Фармакодинаміка.

Інгаляційне застосування лікарського засобу для вступного наркозу спричиняє швидку втрату свідомості, яка швидко відновлюється після закінчення анестезії. Вступний наркоз супроводжується мінімальним збудженням або ознаками подразнення верхніх дихальних шляхів і не спричиняє підвищеної секреції у трахеобронхіальному дереві та стимуляції центральної нервової системи (ЦНС). У дослідженнях у педіатричній практиці (введення в наркоз за допомогою маски) частота виникнення кашлю при застосуванні севофлурану була значно нижчою, ніж при застосуванні галотану. Як і інші засоби для інгаляційного наркозу, севофлуран спричиняє дозозалежне пригнічення дихальної функції та зниження артеріального тиску. У людини адреналін-індукований аритмогенний пороговий рівень севофлурану відповідає такому ж рівню ізофлурану та перевищує пороговий рівень галотану.

Севофлуран діє мінімально на внутрішньочерепний тиск та не зменшує реакцію на СО_2.

Севофлуран не має клінічно значущого впливу на функцію печінки або нирок і не спричиняє підсилення ниркової та печінкової недостатності. Севофлуран не впливає на концентраційну функцію нирок навіть при тривалому наркозі (приблизно до 9 годин).

Фармакокінетика.

У результаті слабкої розчинності севофлурану в крові концентрація в альвеолах швидко зростає після введення і швидко знижується після припинення введення анестезуючого засобу.

Швидке та екстенсивне виведення севофлурану легенями сприяє мінімізації кількості анестезуючого засобу, яка може метаболізуватися. У людей < 5% абсорбованого севофлурану метаболізується за допомогою цитохрому Р450 (CYP) 2E1, у результаті чого утворюється гексафторізопропанол (ГФІП) зі звільненням неорганічного фториду та вуглекислого газу (або одної вуглеводної частини). Потім ГФІП швидко зв’язується з глюкуроновою кислотою та виводиться із сечею. Інших шляхів метаболізму севофлурану не було відзначено. Це єдиний фторований летючий анестетик, що не метаболізується до трифтороцтової кислоти.

Концентрація фторид-іону залежить від тривалості анестезії, концентрації севофлурану та складу суміші для анестезії. Дефторування севофлурану не індукується барбітуратами. Приблизно у 7% дорослих пацієнтів під час клінічної програми було визначено вміст неорганічних фторидів у концентрації понад 50 мкмоль, але клінічного впливу на ниркову функцію не спостерігалось.

Клінічні дослідження

Дослідження ефективності

Проводили чисельні клінічні дослідження севофлурану в якості анестезуючого засобу за участю дітей та дорослих пацієнтів. Результати досліджень продемонстрували, що севофлуран забезпечує плавну, швидку індукцію, а також швидкий вихід з анестезії.

Застосування севофлурану у дослідженнях асоціювалося з більш швидкою індукцією та більш швидким виходом з анестезії, реакцією на команди, орієнтуванням, ніж у групах порівняння.

Анестезія у дорослих

У дорослих пацієнтів, у яких індукція проводилася за допомогою маски, севофлуран забезпечував плавну і швидку індукційну анестезію. У дослідженнях в амбулаторних та стаціонарних умовах, що включали дорослих пацієнтів (застосовували севофлуран, ізофлуран, енфлуран і пропофол), севофлуран зарекомендував себе як ефективний засіб для підтримки анестезії. Севофлуран проявив себе як адекватний засіб при застосуванні в нейрохірургії, при кесаревому розтині, аорто-коронарному шунтуванні, а також у пацієнтів без серцевих захворювань із ризиком ішемії міокарда.

Анестезія у дітей

У дослідженнях в амбулаторних та стаціонарних умовах, за участю дітей (діти отримували севофлуран та галотан), севофлуран зарекомендував себе як ефективний засіб для індукції та підтримки анестезії. У педіатричних дослідженнях (введення в наркоз за допомогою маски) час індукції був статистично достовірно коротшим, а частота виникнення кашлю була достовірно нижчою при застосуванні севофлурану, ніж при застосуванні галотану.

Дослідження безпеки

Клінічні дослідження, за участю різних популяцій пацієнтів (діти, дорослі, пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою, печінковою недостатністю, з ожирінням, пацієнти, яким проводяться операції шунтування на серці, які отримують аміноглікозиди або метаболічні індуктори, пацієнти, яким проводять повторні хірургічні втручання, пацієнти, котрим проводиться оперативне втручання протягом більш ніж 6 годин), а також результати оцінки лабораторних параметрів [таких як аланінамінотрансфераза (АЛТ), аспартатамінотрансфераза (АСТ), лужна фосфатаза, загальний білірубін, креатинін сироватки крові, азот сечовини крові] поряд з показником частоти побічних реакцій
(у дослідженнях), пов’язаних з печінковою або нирковою функцією, показали, що севофлуран не спричиняє клінічно значущого ефекту на функцію печінки або нирок і не погіршує існуючу ниркову або печінкову недостатність у пацієнтів досліджуваної популяції (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Дані досліджень також продемонстрували, що не було статистично істотної різниці в кількості пацієнтів, які мали зміни будь-яких клініко-хімічних показників, при застосуванні севофлурану порівняно з іншими інгаляційними анестетиками. Вплив на функцію нирок був зіставний у севофлурану та інших інгаляційних анестетиків, при різних типах контуру анестезії, при різній швидкості подачі анестетика, а також у пацієнтів з концентрацією неорганічних фторидів ≥ 50 мкмоль та < 50 мкмоль. Частота розвитку ниркової дисфункції у порівняльних дослідженнях становила < 1% як для севофлурану (0,17%), так і для інших інгаляційних анестетиків (0,22% ізофлурану, галотану, енфлурану, пропофолу). Дана частота узгоджується з частотою в загальній хірургічній практиці. У всіх випадках існувала або альтернативна причина, або було обґрунтоване пояснення розвитку ниркової дисфункції.

Діти

У деяких опублікованих дослідженнях, що проводилися за участю дітей, спостерігався когнітивний дефіцит після повторної або тривалої дії анестезуючих засобів на ранніх етапах життя. Ці дослідження мають суттєві обмеження і залишаються незрозумілими, чи виникали ефекти, що спостерігалися, у зв’язку із застосуванням анестезуючих засобів/седативних препаратів, чи у зв’язку з іншими факторами, такими як хірургічне втручання або основне захворювання. Крім того, ці дані не були підтверджені у пізніше опублікованих реєстраційних дослідженнях. В опублікованих дослідженнях на тваринах, в яких вивчали деякі анестезуючі засоби/седативні препарати, повідомлялося про побічний вплив на розвиток мозку на ранніх етапах життя (див. нижче «Доклінічні дані з безпеки»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Під час клінічних досліджень севофлуран був ефективний і добре переносився при застосуванні в якості основного засобу для підтримки анестезії у пацієнтів з печінковою недостатністю класу А і В за шкалою Чайлда — П’ю. Севофлуран не погіршував існуючу печінкову недостатність. Про побічні реакції з боку печінки, що спостерігалися у постмаркетингових дослідженнях, див. в розділах «Особливості застосування» та «Побічні реакції».

Пацієнти з нирковою недостатністю

Вплив севофлурану оцінювався у пацієнтів з нирковою недостатністю з рівнем креатиніну у сироватці крові ≥ 1,5 мг/дл (130 мкмоль/л). Виходячи з частоти та амплітуди змін концентрації креатиніну, севофлуран не погіршував ниркову функцію.

Фармацевтичні характеристики

Формула для розрахунку тиску насиченої пари: Log₁₀ P_пари = A + B/T,

де А = 8,086,

В = –1726,68,

Т = °С + 273,16 °К (температура за шкалою Кельвіна).

Коефіцієнти розподілу при 37 °С:

вода/газ	0,36
кров/газ	0,63–0,69
оливкова олія/ газ	47,2–53,9
головний мозок/ газ	1,15

Середні коефіцієнти розподілу компонент/газ при 25 °С для полімерів, які використовуються за медичними показаннями:

електропровідна гума	14,0
бутилова гума	7,7
полівінілхлорид	17,4
поліетилен	1,3

Севофлуран — це негорюча, невибухонебезпечна рідина, яка вводиться шляхом інгаляції рідини, що випаровується за допомогою випарника. Севофлуран є хімічно стабільним. При наявності сильних кислот або підвищеної температури помітного хімічного розпаду не відбувається.

Деградація севофлурану

Севофлуран залишається стабільним, якщо його зберігати при нормальному кімнатному освітленні. У присутності сильних кислот або при дії тепла не відзначається помітної деградації. Севофлуран не чинить пошкоджувальної дії на нержавіючу сталь, латунь, алюміній, нікельовану мідь, хромовану мідь або мідно-берилієвий сплав. Хімічна деградація може відбуватися через вплив на анестетик СО₂-абсорбенту анестезіологічного апарату. При використанні свіжих абсорбентів деградація севофлурану мінімальна і продукти деградації не визначаються або нетоксичні. Деградація севофлурану та подальше утворення продуктів розпаду посилюється при підвищенні температури абсорбенту, висиханні СО₂-абсорбенту (особливо що містить гідроксид калію, наприклад Baralyme^®), підвищенні концентрації севофлурану та зниженні потоку свіжого газу. Севофлуран може піддаватися лужному розпаду двома шляхами. Перший шлях відбувається за рахунок втрати фтористоводню з утворенням сполуки А. Другий шлях деградації відбувається тільки при наявності сухого абсорбенту СО₂ та призводить до дисоціації севофлурану до ГФІП та формальдегіду. ГФІП — це неактивна, негенотоксична речовина, що швидко глюкоронізується і виводиться, та за токсичністю порівнюється з севофлураном. Формальдегід наявний при нормальних метаболічних процесах. При використанні з дуже сухим абсорбентом формальдегід може розпадатися до метанолу та форміату. Форміат (залишок мурашиної кислоти) може сприяти утворенню монооксиду вуглецю при високій температурі. Метанол може взаємодіяти зі сполукою А з утворенням сполуки В. Сполука В підлягає подальшій HF-елімінації з утворенням сполук С, D, Е. При використанні дуже сухих абсорбентів, особливо таких, що містять гідроксид калію (наприклад, Baralyme^®), можливе утворення формальдегіду, метанолу, монооксиду вуглецю, сполуки А та деяких її деградантів, сполук В, С та D.

Деградація кислоти Льюїса

У складі міститься щонайменше 0,3 ‰ води як інгібітора кислоти Льюїса. Інші хімічні стабілізатори не застосовуються.

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження на тваринах продемонстрували, що печінкова та ниркова циркуляції добре зберігаються при застосуванні севофлурану.

Севофлуран знижує рівень церебрального метаболізму кисню (CMRO₂) у спосіб, аналогічний тому, що спостерігається при застосуванні ізофлурану. CMRO₂ знижується приблизно на 50% при концентраціях севофлурану, що наближуються до 2,0 MAК. Дослідження на тваринах продемонстрували, що севофлуран не має значущого впливу на церебральний кровообіг.

У тварин севофлуран суттєво пригнічує електричну активність головного мозку (за даними електроенцефалографії (ЕЕГ)), що можна порівняти з ефектом після застосування рівносильних доз ізофлурану. Немає жодних доказів того, що застосування севофлурану пов’язано з епілептиформною активністю за умов нормокапнії або гіпокапнії. На відміну від енфлурану, спроби виявлення активності ЕЕГ, подібної до епілептичних нападів, під час гіпокапнії за допомогою ритмічних слухових збудників не були успішними.

Сполука А була мінімально нефротоксичною при концентраціях 50–114 ч/млн протягом 3 годин у ряді досліджень на щурах. Токсичність характеризувалася спорадичним некрозом однієї клітини проксимальних канальцевих клітин. Механізм цієї ниркової токсичності у щурів невідомий і його застосовність до людини встановлено не було. Передбачається, що у людини порівняльні граничні межі нефротоксичності, пов’язаної зі сполукою А, будуть дорівнювати 150–200 ч/млн. Концентрації сполуки A, зареєстровані у клінічній практиці, в середньому становлять 19 ч/млн у дорослих (максимум 32 ч/млн) при застосуванні натронного вапна як абсорбенту CO₂.

Опубліковані дослідження, які проводилися на вагітних і ювеніальних тваринах, вказують на те, що застосування анестезуючих засобів та седативних препаратів, які блокують рецептори NMDA (N-метил-D-аспартат) та/або посилюють активність ГАМК (гамма-аміномасляна кислота) протягом періоду швидкого росту мозку або синаптогенезу, можуть призвести до втрати чутливості нейрональних та олігодендроцитарних клітин у мозку, що розвивається, та до змін у синаптичній морфології та нейрогенезі при застосуванні більше ніж протягом 3 годин. Ці дослідження включали анестезуючі засоби різних класів лікарських засобів. Клінічне значення цих неклінічних даних ще з’ясовується (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Діагнози, при яких застосовують Севофлуран Ю-філл