинної тканини молочної залози для підтвердження HER2-позитивного статусу, визначеного за результатами імуногістохімічного аналізу як 3+ бали (HER2 IHC 3+), або позитивний статус за результатами аналізу методом гібридизації in situ (SH-positive). У дослідження не включали пацієнтів з наявністю в анамнезі лікування глюкокортикостероїдами з приводу ІХЛ/пневмоніту або з наявністю ІХЛ/пневмоніту при скринінгу, пацієнтів з нелікованими метастазами в головний мозок або з метастазами в головний мозок з наявністю клінічних симптомів і пацієнтів з наявністю в анамнезі клінічно значущого захворювання серця. Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 2:1 для отримання лікарського засобу Енхерту у дозі 5,4 мг/кг (n = 406) шляхом внутрішньовенної інфузії один раз на три тижні або терапію за вибором лікаря (n = 202, трастузумаб плюс капецитабін або лапатиніб плюс капецитабін). Рандомізація проводилася зі стратифікацією за статусом гормональних рецепторів, попереднім лікуванням пертузумабом та наявністю вісцеральних метастазів в анамнезі. Лікування проводилося до прогресування захворювання, летального результату, відкликання згоди чи розвитку неприйнятної токсичності.
Первинним критерієм ефективності була виживаність без прогресування (ВБП), яка оцінювалася за допомогою незалежної центральної оцінки в сліпому режимі (BICR) відповідно до критеріїв RECIST, версія 1.1. Ключовою вторинною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Вторинними кінцевими точками були ВБП за оцінкою дослідника, підтверджена частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) і тривалість відповіді (ТВ).
Демографічні дані пацієнтів та вихідні характеристики захворювання були подібними у всіх групах лікування. Медіана віку 608 рандомізованих пацієнтів становила 54 роки (діапазон від 22 до 88 років); 99,2% учасників дослідження були жіночої статі; належали до європеоїдної раси 63,2%, належали до монголоїдної раси — 29,3%, належали до негроїдної раси чи афроамериканців — 2,8%; функціональний статус 0 балів за класифікацією ECOG мали 57,4% пацієнтів або 1 бал — 42,4% пацієнтів; позитивний статус гормональних рецепторів мали 58,6%; наявність вісцеральних метастазів — 78,3%; наявність метастазів в головний мозок на вихідному рівні — 18,1%; одну лінію попередньої системної терапії з приводу метастатичного захворювання отримали 4,9% пацієнтів.
Результати оцінки ефективності узагальнено в таблиці 2 і на рисунках 3 і 4.
Таблиця 2: Результати оцінки ефективності у дослідженні DESTINY-Breast02

Показник ефективності	Енхерту N = 406	Терапія за вибором лікаря N = 202
ВБП за оцінкою BICR
Кількість подій (%)	200 (49,3)	125 (61,9)
Медіана, місяці (95% ДІ)	17,8 (14,3; 20,8)	6,9 (5,5; 8,4)
Відношення ризиків (95% ДІ)	0,36 (0,28; 0,45)
p-значення	p <0,000001^†
Загальна виживаність (ЗВ)
Кількість подій (%)	143 (35,2)	86 (42,6)
Медіана, місяці (95% ДІ)	39,2 (32,7; НПО)	26,5 (21,0; НПО)
Відношення ризиків (95% ДІ)	0,66 (0,50; 0,86)
p-значення^a	p = 0,0021
ВБП за оцінкою дослідника
Кількість подій (%)	206 (50,7)	152 (75,2)
Медіана, місяці (95% ДІ)	16,7 (14,3; 19,6)	5,5 (4,4; 7,0)
Відношення ризиків (95% ДІ)	0,28 (0,23; 0,35)
Підтверджена частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) за оцінкою BICR
n (%)	283 (69,7)	59 (29,2)
95% ДІ	(65,0; 74,1)	(23,0; 36,0)
Повна відповідь, n (%)	57 (14,0)	10 (5,0)
Часткова відповідь, n (%)	226 (55,7)	49 (24,3)
Тривалість відповіді за оцінкою BICR
Медіана, місяці (95% ДІ)	19,6 (15,9; НПО)	8,3 (5,8; 9,5)

ДІ — довірчий інтервал; НПО — не піддається оцінюванню.
^† представлено у вигляді 6 десяткових знаків
^a p-значення ґрунтується на основі стратифікованого лог-рангового критерію; результати були вищими за межу ефективності 0,004.
Рисунок 3: Крива виживаності без прогресії за оцінкою BICR за Капланом-Маєром

Рисунок 4: Крива загальної виживаності за Капланом-Маєром

Дослідження DESTINY-Breast01 (NCT03248492)
Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Енхерту оцінювали у дослідженні DESTINY-Breast01, багатоцентровому, відкритому, дослідженні фази 2 в одній групі, у якому брали участь пацієнти з HER2-позитивним нерезектабельним та/або метастатичним раком молочної залози, які отримали дві або більше попередні схеми терапії на основі анти-HER2, включно з трастузумабом емтанзином (100%), трастузумабом (100%) та пертузумабом (65,8%). Критерієм включення була наявність архівних зразків пухлинної тканини молочної залози для підтвердження HER2-позитивного статусу, визначеного за результатами імуногістохімічного аналізу як 3+ бали (HER2 IHC 3+), або позитивний статус за результатами аналізу методом гібридизації in situ (ISH-positive). У дослідження не включали пацієнтів з наявністю в анамнезі лікування з приводу інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) або з наявністю ІХЛ при скринінгу, пацієнтів з нелікованими метастазами в головний мозок або з метастазами в головний мозок з наявністю клінічних симптомів і пацієнтів з наявністю в анамнезі клінічно значущого захворювання серця. Пацієнти, включені в дослідження, мали щонайменше 1 вимірюване вогнище згідно з RECIST, версія 1.1. Лікарський засіб Енхерту вводили шляхом внутрішньовенної інфузії у дозі 5,4 мг/кг один раз на три тижні до прогресування захворювання, летального результату, відкликання згоди чи розвитку неприйнятної токсичності. Первинним критерієм ефективності була підтверджена частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) відповідно до критеріїв RECIST, версія 1.1, у популяції всіх рандомізованих пацієнтів згідно з призначеним лікуванням (intent-to- treat (ITT)), яка оцінювалася за допомогою незалежної центральної оцінки (independent central review (ICR)). Вторинною кінцевою точкою ефективності була тривалість відповіді (ТВ).
Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання 184 пацієнтів, включених у дослідження DESTINY-Breast01, були такими: медіана віку — 55 років (діапазон від 28 до 96 років); вік від 65 років (23,9%); жіноча стать (100%); належали до європеоїдної раси (54,9%); належали до монголоїдної раси (38,0%); належали до негроїдної раси чи афроамериканців (2,2%); функціональний статус 0 балів (55,4%) або 1 (44,0%) бал за класифікацією ECOG; позитивний статус гормональних рецепторів (52,7%); наявність вісцеральних метастазів (91,8%); раніше ліковані та стабільні метастази в головний мозок (13,0%); медіана кількості попередніх ліній терапії за наявності метастазів становить 5 (діапазон від 2 до 17); сума діаметрів усіх цільових вогнищ (<5 см — 42,4%, ≥5 см — 50,0%).
Раніше проведений аналіз (медіана тривалості подальшого спостереження 11,1 місяця [діапазон від 0,7 до 19,9 місяця]) показав підтверджену частоту об’єктивної відповіді 60,9% (95% ДІ 53,4; 68,0), з яких 6,0% пацієнтів з повною відповіддю та 54,9% пацієнтів з частковою відповіддю; 36,4% мали стабільне захворювання, у 1,6% відбулося прогресування захворювання, а дані 1,1% не піддавалися оцінюванню. Медіана тривалості відповіді на момент аналізу становила 14,8 місяця (95% ДІ 13,8; 16,9), при цьому у 81,3% пацієнтів тривалість відповіді становила ≥6 місяців (95% ДІ 71,9; 87,8). Результати оцінки ефективності на момент оновленої дати припинення збору даних з медіаною тривалості подальшого спостереження 20,5 місяців (діапазон від 0,7 до 31,4 місяців) наведено в таблиці 3.
Таблиця 3: Результати оцінки ефективності в дослідженні DESTINY-Breast01 (популяція для повного аналізу)

	DESTINY-Breast01 N = 184
Підтверджена частота об’єктивної відповіді (95% ДІ)*^†	61,4% (54,0; 68,5)
Повна відповідь (ПВ)	6,5%
Часткова відповідь (ЧВ)	54,9 %
Тривалість відповіді^‡
Медіана, місяці (95% ДІ)	20,8 (15,0; НД)
% пацієнтів з тривалістю відповіді ≥6 місяців (95% ДІ)^§	81,5% (72,2; 88,0)

ЧОВ 95% ДІ, розрахований за методом Клоппера-Пірсона
ДI — довірчий інтервал
95% ДІ, розраховані за методом Брукмейєра-Кроулі
* Підтверджені відповіді (за результатами незалежної центральної оцінки в сліпому режимі) визначалися як зафіксована ПВ/ЧВ, повторно підтверджена візуалізаційним методом не менше ніж через 4 тижні після візиту, під час якого відповідь спостерігали вперше.
^† Зі 184 пацієнтів 35,9% мали стабільне захворювання, у 1,6% відбулося прогресування захворювання, а дані 1,1% не піддавалися оцінюванню.
^‡ Включає 73 пацієнти з цензурованими даними.
^§ На основі оцінки за методом Каплана-Маєра.
НД — не досягнуто.
Стабільна протипухлинна активність спостерігалася у попередньо визначених підгрупах відповідно до результатів попередньої терапії пертузумабом та статусу гормональних рецепторів.
Рак молочної залози з низьким рівнем експресії HER2
Дослідження DESTINY-Breast04 (NCT03734029)
Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Енхерту вивчали у дослідженні DESTINY-Breast04, багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні фази 3, до якого було включено 557 дорослих пацієнтів з нерезактабельним або метастатичним раком молочної залози з низьким рівнем експресії HER2. Дослідження включає 2 когорти: 494 пацієнти з позитивним статусом гормональних рецепторів (HR+) та 63 пацієнти з негативним статусом гормональних рецепторів (HR-). Низький рівень експресії HER2 оцінювали в центральній лабораторії як IHC 1+ (визначався як слабке часткове фарбування мембрани більш ніж 10 % ракових клітин) або IHC 2+/ISH- на приладі PATHWAY/VENTANA за допомогою клону 4B5 для визначення статусу HER2 (anti-HER2/neu (4B5)). Пацієнти мали отримувати хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання або мати рецидив захворювання під час ад’ювантної хіміотерапії або впродовж 6 місяців після її завершення. Згідно з критеріями включення на момент рандомізації пацієнти з HR+ повинні були отримати принаймні одну схему ендокринної терапії або мати протипоказання до подальшої ендокринної терапії. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 до групи застосування лікарського засобу Енхерту у дозі 5,4 мг/кг (N = 373) шляхом внутрішньовенної інфузії один раз на три тижні або хіміотерапії на вибір лікаря (N = 184, ерибулін — 51,1%, капецитабін — 20,1%, гемцитабін — 10,3%, наб-паклітаксел — 10,3% або паклітаксел — 8,2%). Рандомізація була стратифікована за HER2 IHC статусом, визначеним за результатами імуногістохімічного аналізу зразків пухлинної тканини молочної залози (IHC 1+ або IHC 2+/ISH-), кількості попередніх ліній хіміотерапії при метастатичній стадії хвороби (1 або 2) та HR статусу/перед CDK4/6i (HR+ з попереднім лікуванням інгібітором CDK4/6, HR+ без попереднього лікування інгібітором CDK4/6 або HR-). Лікування проводилося до прогресування захворювання, летального результату, відкликання згоди чи розвитку неприйнятної токсичності. У дослідження не включали пацієнтів з наявністю в анамнезі лікування глюкокортикостероїдами з приводу ІХЛ/пневмоніту або з наявністю ІХЛ/пневмоніту при скринінгу, а також пацієнтів з наявністю в анамнезі клінічно значущого захворювання серця. У дослідження також не включали пацієнтів з нелікованими метастазами в головний мозок або з метастазами в головний мозок з наявністю клінічних симптомів або функціональним статусом за шкалою ECOG >1 бала.
Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) у пацієнтів з HR+ раком молочної залози, оцінка якої проводилася за BICR відповідно до критеріїв RECIST, версія 1.1. Ключовими вторинними кінцевими точками ефективності були ВБП, оцінка яких проводилася за BICR відповідно до критеріїв RECIST, версія 1.1, у загальній популяції (всі рандомізовані пацієнти з HR+ та HR-), загальна виживаність (ЗВ) у пацієнтів з HR+ та ЗВ у загальній популяції. Вторинними кінцевими точками були ЧОВ, ТВ та повідомлювані пацієнтом результати (patient-reported outcomes (PRO)).
Демографічні дані й характеристики пухлини на вихідному рівні були зіставними в групах лікування. Середній вік 557 рандомізованих пацієнтів становив 57 років (діапазон від 28 до 81 року); 23,5% були віком від 65 років; 99,6% були жіночої статі та 0,4% чоловічої статі; 47,9% були представниками європеоїдної раси, 40,0% — представниками монголоїдної раси та 1,8% — представниками негроїдної раси або афроамериканцями. На вихідному рівні пацієнти мали функціональний статус за шкалою ECOG 0 (54,8%) або 1 (45,2%) бал; 57,6% мали IHC 1+; 42,4% — IHC 2+/ISH-; 88,7% — HR+ та 11,3% — HR-; 69,8% мали метастази в печінці, 32,9% — метастази в легенях та 5,7% — метастази в головний мозок. Частка пацієнтів, які раніше отримували антрацикліни в (нео)ад’ювантній терапії, становила 46,3% та 19,4% при місцево поширеному та/або метастатичному захворюванні. При метастатичному захворюванні пацієнти в середньому отримували 3 попередні лінії системної терапії (діапазон від 1 до 9), при цьому 57,6% отримали 1 та 40,9% отримали 2 попередні схеми хіміотерапії; у 3,9% було раннє прогресування захворювання (прогресування під час нео/ад’ювантної терапії). У пацієнтів з HR+ середня кількість попередніх ліній ендокринної терапії становила 2 (діапазон від 0 до 9) і 70% раніше отримували лікування інгібіторами CDK4/6.
Результати оцінки ефективності узагальнено в таблиці 4 і на рисунках 5 і 6.
Таблиця 4: Результати оцінки ефективності у дослідженні DESTINY-Breast04

Показник ефективності	Когорта HR+		Загальна популяція (Когорта HR+ та HR-)
Показник ефективності	Енхерту (N = 331)	Хіміотерапія (N = 163)	Енхерту (N = 373)	Хіміотерапія (N = 184)
Загальна виживаність
Кількість подій (%)	126 (38,1)	73 (44,8)	149 (39,9)	90 (48,9)
Медіана, місяці (95% ДІ)	23,9 (20,8; 24,8)	17,5 (15,2; 22,4)	23,4 (20,0; 24,8)	16,8 (14,5; 20,0)
Відношення ризиків (95% ДІ)	0,64 (0,48; 0,86)		0,64 (0,49; 0,84)
p-значення	0,0028		0,001
Виживаність без прогресії за оцінкою BICR
Кількість подій (%)	211 (63,7)	110 (67,5)	243 (65,1)	127 (69,0)
Медіана, місяці (95% ДІ)	10,1 (9,5; 11,5)	5,4 (4,4; 7,1)	9,9 (9,0; 11,3)	5,1 (4,2; 6,8)
Відношення ризиків (95% ДІ)	0,51 (0,40; 0,64)		0,50 (0,40; 0,63)
p-значення	<0,0001		<0,0001
Підтверджена частота об’єктивної відповіді за оцінкою BICR*
n (%)	175 (52,6)	27 (16,3)	195 (52,3)	30 (16,3)
95% ДІ	47,0; 58,0	11,0; 22,8	47,1; 57,4	11,3; 22,5
Повна відповідь, n (%)	12 (3,6)	1 (0,6)	13 (3,5)	2 (1,1)
Часткова відповідь, n (%)	164 (49,2)	26 (15,7)	183 (49,1)	28 (15,2)
Тривалість відповіді за оцінкою BICR*
Медіана, місяці (95% ДІ)	10,7 (8,5; 13,7)	6,8 (6,5; 9,9)	10,7 (8,5; 13,2)	6,8 (6,0; 9,9)

ДI — довірчий інтервал
* На основі даних електронних індивідуальних реєстраційних форм для когорти HR+: N = 333 у групі застосування лікарського засобу Енхерту та N = 166 у групі хіміотерапії.
У підгрупах пацієнтів, попередньо визначених на підставі HR-статусу, попередньої терапії інгібіторами CDK4/6i, кількості попередніх ліній хіміотерапії, статусу IHC1+ та IHC2+/ISH-, було показано покращення ЗВ та ВБП. У підгрупі пацієнтів з HR-медіана ЗВ становила 18,2 місяця (95% ДІ 13,6, неможливо оцінити) у групі застосування лікарського засобу Енхерту порівняно з 8,3 місяців (95% ДІ 5,6; 20,6) у групі хіміотерапії з відношенням ризиків 0,48 (95% ДІ 0,24; 0,95). Медіана ВБП становила 8,5 місяців (95% ДІ 4,3; 11,7) у пацієнтів, рандомізованих до групи застосування лікарського засобу Енхерту, та 2,9 (95% ДІ 1,4; 5,1) у пацієнтів, рандомізованих до групи хіміотерапії, з відношенням ризиків 0,46 (95% ДІ 0,24; 0,89).
Під час оновленого описового аналізу з медіаною подальшого спостереження 32 місяці покращення показників ЗВ відповідало результатам первинного аналізу. ВР у загальній популяції становило 0,69 (95% ДІ 0,55; 0,86), медіана ЗВ — 22,9 місяця (95% ДІ 21,2; 24,5) у групі застосування лікарського засобу Енхерту та 16,8 місяця (95% ДІ 14,1; 19,5) у групі застосування хіміотерапії. Криві Каплана–Маєра за даними оновленого аналізу ЗВ наведено на рисунку 5.
Рисунок 5: Крива загальної виживаності за Капланом-Маєром (загальна популяція) (оновлений аналіз)

Рисунок 6: Крива виживаності без прогресування за оцінкою BICR за Капланом-Маєром (загальна популяція)

НДКРЛ (NSCLC)
Дослідження DESTINY-Lung02 (NCT04644237)
Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Енхерту вивчали у дослідженні DESTINY-Lung02 — рандомізованому дослідженні фази 2, у якому оцінювали два рівні доз. Призначення дози лікування здійснювали в сліпому режимі для пацієнтів та дослідників. У дослідження було включено дорослих пацієнтів з метастатичним НДКРЛ з мутаціями гена HER2, які отримали принаймні одну схему хіміотерапії препаратами на основі платини. Виявлення активуючої мутації HER2 (ERBB2) проспективно визначалося у пухлинній тканині місцевими лабораторіями за допомогою валідованого тесту, такого як секвенування наступного покоління, полімеразна ланцюгова реакція або мас-спектрометрія. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 до групи застосування лікарського засобу Енхерту у дозі 5,4 мг/кг або 6,4 мг/кг кожні 3 тижні. Рандомізація була стратифікована за попереднім лікуванням антитілом до білка 1 запрограмованої смерті клітини (PD-1) та/або антитілом до ліганда 1 запрограмованої смерті клітини (PD-L1) (так або ні). Лікування проводилося до прогресування захворювання, летального результату, відкликання згоди чи розвитку неприйнятної токсичності. У дослідження не включали пацієнтів з наявністю в анамнезі лікування глюкокортикостероїдами з приводу ІХЛ/пневмоніту або з наявністю ІХЛ/пневмоніту при скринінгу, а також пацієнтів з наявністю в анамнезі клінічно значущого захворювання серця. У дослідження також не включали пацієнтів з нелікованими метастазами в головний мозок та з метастазами в головний мозок з наявністю клінічних симптомів або функціональним статусом за шкалою ECOG >1 бала.
Первинним критерієм ефективності була підтверджена ЧОВ за оцінкою BICR відповідно до критеріїв RECIST, версія 1.1. Вторинною кінцевою точкою ефективності була ТВ.
Демографічні дані пацієнтів та вихідні характеристики захворювання 102 учасників дослідження, які отримували дозу 5,4 мг/кг, були такими: середній вік 59,4 років (діапазон від 31 до 84 років); жіноча стать (63,7%); належали до монголоїдної раси (63,7%), належали до європеоїдної раси (22,5%), інші (13,7%); функціональний статус за шкалою ECOG 0 (28,4%) або 1 (71,6%) бал; 97,1% мали мутацію в кіназному домені ERBB2, 2,9% — в позаклітинному домені; 96,1% мали мутацію HER2 в екзоні 19 або екзоні 20; 34,3% мали стабільні метастази в головний мозок; 46,1% курили в минулому, жоден з них не був курцем на час дослідження; 21,6% раніше перенесли резекцію легені. При метастатичному захворюванні 32,4% пацієнтів отримали понад 2 попередні лінії системної терапії, 100% отримали хіміотерапію препаратами платини, 73,5% отримали терапію анти-PD-1/PD-L1 та 50,0% отримали хіміотерапію препаратами платини та терапію анти-PD-1/PD-L1 в комбінації.
Результати оцінки ефективності узагальнено в таблиці 5. Медіана тривалості подальшого спостереження становила 11,5 місяця (дата припинення збору даних 23 грудня 2022 р.).
Таблиця 5: Результати оцінки ефективності у дослідженні DESTINY-Lung02

Показник ефективності	DESTINY-Lung02 5,4 мг/кг N = 102
Підтверджена частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) за оцінкою BICR
n (%)	50 (49,0)
(95% ДІ)*	(39,0; 59,1)
Повна відповідь (ПВ), n (%)	1 (1,0)
Часткова відповідь (ЧВ), n (%)	49 (48,0)
Тривалість відповіді
Медіана, місяці (95% ДІ)^†	16,8 (6,4; НПО)

* 95% ДІ, розрахований за методом Клоппера-Пірсона
ДІ — довірчий інтервал, НПО — не піддається оцінюванню
^†95% ДІ, розрахований за методом Брукмейєра-Кроулі
Рак шлунка
Дослідження DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)
Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Енхерту вивчали у дослідженні DESTINY-Gastric02 — багатоцентровому рандомізованому відкритому непорівняльному дослідженні фази 2, яке проводили у дослідницьких центрах Європи та США. У дослідження включали пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною HER2-позитивною аденокарциномою шлунка або стравохідно-шлункового переходу (СШП), у яких відбулося прогресування захворювання на тлі попередньої схеми терапії на основі трастузумабу. Для пацієнтів необхідно було отримати підтверджений у центральній лабораторії HER2-позитивний статус, визначений як IHC 3+ або IHC 2+/ISH-позитивний. У дослідження не включали пацієнтів з наявністю в анамнезі лікування глюкокортикостероїдами з приводу ІХЛ/пневмоніту або з наявністю ІХЛ/пневмоніту при скринінгу, пацієнтів з наявністю в анамнезі клінічно значущого захворювання серця, а також пацієнтів з активними метастазами в головний мозок. Лікарський засіб Енхерту вводили шляхом внутрішньовенної інфузії у дозі 6,4 мг/кг один раз на три тижні до прогресування захворювання, летального результату, відкликання згоди чи розвитку неприйнятної токсичності. Первинним критерієм ефективності була підтверджена ЧОВ за оцінкою ICR відповідно до критеріїв RECIST, версія 1.1. Вторинними кінцевими точками були ТВ та ЗВ.
Демографічні дані пацієнтів та вихідні характеристики захворювання 79 учасників дослідження DESTINY-Gastric02 були такими: середній вік — 61 рік (діапазон від 20 до 78 років); 72% пацієнтів були чоловічої статі; 87% — належали до європеоїдної раси, 5,0% належали до монголоїдної раси та 1,0% належали до негроїдної раси або афроамериканців. Пацієнти мали статус ECOG або 0 (37%) або 1 (63%); у 34% була аденокарцинома шлунка, а у 66% — аденокарцинома СШП; 86% мали IHC 3+, 13% мали IHC 2+/ISH-позитивний, а у 63% були метастази у печінці.
Результати оцінки ефективності за показниками ЧОВ та ТВ узагальнено в таблиці 6.
Таблиця 6: Результати оцінки ефективності в дослідженні DESTINY-Gastric02 (популяція для повного аналізу*)

Показник ефективності	DESTINY-Gastric02 N = 79
Дата припинення збору даних: 08 листопада 2021 р.
Підтверджена частота об’єктивної відповіді^†
% (95% ДІ)^‡	41,8 (30,8; 53,4)
Повна відповідь, n (%)	4 (5,1)
Часткова відповідь, n (%)	29 (36,7)
Тривалість відповіді
Медіана§, місяці (95% ДІ)^¶	8,1 (5,9; НПО)

НПО — не піддається оцінюванню
*Включає всіх пацієнтів, які отримали щонайменше одну дозу лікарського засобу Енхерту
^†За незалежною централізованою оцінкою у сліпому режимі
^‡Розраховано за методом Клоппера-Пірсона
^§На основі оцінки за методом Каплана-Майєра
^¶Розраховано за методом Брукмейєра та Кроулі
Дослідження DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)
Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Енхерту вивчали у дослідженні DESTINY-Gastric01 — багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні фази 2, яке проводили у дослідницьких центрах Японії та Південної Кореї. У це підтверджувальне дослідження було включено дорослих пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною HER2-позитивною аденокарциномою шлунка або СШП, у яких спостерігалося прогресування захворювання після принаймні двох попередніх схем терапії, включно з застосуванням трастузумабу, фторпіримідину та препарату платини. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 до групи застосування лікарського засобу Енхерту (N = 126) або хіміотерапії на вибір лікаря: іринотекан (N = 55) або паклітаксел (N = 7). Для зразків пухлин необхідно було отримати підтверджений у центральній лабораторії HER2-позитивний статус, визначений як IHC 3+ або IHC 2+/ISH-позитивний. У дослідження не включали пацієнтів з наявністю в анамнезі лікування глюкокортикостероїдами з приводу ІХЛ/пневмоніту або з наявністю ІХЛ/пневмоніту при скринінгу, пацієнтів з наявністю в анамнезі клінічно значущого захворювання серця, а також пацієнтів з активними метастазами в головний мозок. Лікування проводилося до прогресування захворювання, летального результату, відкликання згоди чи розвитку неприйнятної токсичності. Первинним критерієм ефективності була непідтверджена ЧОВ за оцінкою ICR відповідно до критеріїв RECIST, версія 1.1. Вторинними критеріями ефективності були загальна виживаність (ЗВ), виживаність без прогресування (ВБП), ТВ та підтверджена ЧОВ.
Демографічні дані пацієнтів та вихідні характеристики захворювання були подібними у всіх групах лікування. Медіана віку 188 пацієнтів становила 66 років (діапазон від 28 до 82 років); 76% учасників були чоловіками; 100% — належали до монголоїдної раси. Пацієнти мали функціональний статус за шкалою ECOG 0 (49%) або 1 (51%); у 87% була аденокарцинома шлунка, у 13% — аденокарцинома СШП; 76% мали IHC 3+ та 23% мали IHC 2+/ISH-позитивний статус; у 54% були метастази у печінці; у 29% — метастази у легені; сума діаметрів усіх цільових вогнищ становила <5 см у 47%, від ≥5 до <10 см у 30% та ≥10 см у 17%; 55% отримали дві та 45% — три або більше попередні схеми терапії при місцево поширеному або метастатичному захворюванні.
Результати ефективності (дата припинення збору даних 03 червня 2020 р.) застосування лікарського засобу Енхерту (n = 126) порівнянно з хіміотерапією на вибір лікаря (n = 62) були підтверджені ЧОВ 39,7% (95 % ДІ 31,1; 48,8) та 11,3% (95% ДІ 4,7; 21,9). Кількість пацієнтів з повною відповіддю становила 7,9% та 0%, а з частковою відповіддю — 31,7% та 11,3%. Додатковими результатами ефективності застосування лікарського засобу Енхерту порівнянно з хіміотерапією на вибір лікаря були медіана ТВ 12,5 місяця (95% ДІ 5,6; НПО) порівнянно з 3,9 місяця (95% ДІ 3,0; 4,9). Медіана ВБП становила 5,6 місяця (95% ДІ 4,3; 6,9) порівнянно з 3,5 місяця (95% ДІ 2,0; 4,3; відношення ризиків = 0,47 [95% ДІ 0,3; 1; 0,71]). Аналіз ЗВ, попередньо визначеної на рівні 133 випадків смерті, показав покращення виживаності в групі застосування лікарського засобу Енхерту порівнянно з групою терапії за вибором лікаря (відношення ризиків = 0,60). Медіана ЗВ становила 12,5 місяця (95% ДІ 10,3; 15,2) у групі застосування лікарського засобу Енхерту та 8,9 місяця (95% ДІ 6,4; 10,4) у групі терапії за вибором лікаря.
Педіатрична популяція
Європейське агентство з лікарських засобів дозволило не подавати результати досліджень в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з раком молочної залози, НДКРЛ та раком шлунка (інформація про застосування лікарського засобу у педіатричній популяції наведена у розділі Діти).
Цей лікарський засіб було зареєстровано так званою схемою «умовного схвалення». Це означає, що очікується отримання додаткових доказів щодо цього лікарського засобу.
Європейське агентство з лікарських засобів щороку розглядатиме будь-яку нову інформацію, що може з’явитися, а виробник у разі необхідності оновлюватиме цю інструкцію.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Трастузумаб дерукстекан вводять внутрішньовенно. Інші способи застосування лікарського засобу у дослідженнях не вивчалися.
Розподіл
За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу розрахований об’єм розподілу центрального компартмента (Vc) трастузумабу дерукстекану та інгібітора топоізомерази I (DXd) становив 2,68 л та 28,0 л відповідно.
Середній рівень зв’язування DXd з білками плазми крові людини in vitro становив приблизно 97 %.
Співвідношення концентрацій DXd у крові та плазмі in vitro становило приблизно 0,6.
Біотрансформація
Трастузумаб дерукстекан піддається внутрішньоклітинному розщепленню лізосомальними ферментами з вивільненням DXd.
Очікується, що гуманізоване моноклональне антитіло IgG1 до рецептора HER2 буде розщеплюватися на невеликі пептиди та амінокислоти катаболічними шляхами аналогічно до ендогенного IgG.
Результати досліджень метаболізму in vitro у мікросомах печінки людини показують, що DXd метаболізується переважно за участю CYP3A4 окислювальним шляхом.
Виведення
За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу відомо, що після внутрішньовенного введення трастузумабу дерукстекану пацієнтам з метастатичним HER2-позитивним раком молочної залози, раком молочної залози з низьким рівнем експресії HER2 або НДКРЛ з мутаціями гена HER2 кліренс трастузумабу дерукстекану становив 0,4 л/добу, а кліренс DXd становив 18,4 л/год. У пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною аденокарциномою шлунка або СШП кліренс трастузумабу дерукстекану був на 20% вищим, ніж у пацієнтів з метастатичним HER2-позитивним раком молочної залози. Під час циклу 3 період напіввиведення (t1/2) трастузумабу дерукстекану і вивільненого DXd становив приблизно 7 днів. Спостерігалося помірне накопичення трастузумабу дерукстекану (приблизно на 35% під час циклу 3 порівняно з циклом 1).
Після внутрішньовенного введення DXd щурам основним шляхом елімінації було виділення в жовч із виведенням через кишечник. DXd був найбільш поширеним компонентом, виявленим у сечі, калі та жовчі. Після внутрішньовенного введення мавпам разової дози трастузумабу дерукстекану (6,4 мг/кг) вивільнений незмінений DXd був найбільш поширеним компонентом, виявленим у сечі та калі. Виведення DXd у людини не вивчалося.
Взаємодії in vitro
Вплив лікарського засобу Енхерту на фармакокінетику інших лікарських засобів
Дослідження in vitro показують, що DXd не пригнічує основні ферменти CYP450, включно з CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A. Дослідження in vitro показують, що DXd не пригнічує транспортери OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP та BSEP.
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику Енхерту
В умовах in vitro DXd слугував субстратом P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 та BCRP.
Клінічно значущої взаємодії з лікарськими засобами, які є інгібіторами транспортерів MATE2 K, MRP1, P-gp, OATP1B або BCRP, не очікується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Лінійність/нелінійність
Експозиція трастузумабу дерукстекану та вивільненого DXd при внутрішньовенному введенні збільшувалася пропорційно дозі в діапазоні доз від 3,2 мг/кг до 8,0 мг/кг (приблизно в 0,6–1,5 раза вище рекомендованої дози) з низькою та середньою міжіндивідуальною варіабельністю. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу міжіндивідуальна варіабельність значень кліренсу трастузумабу дерукстекану та DXd становила 24% та 28%, відповідно, а центрального об’єму розподілу — 16% та 55% відповідно. Міжіндивідуальна варіабельність значень AUC (площа під кривою концентрація-час) трастузумабу дерукстекану та DXd становила приблизно 8% та 14% відповідно.
Особливі групи пацієнтів
На підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу вік (20–96 років), расова та етнічна приналежність, стать та маса тіла пацієнта не мали клінічно значущого впливу на експозицію трастузумабу дерукстекану або вивільненого DXd.
Пацієнти літнього віку
Популяційний ФК аналіз показав, що вік (діапазон 20–96 років) пацієнта не впливав на ФК трастузумабу дерукстекану.
Порушення функції нирок
Спеціальних досліджень за участю пацієнтів із порушенням функції нирок не проводилося. Результати популяційного фармакокінетичного аналізу з включенням пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну [КК] ≥60 та <90 мл/хв) або середнього (КК ≥30 та <60 мл/хв; значення КК розраховували за формулою Кокрофта – Голта) ступеня тяжкості показали, що фармакокінетика вивільненого DXd не змінювалася у пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня тяжкості порівняно з фармакокінетикою у осіб з нормальною функцією нирок (КК ≥90 мл/хв).
Порушення функції печінки
Спеціальних досліджень за участю пацієнтів із порушенням функції печінки не проводилося. На підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу визначено, що вплив на зміни фармакокінетики трастузумабу дерукстекану у пацієнтів із загальним білірубіном ≤1,5 раза ВМН, незалежно від рівня АСТ, не є клінічно значущим. Дані щодо пацієнтів із загальним білірубіном >1,5–3 рази ВМН, незалежно від рівня АСТ, недостатні для того, щоб робити висновки, а даних щодо пацієнтів із загальним білірубіном >3 разів ВМН, незалежно від рівня АСТ, немає (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти
Дослідження фармакокінетики трастузумабу дерукстекану у дітей не проводилися.

Аналоги Енхерту